الإنترلوكينات والكيموكينات وعامل نخر الورم، الروابط فائقة الفصيلة في التسبب في عدوى فيروس غرب النيل
Sep 08, 2023
خلاصة: فيروس غرب النيل (WNV) هو أحد مسببات الأمراض التي ينقلها البعوض ويمكن أن يؤدي إلى التهاب الدماغ والوفاة في المضيفين المعرضين للإصابة. تلعب السيتوكينات دورًا حاسمًا في الالتهاب والمناعة استجابةً لعدوى فيروس غرب النيل. توفر نماذج الفئران دليلاً على أن بعض السيتوكينات توفر الحماية ضد عدوى فيروس غرب النيل الحادة وتساعد في إزالة الفيروس، بينما يلعب البعض الآخر دورًا متعدد الأوجه في التسبب في أمراض الأعصاب وتلف الأنسجة المناعية. تهدف هذه المقالة إلى تقديم مراجعة حديثة لأنماط التعبير السيتوكيني في النماذج الحيوانية البشرية والتجريبية لعدوى فيروس غرب النيل. هنا، نعرض الخطوط العريضة للإنترلوكينات والكيماويات وعامل نخر الورم المرتبط بعدوى فيروس غرب النيل والتسبب في الأمراض، ونصف الأدوار المعقدة التي تلعبها في التوسط في حماية وأمراض الجهاز العصبي المركزي أثناء أو بعد إزالة الفيروس. ومن خلال فهم دور هذه السيتوكينات أثناء عدوى الغزو العصبي لفيروس غرب النيل، يمكننا تطوير خيارات علاجية تهدف إلى تعديل هذه الجزيئات المناعية لتقليل الالتهاب العصبي وتحسين نتائج المرضى.
الكلمات المفتاحية: فيروس غرب النيل؛ السيتوكينات. الانترلوكينات. كيموكينات. عامل نخر الورم بروابط العائلة الفائقة؛ نموذج العدوى
نبات السيستانش الصيني – مضاد للأورام
1 المقدمة
فيروس غرب النيل (WNV) هو فيروس ذو حمض نووي ريبي (RNA) إيجابي الاتجاه، ينتمي إلى المركب المصلي لالتهاب الدماغ الياباني، جنس Flavivirus، عائلة Flaviviridae [1]. تتضمن دورة حياتها بشكل رئيسي الطيور والبعوض، في حين يعتبر البشر والخيول والفقاريات الأخرى مضيفين عرضيين [2]. تتم ترجمة جينوم WNV إلى بولي ببتيد واحد ويتم معالجته بشكل مشترك وبعدي إلى عشرة بروتينات: ثلاثة بروتينات هيكلية (القفيصة C، وسلائف الغشاء prM، والمغلف E)، والتي تشكل الفيريون؛ سبعة بروتينات غير هيكلية (NS1، NS2A، NS2B، NS3، NS4A، 2K، NS4B، وNS5) تشارك في دورة تكاثر الفيروس، والتهرب من المناعة الفطرية للمضيف، وإمراض فيروس غرب النيل [3]؛ وواحد من الببتيد 2K، والذي يلعب دورًا في إعادة ترتيب الأغشية السيتوبلازمية وتهريب بروتين NS4A في جهاز جولجي [4]. تختلف القابلية للإصابة بـ WNV بشكل كبير بين مضيفيها [5]. غالبية حالات العدوى بفيروس غرب النيل لدى البشر تكون إما بدون أعراض أو خفيفة، وتتجلى مع الصداع والضعف و/أو الحمى [6]. ومع ذلك، فإن نسبة صغيرة من المرضى المصابين بفيروس غرب النيل (أقل من 1٪ [7]) سوف يصابون بمرض عصبي، بما في ذلك التهاب السحايا، والتهاب الدماغ، أو الشلل الرخو الحاد، والذين تحدث وفاتهم في 10-30٪ من الحالات [8،9] . قد تحدث أيضًا عقابيل جسدية وعصبية معرفية طويلة المدى، بما في ذلك الضعف والتعب وألم عضلي وفقدان الذاكرة أو السمع والاكتئاب والخلل الحركي، في 30 إلى 60٪ من المرضى الذين يصابون بمرض سريري [9-11]. على الرغم من اعتباره حاليًا مرضًا حيوانيًا ذا أولوية قصوى بالنسبة لسكان الولايات المتحدة [12]، إلا أنه لا توجد إرشادات علاجية قياسية خارج نطاق الرعاية الداعمة، ولا يوجد دواء أو لقاح معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج أو الوقاية من مرض غرب النيل العصبي. على التوالي [8]. يتميز نشوء فيروس غرب النيل بثلاث مراحل: (1) مرحلة مبكرة من العدوى الجلدية وانتشارها إلى الغدد الليمفاوية المصفاة المحلية بعد لدغة بعوضة مصابة، (2) انتشار الفيروس إلى الأعضاء الطرفية، و(3) غزو الجهاز المركزي للفيروس. الجهاز العصبي (CNS) [13]. لمحاربة غزو فيروس غرب النيل، يحشد مضيف الثدييات ثلاثة خطوط دفاع: الجلد والمناعة الفطرية في المرحلة المبكرة تليها المناعة التكيفية (الخلطية والخلوية) في مراحل لاحقة [13،14]. السيتوكينات هي بروتينات الإشارة التي يتم التعبير عنها بواسطة العديد من خلايا الثدييات المناعية وغير المناعية (الشكل 1). يرتبط تحريضها وتنظيمها ارتباطًا وثيقًا بتكرار فيروس غرب النيل خلال المرحلة المبكرة من العدوى [15-20]. وبينما يشاركون في جميع خطوط الدفاع الثلاثة ضد فيروس غرب النيل، إلا أنهم يساهمون أيضًا في تلف الأنسجة المناعية في الدماغ. من بين هذه السيتوكينات، تعتبر بروابط الإنترلوكينات (ILs)، والكيموكينات، وعائلة عامل نخر الورم الفائقة (TNFSF) لاعبين رئيسيين في المناعة ضد فيروس غرب النيل، كما يتضح من التنميط النسخي للخلايا والأنسجة المصابة بـ WNV باستخدام مصفوفات الحمض النووي الدقيقة أو تسلسل الحمض النووي الريبي (RNA) [21]. ألقت العديد من المراجعات الضوء على دورها في حالات العدوى الفيروسية المصفرة بشكل عام [22-24] وفي أمراض فيروسية محددة، بما في ذلك فيروسات حمى الضنك [25،26] وفيروس زيكا [27]. تثير الفيروسات المصفرة ذات الصلة الوثيقة أشكالًا مختلفة من التعديل المناعي في مضيفيها [28-30] وتعادي المسارات المضادة للفيروسات بشكل تفاضلي [31]؛ ومع ذلك، يبدو أن التسبب في فيروس غرب النيل له جوانب فريدة مقارنة بالفيروسات العصبية الأخرى [28،32]، والتي سيتم مناقشتها خلال هذه المراجعة. ولذلك، من المهم معالجة دور السيتوكينات في السياق المحدد لعدوى فيروس غرب النيل.
الشكل 1. الأهداف الخلوية لفيروس غرب النيل واستجابة السيتوكينات المقابلة في الثدييات. تم إنشاء الرسم التوضيحي في Biorender.com. المختصرات: BAFF: عامل تنشيط الخلية B؛ FasL: فاس يجند؛ TNF-: عامل نخر الورم -، TRAIL: يجند المسبب لموت الخلايا المبرمج المرتبط بـ TNF.
هناك أدلة متزايدة على أن الاستجابة المناعية للمضيف، مدفوعة بالسيتوكينات، تلعب دورًا محوريًا في التسبب في فيروس غرب النيل ونتائج المرض. أولاً، تدعم البيانات السريرية أن أشكال السيتوكينات المتنوعة، اعتمادًا على الجنس [33]، والحالة الصحية [34]، وتعدد الأشكال البشرية في جينات الترميز المناعي [35-37] ترتبط بنتائج مختلفة للعدوى، مما يحفز على استخدام من المؤشرات الحيوية ذات الصلة للتنبؤ بخطورة مرض فيروس غرب النيل في بيئة سريرية [33]. ثانيًا، أظهر استخدام السيتوكينات كمنبهات أو منع آثارها عن طريق الوسائل الصيدلانية أو الجينية في نماذج الفئران قدرتها على تغيير الأنماط الظاهرية للأمراض المرتبطة بـ WNV تمامًا [16،38-49]. ولذلك، فإن الفهم المحسن لمشاركة السيتوكينات في التسبب في فيروس غرب النيل قد لا يساعد فقط في تحسين التشخيص والتشخيص، بل قد يساعد أيضًا في توجيه البحث حول استراتيجيات التعديل المناعي لعلاج الأمراض العصبية الناجمة عن فيروس غرب النيل. في هذه المراجعة، قمنا بتلخيص نتائج الدراسات السريرية وكذلك التجارب التي أجريت على مدى العقدين الماضيين باستخدام نماذج عدوى WNV في المختبر وفي الجسم الحي لتلخيص ILs، والكيماويات، وروابط TNFSF التي تشارك في عدوى WNV، وتشير إلى تلك ذات الصلة المعروفة في إمراض فيروس غرب النيل، وتحديد المرشحين الذين يحتاجون إلى مزيد من البحث لكشف مدى ملاءمتهم كأهداف علاجية.
فوائد cistanche tubulosa-Antitumor
2. الإنترلوكينات (ILs) في عدوى فيروس غرب النيل
ILs هي بروتينات تعدل نمو الخلايا وتمايزها وتنشيطها أثناء الاستجابة المضادة للفيروسات [50]. يستحث WNV إطلاق ما لا يقل عن 22 ILs في مضيفات الثدييات (الجدول S1). حتى الآن، IL-1، IL-6، IL-10، IL-12، IL-17A، IL-22، و IL{{ 9}} تم التحقيق فيها مباشرة (الجدول 1)، في حين يتوفر القليل من المعلومات حول ILs المتبقية المشاركة في الاستجابة المناعية لعدوى WNV. الجدول 1. ملخص للإنترلوكينات، والكيموكينات، ومستقبلات الكيموكين، ورباطات عامل نخر الورم التي تم تحفيزها بعد الإصابة بفيروس غرب النيل (WNV)، الذي تمت دراسة أسبابه المرضية في نماذج الفئران في الجسم الحي.
2.1. عائلة إنترلوكين-1
حاليًا، 11 سيتوكينًا تعتبر أعضاء في عائلة IL-1: IL-1 , IL-1 , خصم مستقبل IL-1 [IL-1ra]، IL-18، IL-33، IL-36، IL-36، IL-36، IL-36ra، IL-37، وايل -38 [113,114]. من بينها، IL-1 [19,76,87,115]، IL-1 [10,16,51–53,80,94,116]، IL-1ra [16,29,77 ]، IL-18 [117]، و IL-33 [118] من المعروف أنها يتم إطلاقها استجابة لعدوى WNV.
IL-1 هو سيتوكين التهابي قوي للغاية، يتم تحفيزه استجابةً لعدوى WNV سواء في المختبر أو في الجسم الحي، في المحيط والجهاز العصبي المركزي (الجدول S1). تمت دراسة دور IL-1 في عدوى فيروس WNV بشكل رئيسي من خلال نماذج الفئران الناقصة في IL-1R1 وغير القادرة على الاستجابة لـ IL-1 أو IL-1 أو IL{ {7}}را [16,54,66,115]. تمنح إشارة IL-1R1 الحماية للفئران ضد مرض فيروس غرب النيل والوفيات [16]. أثناء التهاب الدماغ WNV المبكر، كان IL-1R1 يتحكم في تكاثر الفيروس وموت الخلايا المبرمج اللاحق داخل الخلايا العصبية [16,115]. علاوة على ذلك، يتحكم IL-1 في تسلل كريات الدم البيضاء وكذلك استجابات الخلايا التائية في الجهاز العصبي المركزي [54,66,115] ويقيد الالتهاب عن طريق تنظيم السيتوكينات المؤيدة للالتهابات، مثل TNF- و IL-6 [16] و المركبات الكيميائية، مثل CCL2 وCCL5 [16،51،54]. أدى الحقن داخل الجمجمة لفيروس WNV في الفئران البرية C57BL/6 إلى نتائج متناقضة فيما يتعلق بالتأثير المباشر لـ IL-1 على تكاثر الفيروس في الدماغ. في حين أن IL-1 لم يؤثر بشكل مباشر على تكاثر الفيروس داخل الجهاز العصبي المركزي في بعض الدراسات [51,53,115]، فقد وجد أن IL-1 يتوسط في تقييد الفيروس الداخلي للجهاز العصبي المركزي في دراسة أخرى [16]. يمكن تفسير التباينات بين هذه الدراسات على الرغم من استخدام نفس نموذج العدوى جزئيًا بالاختلافات في السلالات الفيروسية المستخدمة لإصابة الفئران. لا تزال أنماط وأدوار تعبير السيتوكينات IL-1 المؤيدة للالتهابات والمضادة للالتهابات IL-1 أثناء عدوى WNV غير واضحة. في الأمصال البشرية، كان تعبير IL-1 ra متغيرًا في المتبرعين المصابين بعدوى فيروس غرب النيل والذين لا تظهر عليهم الأعراض [29]، ولكن تم تنظيمه أثناء الإصابة بفيروس غرب النيل الحاد [16،34]. في حين لم تُبلغ أي دراسة بشرية حتى الآن عن تنظيم IL-1 أثناء الإصابة الطبيعية بـ WNV، فإن تعديل IL-1 أثناء عدوى WNV يختلف عبر الدراسات التي تستخدم النماذج التجريبية (الجدول S1). يعد IL-1 لاعبًا رئيسيًا في التسبب في مرض WNV المبكر والحاد والشديد. في الواقع، يعد IL-1 واحدًا من أقدم السيتوكينات التي تم اكتشافها بعد لدغة بعوضة مصابة في نماذج الفئران [22,62,119]. علاوة على ذلك، فإن هذه الخلايا التغصنية الجلدية (DC) بوساطة السيتوكينات وهجرة خلايا لانجرهانس من البشرة إلى العقد الليمفاوية التصريفية المحلية [22،62،119]. في أدمغة الفئران، تم إفراز IL-1 خلال المرحلة الحادة، وذلك بشكل رئيسي عن طريق البلاعم المتسللة/المقيمة [54،63]، وحتى لاحقًا أثناء التعافي، بشكل رئيسي عن طريق الخلايا النجمية [63]. توضح الأدلة الحالية أن IL-1 يلعب دورًا مزدوجًا أثناء المرض الناجم عن فيروس غرب النيل، حيث يكون وقائيًا أثناء المرحلة الحادة، ويسبب عقابيل عصبية على المدى الطويل. تعاني الفئران من نقص في كل من إشارات IL-1 والبروتين الشبيه بالبقع المرتبطة بموت الخلايا المبرمج الذي يحتوي على مجال توظيف كاسباس C- الطرفي (ASC)، والذي يحفز تنشيط الجسيم الالتهابي المعتمد على كاسباس -1- وIL{{76} } الإنتاج، وجد أنه يزيد من عيار فيروس غرب النيل وشدة المرض على وجه التحديد في الجهاز العصبي المركزي [16،51]. علاوة على ذلك، في البشر الذين لديهم تاريخ من الإصابة بفيروس WNV بدون أعراض أو شديدة، كان انخفاض تحريض IL-1 في خلايا الدم وحيدة النواة والبلاعم المحيطية علامة مميزة للمرض الشديد [94]. في المتبرعين بالدم الذين ثبتت إصابتهم بـ WNV RNA بعد فحص الدم الروتيني، تم تنظيم IL-1 في البلازما لمدة ستة أشهر بعد التبرع الأولي بالدم وارتبط عكسيًا مع أحمال WNV RNA [16]. في الفئران، مثل هذا فرط التعبير المستمر لـ IL-1، الناجم على وجه التحديد عن طريق البروتينات المحتوية على مستقبلات البيرين 3 (NLRP3) التي تشبه NOD، والانقسام الالتهابي في الخلايا النجمية بعد فترة التعافي من التهاب الدماغ WNV [16،22،63،119]، أدى إلى خلل في التعلم المكاني والتعافي المتشابك [53،63]. وبالتالي، يعتبر التنشيط غير السليم للجسيم الالتهابي NLRP3 وإفراز IL-1 في الدماغ حاليًا آلية معقولة لتطوير عقابيل عصبية طويلة المدى بعد الإصابة بفيروس WNV [120]. IL-18 هو أيضًا سيتوكين مؤيد للالتهابات يتم إنتاجه بعد تنشيط الجسيمات الالتهابية [121,122]. لم تؤدي عدوى فيروس غرب النيل للخلايا الجذعية البشرية المشتقة من الخلايا الأحادية الأولية أو خط خلايا ورم الخلايا البدائية العصبية البشري المتحول (SK-N-SH، ATCC HTB-11™) إلى زيادة إنتاج IL-18 [52,117]. ومع ذلك، تم تنظيم IL-18 في أنسجة الطحال والرئة لدى الفئران المصابة بفيروس غرب النيل [76]. يُقترح IL-18 لزيادة التسبب في المرض المناعي لـ DENV [123]، ولكن لم يتم إجراء أي تحقيقات حتى الآن لاختبار ذلك أثناء الإصابة بفيروس WNV. تم تنظيم عضو آخر من عائلة IL-1، IL-33، في بلاعم الطحال لدى الفئران المصابة بفيروس WNV [118]. يمكن أن تؤدي إشارات IL-33 من خلال مستقبل ST2 إلى استجابات مؤيدة للالتهابات ومضادة للالتهابات [124,125]. بشكل عام، في الالتهابات الفيروسية، يعتبر IL-33 عاملًا وقائيًا من خلال تعزيز استجابات الخلايا التائية CD8+ [126] وتخفيف التهاب الدماغ الفيروسي عن طريق تقليل تنظيم تعبير iNOS في الجهاز العصبي المركزي [127].
لذلك، مع هذا الفهم، فإن تعزيز نشاط أو إنتاج هذا السيتوكين أثناء الإصابة بفيروس غرب النيل يمكن أن يقدم مزايا علاجية. هناك حاجة إلى مزيد من العمل للتحقيق في وظائف هذا السيتوكين في سياق عدوى فيروس غرب النيل.
أعشاب سوبرمان سيستانش - مضادالتهابات
2.2. عائلة إنترلوكين 6
IL-6 هو سيتوكين متعدد التوجه يشارك في العديد من العمليات البيولوجية، بما في ذلك الاستجابات المناعية، وتكون الدم، واستقلاب العظام، والتطور الجنيني [128]. إنها واحدة من أهم السيتوكينات أثناء العدوى الفيروسية [129]، وتصف الدراسات التي تستخدم نماذج تجريبية مختلفة تغيرات IL-6 أثناء عدوى WNV (الجدول S1). تشير دراسات السيتوكينات البشرية التي أعقبت الإصابة بفيروس غرب النيل إلى حد كبير إلى دور مهم لـ IL-6. يمكن أن تؤدي العدوى الحادة لدى البشر إلى تخليق عالي لـ IL-6 في السائل الدماغي الشوكي [130] والمصل [130,131] للمرضى الذين يعانون من حمى WNV ومرض الغزو العصبي لـ WNV. علاوة على ذلك، في دراسة أخرى، كانت مستويات IL-6 في المصل أقل لدى الأفراد الأصحاء الفيروسيين مقارنة بالأفراد غير المصابين قبل وبعد الانقلاب المصلي IgM [124]. تم الإبلاغ عن التعبير المطول IL-6 في مصل الأفراد الذين يعانون من تعب شديد طويل الأمد بعد الإصابة بأعراض فيروس WNV [132]؛ ومع ذلك، لم يتم إجراء أي دراسات حتى الآن لدعم العلاقة السببية بين مستويات IL-6 وشدة المرض المرتبط بـ WNV لدى البشر. بحثت دراسة واحدة على الجسم الحي في تورط IL-6 في عدوى فيروس WNV [67] ووصفت أنه عند الإصابة بفيروس WNV، أظهرت الفئران التي تعاني من نقص IL-6- معدلات وفيات مماثلة للفئران البرية [67] . هناك حاجة إلى مزيد من العمل لتوضيح ما إذا كان هذا بسبب الدور البسيط لهذا السيتوكين في عدوى فيروس غرب النيل أو إلى الظروف التجريبية المحددة المستخدمة في هذه الدراسة.
2.3. عائلة إنترلوكين 17
حاليًا، 6 سيتوكينات التهابية تمثل عائلة IL-17، وهي IL-17A، IL-17B، IL-17C، IL-17D، IL{ {6}}E، وIL-17F [133]. من بين هذه العناصر، يتم تنظيم IL-17A، السيتوكين المؤيد للالتهابات، في المختبر [43] وفي الجسم الحي [43،76،85] بعد الإصابة بفيروس WNV (الجدول S1). في البشر، في غياب الأعراض، تم العثور على زيادة في مستويات IL-17 لدى الأفراد المصابين بفيروس غرب النيل عند مقارنتها بمستويات المتبرعين بالدم غير المصابين [29]. على العكس من ذلك، تم العثور على مستويات منخفضة جدًا من IL-17A في المصل، بالإضافة إلى الغياب التام لتعبير IL-17 في السائل الدماغي الشوكي [130]، في كل من مرضى الحمى وأمراض الأعصاب. في أربعة مرضى بفيروس غرب النيل تم تأكيدهم مصليًا ويعانون من أعراض ما بعد العدوى المستمرة، لم يتم اكتشاف أي زيادة في IL-17 [125]. هذه النتائج، التي تشير إلى وجود صلة بين تعبير IL-17A والنتيجة الإيجابية لعدوى فيروس غرب النيل لدى الإنسان، تم دعمها من خلال دراسة أجريت على الجسم الحي على الفئران، حيث وجدوا أن IL-17A سهّل إزالة فيروس غرب النيل عن طريق تحفيز التعبير عن جينات الوسيط السامة للخلايا وتعزيز السمية الخلوية لخلايا CD 8+ T [43].
2.4. عائلة إنترلوكين 12
تضم عائلة IL-12 أربعة أعضاء: IL-12، وIL-23، وIL-27، وIL-35 [134]، ومن بينهم IL{{6 }} و IL -23 يتم تنظيمهما في الجسم الحي بعد الإصابة بـ WNV (الجدول S1). يتكون IL-12 من وحدتين فرعيتين مرتبطتين تساهميًا، p40 وp35، والتي تتشكل عند دمجها مع IL-12p70 [134] النشط حيويًا. يشتمل IL-23 أيضًا على وحدتين فرعيتين، p19 وp40، والأخيرة مشتركة مع IL-12 [134]. حاليًا، لم تسلط أي دراسات بشرية الضوء على تغيرات IL-23 بعد الإصابة بفيروس WNV، ولكن تم الإبلاغ عن IL-12 بشكل كبير في المتبرعين بالدم المصابين بفيروس WNV قبل ظهور الأعراض وبدون أعراض [29] ولم يتغير في المصابين بفيروس WNV الذين تظهر عليهم الأعراض المتبرعين بالدم خلال المرحلة المبكرة من العدوى [34]. أكدت تحليلات السيتوكينات لدى الأفراد المصابين بفيروس WNV أن IL-12p70 يمكن أن يتم التعبير عنه بشكل مفرط في المصل لعدة أشهر [132] وحتى سنوات [135] بعد الإصابة. تم استخدام الفئران الناقصة في الوحدات الفرعية الفردية لـ IL-12 (ص35) IL-23 (ص19) أو الوحدة الفرعية p40 المشتركة لتحديد الدور المحدد لكل سيتوكين. الحيوانات التي تعاني من نقص IL-12p40 أو IL-23p19، ولكن ليس IL-12p35، أدت إلى انخفاض في توجيه الكريات البيض إلى الدماغ وزيادة معدل الوفيات، مما يدعم أهمية IL-23 في تسلل الخلايا المناعية الوقائية وصاروخ موجه خلال المرحلة الحادة من العدوى [82].
هناك ما يبرر إجراء المزيد من الأبحاث لإلقاء الضوء على مشاركة هذه السيتوكينات أثناء مرحلة التعافي من عدوى فيروس غرب النيل.
2.5. عائلة إنترلوكين 10
تحتوي عائلة السيتوكينات IL-10 على IL-10، IL-19، IL-20، IL-22، IL-24، IL{{6 }} و IL -28 و IL -29 [114]، ومن بينها تعبير IL -10 و IL -22 يتم تنظيمه في نماذج عدوى WNV (الجدول S1). تم اكتشاف مستويات متزايدة من IL-10 في بلازما المتبرعين بالدم الحادين والفيروسيين [124] والذين تم تشخيص إصابتهم بفيروس غرب النيل [29]. ومع ذلك، لم يتم العثور على اختلاف كبير في IL-10 في عينات المصل [130,131] وCSF [130] من المرضى الذين يعانون من حمى WNV ومرض الغزو العصبي لـ WNV [130]. ساعد الحصار الجيني أو الدوائي لإشارة IL-10 على زيادة البقاء على قيد الحياة بعد التحدي المميت لفيروس غرب النيل في الفئران [79]، وتؤكد الدراسات الإضافية الدور الممرض لـ IL-10 في عدوى فيروس غرب النيل الحادة. أولاً، أدى التحسس السابق للبروتينات اللعابية الناتجة عن لدغات الزاعجة المصرية المتعددة إلى زيادة تعبير IL-10 المرتبط بمرض متفاقم [136]. ثانيًا، في الفئران المصابة بسلالة WNV المشتقة من الهامستر، يرتبط انخفاض إنتاج IL-10 بانخفاض تردد ثبات الفيروس في الطحال مقارنة بتلك الموجودة في الفئران المصابة بـ WNV NY99- [78]. وصفت الدراسة الوحيدة التي بحثت في IL-22 تأثيرًا ضئيلًا في المحيط، لكن الفئران التي تعاني من نقص IL-22 كانت أكثر مقاومة لعدوى فيروس غرب النيل القاتلة، وعزز IL-22 الدخول المبكر للفيروس - حمل العدلات إلى الجهاز العصبي المركزي عن طريق تنظيم الانجذاب الكيميائي (بشكل رئيسي عبر إشارات Cxcr2) عند حاجز الدم في الدماغ (BBB) [42].
3. الأدوية الكيميائية في عدوى فيروس غرب النيل
الكيموكينات هي السيتوكينات الكيميائية التي ترتبط بمستقبلات البروتين G لتوجيه حركة الخلايا أثناء التوازن والالتهاب [114]. تنقسم هذه البروتينات إلى أربع فصائل فرعية: C chemokine، CC chemokine، CXC chemokine، وCX3C chemokine، بناءً على عدد وموضع بقايا السيستين N- الطرفية المحفوظة [114]. وقد لوحظت تغييرات في التعبير عن الكيميائيات ومستقبلاتها استجابةً لعدوى WNV في نماذج الثدييات (الجدول S2). ساعدت الدراسات التي تركز على مستقبلات الكيموكينات، بما في ذلك Ccr2، وCcr5، وCcr7، وCxcr2، وCxcr3، وCxcr4، وCx3cr1 في النماذج المصابة بـ WNV على تحديد أهمية الكيموكينات بطريقة خاصة بالوقت والأعضاء (الجدول 1). ومع ذلك، يمكن ربط كل من هذه المستقبلات بالعديد من المركبات الكيميائية، ولا توجد حتى الآن سوى تقارير قليلة تتعلق بمشاركة المركبات الكيميائية في عدوى فيروس غرب النيل، بما في ذلك CCL2 وCCL7 وCXCL10 (الجدول 1). وبالتالي، فإن الأهمية الدقيقة للمركبات الكيميائية الفردية أثناء الإصابة بفيروس غرب النيل تتطلب المزيد من البحث.
3.1. CC كيموكينز
3.1.1. CCL2 وCCL7 وCCL12 (منبهات Ccr2)
يلعب Ccr2 وروابطه أدوارًا مهمة في تعبئة الخلايا الوحيدة في ظل الظروف الالتهابية [137]، ويمكن تحفيزها بعد الإصابة بفيروس WNV التجريبي (الجدول S2). يتم التعبير عن ناهض Ccr2 CCL2 بشكل كبير أثناء الإصابة بفيروس WNV البشري. يتم تنظيم التعبير الجيني CCL2 في أنسجة المخ للمرضى الذين يستسلمون لالتهاب الدماغ والنخاع WNV [56]. وفقًا لذلك، كان إنتاج CCL2 مرتفعًا بشكل ملحوظ في مصل المرضى المصابين بفيروس غرب النيل [124]، حيث كان لدى المتبرعين بالدم الذكور مستويات أعلى من CCL2 مقارنة بالمتبرعين بالدم من الإناث في مرحلة ما بعد IgM [33]. علاوة على ذلك، ارتبط ارتفاع CCL2 في مرحلة ما بعد الانقلاب المصلي IgM بتحسن نتائج الأعراض بعد الإصابة بفيروس غرب النيل [33،34]. أثناء عدوى WNV، تسبب تنشيط Ccr2 في الإصابة بخلايا أحادية تعتمد على CCL2 وCCL7، ولكن ليس على CCL12، وحماية الفئران من التحدي المميت بشكل رئيسي عن طريق تنظيم مستويات كريات الدم البيضاء [44]. يتوسط CCL 2- هجرة الوحيدات إلى الأدمة المصابة والعقدة الليمفاوية المستنزفة، بالإضافة إلى عودتها من الدم إلى النخاع العظمي وتمايزها إلى DC خلال المرحلة المبكرة في الفئران المصابة بفيروس WNV [89]. توسط CCL2 أيضًا في تراكم الخلايا الوحيدة الالتهابية في الدماغ، وتمايزها مع الخلايا الدبقية الصغيرة أدى إلى انخفاض معدل البقاء على قيد الحياة، وبالتالي لعب دورًا ممرضًا في التهاب الدماغ بـ WNV [90]. ومع ذلك، في دراسة أخرى باستخدام نماذج الفئران، شارك CCL2 جزئيًا فقط في تجنيد الوحيدات ولم يلعب دورًا محوريًا في البقاء على قيد الحياة بعد التحدي المميت [45]. في المقابل، أدى نقص CCL7 إلى زيادة العبء الفيروسي في الدماغ، وزيادة معدل الوفيات، وتأخر هجرة العدلات والخلايا التائية CD8+ إلى الجهاز العصبي المركزي [45]. انخفض CCL7 بشكل ملحوظ في البشر مع نتائج أسوأ مقارنة مع أولئك الذين لديهم نتائج أفضل في مرحلة ما بعد IgM [34]. في حين أن دور CCL2 في التسبب في فيروس غرب النيل لا يزال دون حل، يبدو أن CCL7 له تأثيرات إيجابية، مما يحسن نتائج عدوى فيروس غرب النيل.
3.1.2. CCL3، CCL4، وCCL5 (منبهات Ccr5)
يتوسط CCR5 وتفاعله مع بروابط الكيموكين النشاط الكيميائي في كريات الدم البيضاء ويشارك في تكون الدم والاستجابة المناعية [138]. لا يمكن اكتشاف المركبات الكيميائية CCL3 و4 و5 المرتبطة بمستقبل الكيموكين Ccr5 في الأمصال البشرية خلال المراحل المبكرة والمتأخرة من العدوى [34,124] ولكن تم تحفيزها بقوة في الجهاز العصبي المركزي للفئران بعد الإصابة التجريبية بفيروس غرب النيل (الجدول S2). في البشر، لا يؤدي نقص Ccr5 إلى الإصابة بعدوى فيروس غرب النيل، ولكن بمجرد الإصابة، يمكن أن يكون المرضى عرضة بشكل خاص لتقديم المظاهر السريرية المبكرة والمتأخرة إذا كانت وظيفة Ccr5 الخاصة بهم مفقودة أو محجوبة [35،36،139]. وتماشيًا مع هذه النتائج، تصف الدراسات التي أجريت على الفئران أن نقص Ccr5 أدى إلى زيادة أعراض المرض والوفيات بعد الإصابة تحت الجلد بفيروس WNV، على الرغم من أن Ccr5 لم يكن مطلوبًا للمناعة الخلوية في الأطراف [32،93]. كان لدى الفئران Ccr5-/- المصابة بـ WNV قدرة منخفضة بشكل ملحوظ على تجنيد الخلايا أحادية النواة المضادة للفيروسات على وجه التحديد في دماغها المصاب بـ WNV، وزيادة نفاذية BBB، ومستويات مرتفعة من بروابط Ccr5 [32،93]. لا تزال الأدوار الفردية لروابط Ccr5 غير واضحة، حيث لم يتم تطبيق أي نماذج في الجسم الحي لمعالجة مساهمتها في التسبب في مرض WNV. وصفت إحدى الدراسات المختبرية أن تحفيز CCL5 استجابةً لعدوى WNV لم يكن كافيًا لتعزيز انتقال كريات الدم البيضاء عبر الطبقة البطانية في نموذج BBB الذي يحتوي على كل من الخلايا البطانية والخلايا النجمية [140].
3.1.3. CCL19 وCCL21 (منبهات Ccr7)
وتشارك التفاعلات بين Ccr7 وروابطه المشابهة في تحريض الاستجابات الالتهابية والخلايا التائية [141]. تدعم عدوى فيروس غرب النيل في نماذج الفئران إمكانية تنظيم Ccr7 والروابط CCL19 وCCL21 على مستويات الجينات [64،76،110] والمساهمة في مقاومة المضيف ضد فيروس غرب النيل. كان مستقبل Chemokine Ccr7 ضروريًا للبقاء على قيد الحياة بعد التحدي المميت لفيروس غرب النيل في الفئران [46]. علاوة على ذلك، كان Ccr7 مطلوبًا لتسلل الخلايا النقوية إلى الغدد الليمفاوية وتقييد دخولها إلى الدماغ، مما يساعد في إزالة الفيروس وتقليل التأثيرات المرضية للإفراط في إنتاج السيتوكينات [46].
3.2. كيموكينز CXC
3.2.1. CXCL1-3، CXCL6-8 (منشطات Cxcr2)
يلعب Cxcr2 دورًا غير ضروري في التوسط في تهريب العدلات، والتي يُقترح أنها حامل لفيروس غرب النيل في الدم [49]. كان لدى الفئران الناقصة في Cxcr2 معدل وفيات مماثل للفئران البرية، على الرغم من تأخر وقت وفاتها [49]. يرتبط Cxcr2 بـ CXCL1 وCXCL2 وCXCL3 وCXCL5 وCXCL6 وCXCL7 وCXCL8 [114]، والتي يتم تعديلها جميعًا بواسطة عدوى WNV (الجدول S2). يتم تنظيم CXCL8 في الثقافات البشرية الأولية المصابة بـ WNV [88] وخطوط الخلايا [18،52،57،75،88،98] بالإضافة إلى عينات الدماغ والحبل الشوكي من قرود الريسوس المصابة تجريبيًا (Macaca mulatta) [77]. تم تحفيز الجينات المرتبطة بإنتاج CXCL8 وتنظيمه في الأرانب البيضاء النيوزيلندية (Oryctolagus cuniculus) [68]. تم اكتشاف CXCL8 أيضًا بمستويات عالية لدى الأفراد المصابين بفيروس غرب النيل [131,135]. علاوة على ذلك، كان لدى المرضى الذين يعانون من أعراض أكثر شدة خلال المرحلة المبكرة من العدوى تعبير CXCL8 أعلى بكثير في مصلهم مقارنةً بالضوابط السلبية لفيروس غرب النيل [34]. تشير هذه النتائج إلى دور مهم لهذا السيتوكين في التسبب في الالتهابات الطبيعية لدى البشر. ومع ذلك، حتى الآن، لم تقم أي دراسات على الجسم الحي بالتحقيق في هذه الملاحظة. يمكن تفسير ذلك من خلال عدم وجود متماثلات CXCL8 الحقيقية في الفئران [142]، والتي تعد حاليًا النماذج الحيوانية الأكثر استخدامًا لدراسة التسبب في فيروس غرب النيل.
سيكون استخدام نماذج بديلة لفيروس غرب النيل للعدوى التي تحتوي على جين CXCL8 المتعامد، مثل الأرانب [70,143–146] والرئيسيات غير البشرية، [77,147] ضروريًا للتحايل على هذه المشكلة.
ماذا يفعل cistanche — Anti-التهابي
3.2.2. CXCL9 وCXCL10 (روابط Cxcr3)
Cxcr3 and its ligands are responsible for T-cell trafficking, activation, differentiation, and functions [48]. WNV natural infection in humans can induce high levels of CXCL9 [124] and CXCL10 [34,124,131,135] in the serum. Likewise, these chemokines were elevated following WNV infection in various experimental models (Table S2). Evidence from these models suggests that Cxcr3 signaling can have multifaced roles during WNV infection. In vitro, downregulation of neuronal CXCR3 signaling through TNF receptor 1 (TNFR1) decreased CXCL10 and resulted in apoptosis following WNV infection [99]. In vivo, Cxcr3 had no effect on WNV replication or clearance in peripheral lymphoid tissues [47]. However, CXCL10, but not CXCL9, and its cognate receptor Cxcr3 were required for survival after lethal WNV challenge and regulated the CD8+ T cells migration and clearing of WNV infection in the brain compared to control mice [47,48]. This can explain the evidence of both protective and deleterious effects of CXCL10 in humans. Higher susceptibility to WNV in blood donors was marked by lower levels of CXCL10/IP-10 during the post-IgM phase [33,34]. Importantly, analysis of autopsied neural tissues from humans with WNV encephalomyelitis revealed upregulation of the CXCL10-coding gene [56], and symptom development was positively correlated with CXCL10/IP-10 production during the earliest phase of the disease [34]. In later stages, significantly higher serum levels of CXCL10 were detected in patients with prolonged post-infection fatigue (>6 أشهر) بعد الإصابة بأعراض فيروس غرب النيل [132]. وبالتالي، فإن انتقال CXCL10 من قيادة الاستجابات المناعية الوقائية إلى الاستجابات الضارة يحتاج إلى مزيد من البحث كهدف علاجي محتمل.
3.2.3. CXCL12 (Cxcr4 ليجند)
Cxcr4 هو المستقبل الكيميائي الأكثر تعبيرًا على نطاق واسع ويشارك في هجرة الخلايا، وتكون الدم، وتوجيه الخلايا [148]. يمكن إحداث تغييرات في التعبير عن Cxcr4 وبروابطه الأساسية CXCL12 بعد الإصابة التجريبية بـ WNV (الجدول S2)، في حين أن أنماط التعبير الخاصة بهم في المرضى المصابين بفيروس WNV لا تزال غير واضحة. تشير الأدلة الحالية من العدوى التجريبية إلى أن CXCL12 يفضل التسبب في الاعتلال العصبي لفيروس غرب النيل. تعبير CXCL12، الذي توسط فيه IL-1 في الأوعية الدموية الدقيقة للجهاز العصبي المركزي [54]، قيد دخول الخلايا التائية في BBB ومنع الخلايا التائية CD8+ الخاصة بالفيروسات من مسح WNV داخل حمة الجهاز العصبي المركزي، مما أدى إلى زيادة معدل الوفيات في نموذج الفئران للعدوى [100].
Cistanche deserticola - مضاد للالتهابات
انقر هنا لعرض منتجات Cistanche
【يطلب المزيد】البريد الإلكتروني:cindy.xue@wecistanche.com / واتساب: 0086 18599088692 / وي شات: 18599088692
3.3. كيموكينز CX3C
يمكن أن يمارس Chemokine CX3CL1 ومستقبله CX3CR1 استجابات مؤيدة للالتهابات أو مضادة للالتهابات [149]. تمت إعادة تنظيم جينات الترميز الخاصة بهم في الجسم الحي بعد الإصابة بفيروس WNV في الفئران B6129PF2 وC57BL6/J [32] وقرود الريسوس [77] (الجدول S2). لم يدعم البحث في نموذج الفئران وجود دور يساعد في البقاء على قيد الحياة ضد عدوى فيروس غرب النيل [32].
4. عامل نخر الورم بروابط العائلة الفائقة
التفاعلات بين بروابط TNFSF ومستقبلاتها المشابهة تتحكم في بقاء الخلايا المناعية وانتشارها وتمايزها ووظائفها [111]. من بين بروابط TNFSF، TNF- [72,99,103–105]، Fas ligand (FasL) [39,76,110]، يجند مسبب لموت الخلايا المبرمج المرتبط بـ TNF (TRAIL) [69,109,110]، CD40L [85,111]، عامل تنشيط الخلية B (BAFF) [112]، والمحفز الضعيف المرتبط بـ TNF لموت الخلايا المبرمج (TWEAK) [85]، وOX40L [117]، وعامل نخر الورم عضو العائلة الفائقة 14 (LIGHT) [76,150] متورطون في التسبب في فيروس WNV (الجدول S3).
4.1. عامل نخر الورم
TNF-، وهو سيتوكين له خصائص مؤيدة ومضادة للالتهابات [151]، له أنماط تعبير غير متناسقة بعد الإصابة بفيروس WNV في البشر. لم يُظهر تحليل الأمصال البشرية أثناء حمى WNV ومرض الغزو العصبي لـ WNV أي تغيير يمكن اكتشافه في تعبير TNF [131]، لكن يصف آخرون زيادة كبيرة في تنظيم TNF في المرضى المصابين بـ WNV خلال المرحلة الحادة [124,130] وحتى بعد فترة طويلة من ظهور الفيروس على الأرجح. تم تطهيره من قبل الجهاز المناعي [125]. كان TNF- أعلى بكثير في الأفراد الذين لديهم تاريخ من الإصابة بفيروس غرب النيل والتطور اللاحق لمرض الكلى المزمن مقارنة بالأفراد الأصحاء [135]. وفقًا للتقارير البشرية الأخيرة، تصف جميع الدراسات تقريبًا التي تستخدم النماذج التجريبية زيادة TNF- أثناء الإصابة بفيروس WNV (الجدول S3). تشير الدراسات التي تبحث في أهمية TNF- في التسبب في عدوى WNV إلى أن هذا السيتوكين له دور محدود في السيطرة على عدوى WNV في الأعضاء الطرفية [38،104]، مع عدم وجود إجماع بشأن سلسلة الإشارات والمساهمة في السيطرة على WNV في الجهاز العصبي المركزي (الجدول S3) ). على سبيل المثال، تم اقتراح إشارات مستقبل TNF-1 (TNF-R1) أسفل مستقبل Toll-like (TLR)-3، حيث أدى نقص TLR3 إلى ضعف إنتاج TNF- أثناء عدوى WNV في الخلايا الدبقية الصغيرة [67]، ولكن لم تحدث نفس الملاحظة في البلدان النامية المشتقة من النخاع العظمي [152]. في حين أنه في إحدى الدراسات، كان معدل الوفيات لدى الفئران التي تعاني من نقص TNF-R1 أكبر بكثير من معدل الوفيات في الفئران البرية بعد تحدي فيروس غرب النيل [104]، وقد لوحظت الظاهرة المعاكسة في دراسة أخرى باستخدام نفس النموذج [67]. اقترحت الدراسة السابقة أن تفاعل TNF مع TNF-R1 يحمي الفئران من عدوى فيروس غرب النيل عن طريق تنظيم هجرة الخلايا الالتهابية إلى الدماغ أثناء العدوى الحادة [104]، في حين اقترحت الدراسة الأخيرة أن TNF يمكن أن يكون مسؤولاً عن الغزو العصبي المبكر لفيروس غرب النيل بسبب تأثيره. زيادة نفاذية BBB [67]. أدى تحصين الفئران بمكونات الغدة اللعابية إلى إنتاج مبكر لعدوى فيروس غرب النيل بعد TNF، والذي يتماشى مع تأخير عدوى الجهاز العصبي المركزي وانخفاض عيار دماغ فيروس غرب النيل بشكل ملحوظ مقارنة بالفئران المحصنة وهمية [153]، مما يشير إلى دور وقائي أثناء التهاب الدماغ بفيروس غرب النيل. ومع ذلك، وصفت دراسة أخرى مستويات أعلى من عامل نخر الورم التي أكدت زيادة الإمراضية لمتغيرات فيروس غرب النيل الغازية مقارنة بالمتغيرات غير الغازية في الفئران، [73] وكان عامل نخر الورم متورطًا في السمية العصبية الناجمة عن فيروس غرب النيل [52]. من الضروري البحث الإضافي
4.2. TRAIL و FasL
يقوم TRAIL وFasL بتنشيط موت الخلايا المبرمج من خلال مستقبلات موت سطح الخلية [111]. يتم تنظيم هذه السيتوكينات على مستويات الجينات باستخدام نماذج الجسم الحي، بما في ذلك الفئران (الجدول S3). في نماذج الفئران، يساهم TRAIL في حل المرض [38]، بينما يظل دور FasL بعيد المنال [28،39]. في الفئران، أدى النقص الوراثي TRAIL إلى زيادة التعرض لتحدي فيروس غرب النيل المميت، وواجهت الخلايا التائية CD8+ صعوبة في إزالة فيروس غرب النيل من الخلايا العصبية [38]. تعبير Fas الناجم عن WNV في الخلايا العصبية، كان FasL الوظيفي مطلوبًا لحماية الفئران C57BL/6 التي تعاني من نقص IFN من عدوى WNV المميتة، واستخدمت خلايا CD8+ T FasL لتقييد عدوى WNV في الخلايا العصبية [39]. ومع ذلك، فإن دراسة أخرى أجريت على نفس الفئران التي تعاني من نقص في Fas أو FasL لم تجد اختلافات في معدل الوفيات أو العبء الفيروسي في الدماغ [28]. يمكن أن تعزى النتائج غير المتسقة من هذه الدراسات إلى الاختلافات في السلالات الفيروسية (سلالة WNV 3000.0259 [39] مقابل سلالة WNV Sarafend [28]) بالإضافة إلى طريق العدوى الحيوانية (وسادة القدم [39] مقابل الطريق الوريدي [28]) .
4.3. CD40L
CD40L هو مُعدِّل لمجموعة واسعة من الاستجابات المناعية الخلطية والخلوية [111] ويتم تنظيمه عن طريق عدوى فيروس غرب النيل في دماغ الفأر [64]. في الفئران، كانت تفاعلات CD40-CD40L مطلوبة للحماية من تحدي فيروس غرب النيل المميت، وإنتاج الأجسام المضادة بكفاءة بواسطة الخلايا البائية، وانتقال الخلايا التائية عبر BBB [40]. في حين أن هناك أدلة تشير إلى دور CD40L في الإصابة بفيروس غرب النيل، إلا أن هناك حاجة إلى مزيد من البحث.
4.4. باف
مطلوب BAFF لبقاء الخلايا B المحيطية والتوازن ويتم تنظيمه في العدلات والفئران DC بعد تحدي WNV [112]. كانت إشارات BAFF ضرورية للبقاء على قيد الحياة ضد عدوى فيروس غرب النيل القاتلة في الفئران [41]. ساعد BAFF من البلدان النامية، وليس العدلات، في الحفاظ على الاستجابات الخلطية للخلايا B لفيروس WNV أو تعزيزها حيث انخفضت استجابات الأجسام المضادة الخاصة بـ WNV في الفئران التي تفتقر إلى تعبير BAFF في البلدان النامية [112]. علاوة على ذلك، كانت الفئران التي تعاني من نقص مستقبلات BAFF عرضة للإصابة بفيروس غرب النيل ولكنها يمكن أن تطور مناعة وقائية مستدامة عند علاجها بالأمصال المناعية من فأر من النوع البري يحتوي على أجسام مضادة لفيروس غرب النيل [41].
نبات السيستانش - يعمل على زيادة جهاز المناعة
5. الاستنتاجات
يمثل توصيف السيتوكين تقدمًا كبيرًا في فهمنا للتنظيم الشامل للاستجابات المناعية التي يحركها فيروس غرب النيل. إشارات السيتوكين لـ IL-1 و IL-23 و IL-17A وCCL7 وCXCL10 وTRAIL وCD40L وBAFF تحمي من عدوى فيروس غرب النيل الحادة في الفئران؛ يساعد IL-10 و IL-22 في إمراض فيروس غرب النيل؛ لم يكن لـ IL-6 و IL-12 أي تأثير واضح أثناء الإصابة؛ وتظل أدوار CCL2 وTNF- وFasL بعيدة المنال. قد يكون تحديد الوظيفة الدقيقة لسيتوكين معين أمرًا صعبًا ويؤكد أهم الرسائل من هذه المراجعة: أولاً، السياق البيولوجي، مثل المصدر الخلوي، والهدف، ومرحلة الاستجابة المناعية، ووجود أو عدم وجود عوامل أخرى. تؤثر السيتوكينات على نمط تعبيرها ووظيفتها. الظروف التجريبية، التي تختلف عبر الدراسات، مثل السلالات الفيروسية أو الممرات، وتقنيات الفحص المختبري، والنقاط الزمنية لجمع العينات، قد تفسر أيضًا النتائج غير المتسقة، والمتناقضة أحيانًا فيما يتعلق بأدوار السيتوكينات أثناء الإصابة بفيروس غرب النيل. ثانيًا، لا تعتمد نتائج عدوى فيروس غرب النيل على إزالة الفيروس فحسب، بل تعتمد أيضًا على مدى الاستجابة الالتهابية التي تحركها السيتوكينات. تقدم عدوى فيروس غرب النيل في البشر وحيوانات المختبر دليلاً على أن السيتوكينات المسببة للالتهابات، مثل IL-1 وTNF- وIL-12p70 وCXCL10 وIL-6، يمكن أن ترتفع بشكل مزمن بعد تم مسح WNV. يشير هذا إلى أن العلاج الفعال ضد مرض غرب النيل يجب أن يشمل أدوية مضادة للالتهابات لعلاج الاستجابة الالتهابية المتفاقمة خلال المرحلة الحادة ولمنع العقابيل العصبية طويلة المدى، حيث ترتبط هذه السيتوكينات بإصابة الخلايا العصبية في العديد من الأمراض التنكسية العصبية [154] . تعتبر الدراسات المستقبلية حاسمة لفهم كيف يمكن لتنظيم هذه السيتوكينات أن يحسن مسار المرض. يمكن تحقيق ذلك من خلال دراسة الأدوية الموجودة أو الجزيئات الصغيرة ضد السيتوكينات المذكورة أعلاه، بالإضافة إلى تطوير علاجات جديدة تتداخل مع مسارات السيتوكينات هذه. أخيرًا، تسلط هذه المراجعة الضوء على الحاجة إلى إجراء بحث إضافي حول هذه السيتوكينات، مع الأخذ في الاعتبار الأهمية البيولوجية التي تحافظ عليها، مما سيساعد في تحديد الأهداف العلاجية المناعية ضد مرض غرب النيل العصبي. على سبيل المثال، ينبغي تطوير نماذج عدوى بديلة لدراسة CXCL8، والتي يعوقها حتى الآن عدم وجود متماثلات حقيقية في الجرذان والفئران. المزيد من العمل الذي يهدف إلى تشريح أدوار السيتوكينات المهمة الموضحة من الدراسات البشرية السريرية، مثل IL-15، وCCL8، وCCL11، وCCL13، وCCL20، له ما يبرره لفهم مساهمتها في التسبب المناعي لعدوى WNV.
مراجع
1. تشامبرز، تي جيه؛ هان، CS؛ جالر، ر. رايس، تنظيم جينوم فيروس CM Flavivirus، والتعبير، والتكرار. آنو. القس ميكروبيول. 1990، 44، 649-688. [المرجع المتقاطع]
2. ماكلين، RG. يوبيكو، ريال. دوكيرتي، DE؛ هانسن، WR. سيلو، ل.؛ ماكنمارا، TS انتقال فيروس غرب النيل والبيئة في الطيور. آن. نيويورك أكاد. الخيال العلمي. 2001، 951، 54-57. [CrossRef] [مجلات]
3. تشن، س.؛ وو، Z .؛ وانغ، م. تشنغ، أ. التهرب المناعي الفطري بوساطة البروتينات غير الهيكلية Flaviviridae. الفيروسات 2017، 9، 291. [CrossRef] [PubMed]
4. روزندال، ج.؛ ويستواي، على سبيل المثال؛ كروميخ، أ. Mackenzie، JM تنظم الانقسامات في فيروس غرب النيل NS4A -2 تلعب تقاطعات K-NS4B دورًا رئيسيًا في إعادة ترتيب الأغشية السيتوبلازمية واتجار جولجي ببروتين NS4A. جي فيرول. 2006، 80، 4623-4632. [المرجع المتقاطع]
5. صموئيل، CE المضيف التباين الوراثي وقابلية فيروس غرب النيل. بروك. ناتل. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 2002، 99، 11555-11557. [CrossRef] [مجلات]
6. باي، ف.؛ أشلي طومسون، إي؛ فيج، نقابة الصحفيين الفلسطينيين؛ أرتورو ليس، أ. الفهم الحالي للمظاهر السريرية لفيروس غرب النيل، والاستجابات المناعية، والغزو العصبي، والآثار العلاجية المناعية. مسببات الأمراض 2019، 8، 193. [CrossRef] [PubMed]
7. بيترسن، LR. برولت، AC. ناسي، RS؛ المعدية، Z .؛ الخدمات، ه؛ كولينز، ف. فيروس غرب النيل: مراجعة الأدبيات. جاما 2013، 310، 308-315. [المرجع المتقاطع]
8. علي، أ.؛ أورتيز، ج.ف. عطوط، أ.؛ عطوط، أ.؛ ميلهاوس، إدارة PW لالتهاب الدماغ في غرب النيل: مضاعفات غير شائعة لفيروس غرب النيل. كوريوس 2021، 13، e13183. [المرجع المتقاطع]
9. أوهومان، ن.؛ لوي، صباحا؛ فورتين، أ. كيري، د.؛ فيبيان، أ.؛ ك-لينش، J.؛ تانينباوم، تينيسي؛ ميلورد، ف. المراضة والوفيات والعواقب طويلة الأمد لمرض فيروس غرب النيل في كيبيك. وبائيل. تصيب. 2018، 146، 867–874. [المرجع المتقاطع]
10. فولتون، آلية التنمية النظيفة؛ بيسلي، DWC؛ بينتي، دا؛ دينلي، كي تي التغيرات العصبية التي يسببها فيروس غرب النيل على المدى الطويل: مقارنة بين المرضى ونماذج القوارض. سلوك الدماغ. مناعة. الصحة 2020، 7، 100105. [المرجع المتقاطع]
11. ويذرهيد، اليابان؛ ميلر، في. جارسيا، مينيسوتا؛ حسبون، ر.؛ سالازار، ل.؛ دمشقية، م.م. موراي، كو النتائج العصبية طويلة الأجل في المرضى المصابين بفيروس غرب النيل: دراسة رصدية. أكون. جيه تروب. ميد. هيج. 2015، 92، 1006-1012. [CrossRef] [مجلات]
12. تيباس، ب.؛ سبيتسين، S .؛ باريت، شبيبة. تولوك، ف؛ إلسي، O.؛ كوريليتز، JJ؛ فاغنر، دبليو؛ وينترز، أ. كيم، د.؛ كاتالانو، ر. وآخرون. تقليل CD163 القابل للذوبان، والمادة P، والموت المبرمج 1 وعلامات الالتهاب: تجربة المرحلة 1B من Aprepitant في -1-البالغين المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية. الإيدز 2015، 29، 931-939. [CrossRef] [مجلات]
13. سوثار، MS؛ الماس، MS؛ غيل، م.، الابن. العدوى بفيروس غرب النيل والمناعة. نات. القس ميكروبيول. 2013، 11، 115-128. [المرجع المتقاطع]
14. شريستا، ب. دايموند، MS دور الخلايا التائية CD8 + في السيطرة على عدوى فيروس غرب النيل. جي فيرول. 2004، 78، 8312-8321. [CrossRef] [مجلات]
15. زيمرمان، إم جي. بوين، الابن. ماكدونالد، CE؛ بوليندران، ب. سوثار، عدوى فيروس غرب النيل لمرض التصلب العصبي المتعدد تمنع الاستجابة الالتهابية وقدرة الخلايا التائية التقديرية للخلايا الجذعية البشرية المشتقة من الوحيدات. جي فيرول. 2019، 93، ه00664-19. [المرجع المتقاطع]
16. راموس، هـ.ج. لانتيري، MC؛ بلانيك، ج.؛ نجاش، أ.؛ سوثار، MS؛ البرازيل، م.م. سودهي، ك. تروتنج، رئيس الوزراء؛ بوش، النائب. نوريس، بيجاي؛ وآخرون. تعمل إشارات IL-1 على تعزيز التحكم المناعي الجوهري في الجهاز العصبي المركزي لعدوى فيروس غرب النيل. باثوج بلوس. 2012, 8, هـ1003039. [المرجع المتقاطع]
17. مارتينا، بي. كوراكا، ص. فان دن دويل، P .؛ ريميلزوان، غف؛ هاغمانز، بي إل؛ أوسترهاوس، ADME DC-SIGN يعزز إصابة الخلايا بفيروس غرب النيل الغليكوزيلاتي في المختبر وتكاثر الفيروس في الخلايا الجذعية البشرية يحفز إنتاج IFN- وTNF-. الدقة الفيروسية. 2008، 135، 64-71. [المرجع المتقاطع]
18. كونغ، ك.؛ وانغ، العاشر. أندرسون، J.؛ فكريج، إي؛ مونتغمري، RR فيروس غرب النيل يخفف من تفعيل الضامة البشرية الأولية. المناعي الفيروسي. 2008، 21، 78-82. [المرجع المتقاطع]
19. كومار، م. رو، ك. أوكونيل، م. Nerurkar، VR تحريض استجابة الخلايا المناعية ذات التأثير الخاص بالفيروس يحد من تكاثر الفيروس والأمراض الشديدة في الفئران المصابة بسلالة فيروس غرب النيل غير المميتة Eg101. J. نيوروفلفلام. 2015، 12، 178. [المرجع المتقاطع]
20. شيران، إم سي جي؛ هو، س. شنغ، WS؛ راشد، أ.؛ بيترسون، بي كيه؛ Lokensgard، JR الاستجابات التفاضلية لخلايا الدماغ البشرية لعدوى فيروس غرب النيل. جي نيوروفيرول. 2005، 11، 512-524. [المرجع المتقاطع]
21. كوش، ر. ديلاروك، J.؛ كلوز، ب. بيكر، SC؛ جونغ، ك. ملامح التعبير الجيني في الأنسجة العصبية أثناء عدوى فيروس غرب النيل: تحليل تلوي نقدي. بي إم سي الجينوم. 2018، 19، 530. [CrossRef] [PubMed]
22. هاسيرت، م.؛ برين، دينار؛ بينتو، أيه كيه الدور الزمني للسيتوكينات في الحماية من الفيروسات المصفرة والتسبب في المرض. العملة. كلين. ميكروبيول. مندوب 2019، 6، 25-33. [المرجع المتقاطع]
23. بان، واي؛ كاي، دبليو؛ تشنغ، أ.؛ وانغ، م. يين، Z.؛ جيا، ر. الفيروسات المصفرة: المناعة الفطرية، تنشيط الجسيم الالتهابي، موت الخلايا الالتهابية، والسيتوكينات. أمام. إيمونول. 2022، 13، 829433. [المرجع المتقاطع]
24. باردينا، SV؛ ليم، JK دور الكيموكينات في التسبب في الفيروسات المصفرة العصبية. إيمونول. الدقة. 2012، 54، 121-132. [المرجع المتقاطع]
25. لي، YH. ليونج، WY؛ وايلدر سميث، أ. علامات خطورة حمى الضنك: مراجعة منهجية للسيتوكينات والكيموكينات. جيه الجنرال فيرول. 2016، 97، 3103-3119. [المرجع المتقاطع]
26. كوتزيرا، د.؛ أسوليني، جي بي؛ توميوتو بيليسييه، ف.؛ بافانيلي، WR. سيلفيرا، جي إف يسلط الضوء على التسبب في حمى الضنك المناعية: تعزيز الاعتماد على الأجسام المضادة، عاصفة السيتوكين، وما بعدها. J. إنترفيرون سيتوكين الدقة. 2018, 38, 69-80. [المرجع المتقاطع]
27. موكورانت، سي؛ كيروز، غان؛ السمري، أ.؛ جراسي، MFR؛ يسيل، ه.؛ فيلارد، V. فيروس زيكا في عين عاصفة السيتوكين. يورو. شبكة السيتوكين. 2019, 30, 74-81. [CrossRef] [مجلات]
28. وانغ، ي.؛ لوبيز، م. لي، إيفا؛ Müllbacher، A. Exocytosis وآليات التحلل الخلوي بوساطة Fas توفر الحماية من التهاب الدماغ الناجم عن فيروس غرب النيل في الفئران. إيمونول. خلية بيول. 2004، 82، 170-173. [المرجع المتقاطع]
29. فارس جوسماو، ر.؛ روشا، كولومبيا البريطانية؛ سيبرت، E.؛ لانتيري، MC؛ أنيز، ج. ريوس، م. النمط التفاضلي للعلامات المناعية القابلة للذوبان في حالات عدوى فيروس حمى الضنك وغرب النيل وزيكا بدون أعراض. الخيال العلمي. النائب 2019، 9، 17172. [المرجع المتقاطع]
30. كلارك، العاصمة؛ برولت، AC. Hunsperger، E. مساهمة نماذج القوارض في التقييم المرضي للعدوى الفيروسية المصفرة في الجهاز العصبي المركزي. قوس. فيرول. 2015، 157، 1423-1440. [المرجع المتقاطع]
31. زيمرمان، إم جي. بوين، الابن. ماكدونالد، CE؛ يونغ، إي. باريك، RS؛ بوليندران، ب. سوثار، MS STAT5: هدف العداء بواسطة الفيروسات المصفرة العصبية. جي فيرول. 2019، 93، ه00665-19. [CrossRef] [مجلات]
32. الزجاج، مجموعة العمل؛ ليم، جك؛ الكوليرا، ر. بليتنيف، AG. جاو، JL. ميرفي، مستقبل كيموكين PM CCR5 يعزز تهريب الكريات البيض إلى الدماغ والبقاء على قيد الحياة في عدوى فيروس غرب النيل. جي إكسب. ميد. 2005، 202، 1087-1098. [CrossRef] [مجلات]
33. هوفمان، كيلوواط. لي ، جي جي. فوستر، جورجيا؛ كريستوف، د.؛ سترامر، إس إل؛ ليم، JK الاختلافات بين الجنسين في إنتاج السيتوكين بعد الإصابة بفيروس غرب النيل: الآثار المترتبة على ظهور الأعراض. ممرض. ديس. 2019, 77, ftz016. [CrossRef] [مجلات]
34. هوفمان، كيلوواط. ساكس، د.؛ باردينا، SV. ميشيلماير، د.؛ رودريجيز، كاليفورنيا؛ مجموع، J.؛ فوستر، جورجيا؛ كريستوف، د.؛ سترامر، إس إل؛ ترتبط اختلافات ليم وجيه كيه في إنتاج السيتوكين المبكر بتطور عدد أكبر من الأعراض بعد الإصابة بفيروس غرب النيل. J. إصابة. ديس. 2016، 214، 634-643. [المرجع المتقاطع]
35. ليم، جك؛ لوي، سي واي؛ جلاسر، سي. جان، سي. جونسون، ب. جونسون، ه.؛ ماكديرموت، د. ميرفي، بي إم النقص الوراثي لمستقبل كيموكين CCR5 هو عامل خطر قوي لأعراض عدوى فيروس غرب النيل: تحليل تلوي لأربعة مجموعات في الوباء الأمريكي. J. إصابة. ديس. 2008، 197، 262-265. [المرجع المتقاطع]
36. الزجاج، مجموعة العمل؛ ماكديرموت، د. ليم، جك؛ ليكونج، S .؛ يو، سادس. فرانك، واشنطن؛ بابي، ج.؛ شيشير، RC؛ ميرفي، عوز PM CCR5 يزيد من خطر الإصابة بفيروس غرب النيل العرضي. جي إكسب. ميد. 2006، 203، 35-40. [المرجع المتقاطع]
37. ريتوبارنا، د.؛ كيري، ج. تشارلز، م. فنغ، س. لين، ل.؛ يان، س.؛ روث، آر إم؛ مارك، ل.؛ ريتشارد، ب. العلاقة بين أليلات العامل المثبط لهجرة البلاعم عالية التعبير (MIF) والتهاب الدماغ بفيروس غرب النيل. السيتوكين 2016، 78، 51-54. [المرجع المتقاطع]
38. شريستا، ب. بينتو، ألاسكا؛ جرين، س. بوش، أنا. Diamond، MS CD8+ تستخدم الخلايا التائية TRAIL لتقييد التسبب في فيروس غرب النيل عن طريق التحكم في العدوى في الخلايا العصبية. جي فيرول. 2012، 86، 8937-8948. [CrossRef] [مجلات]
39. شريستا، ب. تساهم تفاعلات Diamond وMS Fas Ligand في التحكم بوساطة الخلايا التائية المضغوطة 8 + في عدوى فيروس غرب النيل في الجهاز العصبي المركزي. جي فيرول. 2007، 81، 11749-11757. [المرجع المتقاطع]
40. سيتاتي، إي. ماك كاندلس، EE؛ كلاين، RS؛ Diamond, MS CD40-تفاعلات CD40 Ligand تعزز الاتجار بالخلايا التائية CD8 + في الدماغ والحماية من التهاب الدماغ بفيروس غرب النيل. جي فيرول. 2007، 81، 9801-9811. [المرجع المتقاطع]
41. جيوردانو، د.؛ دريفز، ك. يونغ، لب. رو، ك. بريان، MA؛ دريش، C .؛ ريشنر، JM. الماس، MS؛ غيل، م. كلارك، EA حماية الفئران الناقصة في الخلايا البائية الناضجة من عدوى فيروس غرب النيل عن طريق التحصين السلبي والنشط. باثوج بلوس. 2017, 13, هـ1006743. [CrossRef] [مجلات]
42. وانغ، ب. باي، ف؛ زينوفيتش، لوس أنجلوس؛ داي، J.؛ البوابة، د.؛ تشنغ، G.؛ يانغ، L.؛ تشيان، F.؛ يوان، X.؛ مونتغمري، ر. وآخرون. تساهم إشارة IL-22 في التسبب في مرض التهاب الدماغ في غرب النيل. بلوس وان 2012، 7، e44153. [CrossRef] [مجلات]
43. أشاريا، د.؛ وانغ، ص. بول، أ. داي، J.؛ البوابة، د.؛ لوري، J.؛ ستوكيك، د.؛ ليس، أ.؛ فلافيل، ر. تاون، ت.؛ وآخرون. يعزز Interleukin-17A السمية الخلوية لخلايا CD8+ T لتسهيل إزالة فيروس غرب النيل. جي فيرول. 2017، 91، ه01529-16. [CrossRef] [مجلات]
44. ليم، جك. أوبارا، سي جيه؛ ريفولييه، أ. بليتنيف، AG. كيلسال ، بي إل . ميرفي، مستقبل كيموكين PM CCR2 أمر بالغ الأهمية لتراكم الوحيدات والبقاء على قيد الحياة في التهاب الدماغ بفيروس غرب النيل. جي إمونول. 2011، 186، 471-478. [المرجع المتقاطع]
45. باردينا، SV؛ ميشيلماي، د.؛ هوفمان، كيلوواط. أوبارا، سي جيه؛ مجموع، J.؛ تشارو، إذا؛ لو، دبليو؛ بليتنيف، AG. ليم، جي كيه الأدوار التفاضلية للكيماويات CCL2 وCCL7 في كثرة الوحيدات وهجرة الكريات البيض أثناء عدوى فيروس غرب النيل. فيزيول. بيهاف. 2015، 195، 4306-4318. [المرجع المتقاطع]
46. باردينا، SV؛ براون، جا؛ ميشيلماير، د.؛ هوفمان، KW Chemokine Receptor Ccr7 يقيد التهاب الدماغ الفيروسي لغرب النيل القاتل. جي فيرول. 2017، 91، ه02409-16. [CrossRef] [مجلات]
47. كلاين، RS؛ خط.؛ تشانغ، ب. بريق، م. توليت، J.؛ صموئيل، MA؛ إنجل، م. دايموند، MS Neuronal CXCL10 يوجه القرص المضغوط 8 + لتجنيد الخلايا التائية والسيطرة على التهاب الدماغ بفيروس غرب النيل. جي فيرول. 2005، 79، 11457-11466. [CrossRef] [مجلات]
48. تشانغ، ب. تشان، YK. لو، ب. الماس، MS؛ كلاين، RS CXCR3 يتوسط الاتجار بالخلايا التائية المضادة للفيروسات الخاصة بالمنطقة داخل الجهاز العصبي المركزي أثناء التهاب الدماغ بفيروس غرب النيل. جي إمونول. 2008، 180، 2641-2649. [المرجع المتقاطع]
49. باي، ف.؛ كونغ، ك. داي، J.؛ تشيان، F.؛ تشانغ، L.؛ براون، سي آر؛ فكريج، إي؛ مونتغمري، ر.ر. دور متناقض للعدلات في التسبب في فيروس غرب النيل. J. إصابة. ديس. 2010، 8031، 1804-1812. [المرجع المتقاطع]
50. بروكر، سي. نجار، C .؛ نيبرت، DW. فاسيليو، ف. الاختلاف التطوري ووظائف عائلة جينات ثيوستيراز Acyl-CoA البشرية (ACOT). همم. الجينوم. 2010، 4، 411-420. [المرجع المتقاطع]
51. كومار، م. رو، ك. أوريلو، ب. موروفي، دا؛ نيروركار، VR؛ غيل، م. Verma، S. Inflflammasome بروتين محول موت الخلايا المبرمج المرتبط بالبروتين الشبيه بالبقع الذي يحتوي على CARD (ASC) أمر بالغ الأهمية للاستجابة المناعية والبقاء على قيد الحياة في التهاب الدماغ بفيروس غرب النيل. جي فيرول. 2013، 87، 3655-3667. [CrossRef] [مجلات]
52. كومار، م. فر ماس.؛ Nerurkar، السيتوكينات المضادة للالتهابات المشتقة من خلايا SK-N-SH المصابة بفيروس غرب النيل (WNV) تتوسط علامات الالتهاب العصبي وموت الخلايا العصبية. J. نيوروفلفلام. 2010، 7، 73. [المرجع المتقاطع]
53. سونج، AL. ديفي، فيرجينيا؛ جاربر، C .؛ تايسن، إد؛ فولمر، ليرة لبنانية. Klein, RS IL-1 إعادة برمجة الخلايا الجذعية العصبية البالغة تحد من التعافي المعرفي العصبي بعد التهاب الدماغ الفيروسي عن طريق الحفاظ على حالة التهابية. سلوك الدماغ. مناعة. 2022، 99، 383-396. [المرجع المتقاطع]
54. دورانت، مارك ألماني؛ دانيلز، بي بي؛ كلاين، RS IL-1R1 ينظم الإشارات CXCL12-توسط الخلايا التائية ومصيرها داخل الجهاز العصبي المركزي أثناء التهاب الدماغ بفيروس غرب النيل. جي إمونول. 2014، 193، 4095-4106. [CrossRef] [مجلات]
55. ريتشيتي، س.؛ سينيجاليا، أ؛ ديسول، ج؛ نوفوتني، ن.؛ تريفيسان، م. بارزون، إل. نمذجة فيروس غرب النيل وإمراضية فيروس أوسوتو في الخلايا الجذعية العصبية البشرية. الفيروسات 2020، 12، 882. [CrossRef] [PubMed]
56. فان مارل، ج.؛ أنتوني، J.؛ أوسترمان، ه.؛ دنهام، C .؛ هانت، T.؛ هاليداي، دبليو. ماينجات، ف؛ أوربانوفسكي، ماريلاند؛ هوبمان، T.؛ تقشير، J.؛ وآخرون. التهاب الأعصاب الناجم عن فيروس غرب النيل: العدوى الدبقية والفوعة العصبية التي تتوسط بروتين القفيصة. جي فيرول. 2007، 81، 10933-10949. [المرجع المتقاطع]
57. تشيان، ف.؛ تشونغ، L.؛ تشنغ، دبليو؛ برونو، V.؛ الكسندر، RP؛ وانغ، Z .؛ وانغ، العاشر. كورشيد، س. تشاو، ه.؛ فكريج، إي؛ وآخرون. تحديد الجينات الحاسمة لمقاومة العدوى بفيروس غرب النيل باستخدام تحليل RNA-Seq. الفيروسات 2013، 5، 1664-1681. [المرجع المتقاطع]
58. ياو، ي.؛ شتراوس ألبي، مارك ألماني؛ تشو، جي كيو؛ مالاويستا، أ؛ جارسيا، مينيسوتا؛ موراي، كو. بليش، كاليفورنيا؛ مونتغمري، ر.ر. استجابة الخلايا القاتلة الطبيعية لفيروس غرب النيل لدى الأفراد الصغار والكبار مع أو بدون تاريخ سابق للعدوى. بلوس وان 2017، 12، e0172625. [المرجع المتقاطع]
59. آربيرج، إل دي؛ ويلكنز، C .؛ راموس، هج؛ جرين ، ر. ديفيس، MA؛ تشاو، ك. غيل، إم. إنترلوكين -1 الإشارات في الخلايا الجذعية تحفز استجابات الإنترفيرون المضادة للفيروسات. مبيو 2018، 9، هـ 00342-18. [المرجع المتقاطع]
60. الدين، م.ج. سوين، WW؛ بوسكو لاوث، أ؛ هارتويج، الإمارات العربية المتحدة؛ هول، را؛ بوين، را. بيليفيلدت-أومان، هـ. حركية فيروس غرب النيل المستحث بنسخ من السيتوكينات المختارة والمستقبلات الشبيهة بالتول في خلايا الدم وحيدة النواة للخيول. دكتور بيطري. الدقة. 2016، 47، 61. [المرجع المتقاطع]
61. بيليفيلدت أومان، هـ؛ بوسكو لاوث، أ.؛ هارتويج، أ. الدين، MJ. برشلونة، J.؛ سوين، WW؛ وانغ، دبليو؛ هول، را؛ بوين، RA توصيف التسبب في الميكروبات لعدوى فيروس غرب النيل غير الفتاكة في الخيول: علم الأمراض تحت الإكلينيكي والاستجابة المناعية الفطرية. ميكروب. ممرض. 2017، 103، 71-79. [CrossRef] [مجلات]
62. بيرن، SN؛ هاليداي، جنرال موتورز؛ جونستون، LJ. King، NJC Interleukin-1 ولكن ليس عامل نخر الورم متورط في هجرة خلايا لانغرهانس التي يسببها فيروس غرب النيل من الجلد في الفئران C57BL/6. جيه إنفستيج. ديرماتول. 2001، 117، 702-709. [CrossRef] [مجلات]
63. جاربر، سي. فاسيك، إم جي؛ فولمر، ليرة لبنانية. صن، ت. جيانغ، X.؛ كلاين، RS الخلايا النجمية تقلل تكوين الخلايا العصبية لدى البالغين أثناء خلل الذاكرة الناجم عن الفيروسات عبر Interleukin -1. نات. إيمونول. 2018، 19، 151-161. [CrossRef] [مجلات]
64. كومار، م. Nerurkar، VR التحليل المتكامل للـ MicroRNAs والأهداف المرتبطة بمرضها في دماغ الفئران المصابة بفيروس غرب النيل. علم الفيروسات 2014، 452-453، 143-151. [المرجع المتقاطع]
65. ليم، إس إم؛ فان دن هام، HJ؛ أودوبير، م.؛ مارتينا، إي. الزعروي-بوطهر، ف.؛ روز، JM. فان إيجكن، WFJ؛ اوسترهاوس، ADME. أندويغ، AC؛ كوراكا، ص. وآخرون. تكشف التحليلات النسخية عن التعبير الجيني التفاضلي لمسارات المناعة وموت الخلايا في أدمغة الفئران المصابة بفيروس غرب النيل وفيروس الشيكونغونيا. أمام. ميكروبيول. 2017، 8، 1556. [المرجع المتقاطع]
66. شيا، ج.؛ ويلتي، T.؛ وانجا، J.؛ وايتمانب، MC؛ ويكيرب، JA؛ ساكسينا، V.؛ كونغا، Y.؛ باريتا، أدت؛ Wang, T. A West Nile Virus NS4B-P38G سلالة متحولة تستحث مناعة تكيفية عبر TLR7-MyD88- مسارات إشارات مستقلة ومستقلة. لقاح 2013، 31، 4143-4151. [المرجع المتقاطع]
67. وانغ، ت.؛ تاون، ت.؛ أليكسوبولو، ل.؛ أندرسون، ج.ف. فكريج، إي؛ Flavell، RA Toll-like Receptor 3 يتوسط دخول فيروس غرب النيل إلى الدماغ مسبباً التهاب الدماغ المميت. نات. ميد. 2004، 10، 1366-1373. [المرجع المتقاطع]
68. سوين، WW؛ الدين، MJ. برو، NA؛ بوين، را. هول، را؛ Bielefeldt-Ohmann، H. الملف النسخي الخاص بالأنسجة لجينات السيتوكين والكيموكين المرتبطة بالتحكم في الفيروسات المصفرة والتسبب في الأمراض العصبية غير المميتة في الأرانب. علم الفيروسات 2016، 494، 1-14. [CrossRef] 69. سريع، ED؛ ليسر، شبيبة. كلارك، ب. تايلر، كوالالمبور تفعيل الاستجابات المناعية الداخلية والبلعمة الدبقية الصغيرة في نموذج زراعة شريحة الحبل الشوكي السابقين في الجسم الحي لعدوى فيروس غرب النيل. جي فيرول. 2014، 88، 13005-13014. [المرجع المتقاطع]
70. الدين، م.ج. سوين، WW؛ برو، NA؛ هول، را؛ Bielefeldt-Ohmann، H. تحدي فيروس غرب النيل يغير ملامح النسخ للجينات المناعية الفطرية في خلايا الدم وحيدة النواة في الأرانب. أمام. دكتور بيطري. الخيال العلمي. 2015، 2، 76. [المرجع المتقاطع]
71. شيراتو، ك.؛ ميوشي، هـ؛ كاريوا، ه.؛ تاكاشيما، آي. حركية السيتوكينات المسببة للالتهابات في البلاعم البريتونية الفئران المصابة بفيروس غرب النيل المغلف بالبروتين الغليكوزيلاتي أو غير الغليكوزيلاتي. الدقة الفيروسية. 2006، 121، 11-16. [CrossRef] [مجلات]
72. ساكسينا، ف.؛ ويلتي، T.؛ باو، X.؛ شيا، ج.؛ وانجا، J.؛ هيجسك، S.؛ تشد، رب. وانغ، تي. سلالة فيروس غرب النيل المشتقة من الهامستر مخففة للغاية وتحفز استجابة السيتوكينات المسببة للالتهابات التفاضلية في خطين من خلايا الفئران. الدقة الفيروسية. 2013، 167، 179-187. [CrossRef] [مجلات]
73. سابكال، GN؛ هاريني، س. عياشيت، VM؛ فولمالي، الكهروضوئية. ماهاموني، SA؛ بوندر، نائب الرئيس؛ Gore، MM تحييد متغير الهروب من فيروس غرب النيل المرتبط بالإمراض المحيطي المتغير وملف السيتوكين التفاضلي. الدقة الفيروسية. 2011، 158، 130-139. [CrossRef] [PubMed] 74. فانغ، هـ؛ فيلتي، ت؛ تشنغ، X.؛ تشانغ، G.-JJ؛ هولبروك، السيد؛ سونغ، ل. تعمل الخلايا التائية وانغ و T. δd على تعزيز نضوج الخلايا الجذعية أثناء عدوى فيروس غرب النيل. فيمس إيمونول. ميد. ميكروبيول. 2010، 59، 71-80. [CrossRef] [مجلات]
75. جارسيا، م. آلوت، ه.؛ ديوب، ف؛ دامور، أ.؛ بينجو، م. ويل، م. مٌفتَقد.؛ ليفيك، ن.؛ بوديت، سي. الاستجابة المناعية الفطرية للخلايا الكيراتينية البشرية الأولية لعدوى فيروس غرب النيل وتعديلها عن طريق لعاب البعوض. أمام. خلية. تصيب. ميكروبيول. 2018، 8، 387. [المرجع المتقاطع]
76. بينيا، ج.؛ بلانت، جا؛ كاريلو، AC. روبرتس، ك. سميث، جك؛ جوليش، TL؛ بيسلي، DWC؛ فرايبرغ، AN؛ لابوت، مكس؛ Naraghi Arani, P. تحديد مواصفات MRNA الرقمية المتعددة للاستجابة الالتهابية في نموذج ماوس ويبستر السويسري في غرب النيل. بلوس نيجل. تروب. ديس. 2014, 8, e3216. [المرجع المتقاطع]
77. ماكسيموفا، الزراعة العضوية؛ ستورديفانت، DE؛ كاش، جي سي؛ كاناكاباندي، ك.؛ شياو، Y .؛ ميناي، م. مور، إن؛ تاوبنبرجر، J .؛ مارتنز، C .؛ كوهين، جي. وآخرون. تؤدي العدوى الفيروسية في الجهاز العصبي المركزي إلى تعطيل المحور العصبي المناعي عن طريق تحريض تنظيم الجينات متعددة المظاهر لاستجابات المضيف. ايليف 2021, 10, e62273. [المرجع المتقاطع]
78. ساكسينا، ف.؛ شيه، G.؛ لي، ب. فارس، T.؛ فيلتي، ت؛ غونغ، ب. بور، ص. وو، ب. تانغ، إس جيه؛ تيش، ر. وآخرون. عزل فيروس غرب النيل المشتق من الهامستر يؤدي إلى عدوى كلوية مستمرة في الفئران. بلوس نيجل. تروب. ديس. 2013, 7, e2275. [المرجع المتقاطع]
79. باي، ف. تاون، ت.؛ تشيان، F.؛ وانغ، ص. كاماناكا، م.؛ كونولي، TM؛ البوابة، د.؛ مونتغمري، ر. فلافيل، را؛ Fikrig، E. IL-10 حصار الإشارة يتحكم في عدوى فيروس غرب النيل في الفئران. باثوج بلوس. 2009, 5, e1000610. [المرجع المتقاطع]
80. شيه، ج.؛ لو، ه.؛ تيان، ب. مان، ب. باو، X.؛ ماكبرايد، J.؛ تيش، ر. باريت، م. وانغ، تي. فيروس غرب النيل NS4B-P38G سلالة متحولة تستحث استجابات السيتوكينات الفطرية للخلية في الخلايا وحيدة الخلية والبلاعم البشرية. لقاح 2015، 33، 869–878. [المرجع المتقاطع]
81. جراهام، جي بي. سوارتس، JL. ويلكنز، C .؛ توماس، س. جرين ، ر. سكيني، أ.؛ فوس، كم. إيريتون، RC؛ موني، م. تشونو، ج؛ وآخرون. نموذج فأر لمرض فيروس غرب النيل المزمن. باثوج بلوس. 2016, 12, هـ1005996. [CrossRef] [مجلات]
82. تاون، ت.؛ باي، ف؛ وانغ، T.؛ كابلان، أ.؛ تشيان، F.؛ مونتغمري، ر. أندرسون، J.؛ فلافيل، را؛ فيكريج، إي. مستقبل يشبه تول 7 يخفف من التهاب الدماغ المميت في غرب النيل عن طريق إنترلوكين 23-تسلل الخلايا المناعية التابعة والتوجيه. الحصانة 2009، 30، 242-253. [CrossRef] [مجلات]
83. ويلتي، ت.؛ ريغان، ك.؛ فانغ، ه.؛ ماشين ويليامز، سي؛ تشنغ، X.؛ مندل، ن.؛ تشانغ، جي جي جي؛ وو، ب. بلير، قرص مضغوط؛ وانغ، تي. المستقبل الشبيه بالتول 7-الاستجابة المناعية المستحثة لعدوى فيروس غرب النيل الجلدي. جيه الجنرال فيرول. 2009، 90، 2660-2668. [CrossRef] [مجلات]
84. لوه، ه.؛ وينكلمان، ER؛ تشو، S.؛ رو، دبليو؛ ميس، E.؛ سيلفاس، جا؛ فولمر، ليرة لبنانية. جاو، J.؛ بنغ، البوسنة والهرسك. بوب، NE؛ وآخرون. Peli1 يسهل تكاثر الفيروسات ويعزز الالتهاب العصبي أثناء عدوى فيروس غرب النيل. جيه كلين. تحقيق. 2018، 128، 4980-4991. [المرجع المتقاطع]
85. كلارك، ب. ليسر، شبيبة. بوين، را. تتضمن التغييرات النسخية التي يسببها فيروس Tylera وKL في الدماغ التعبير التفاضلي للجينات المرتبطة بالإنترفيرون، وموت الخلايا المبرمج، ومستقبل Interleukin 17 A، وإشارات الغلوتامات، بالإضافة إلى تنظيم إنزيمات TRNA الخاصة بالفيروسات المصفرة. مبيو 2014، 5، ه00902-14. [المرجع المتقاطع]
86. برجوازي، MA؛ دينسلو، ND؛ سينو، كانساس؛ الحلاق، DS. تحليل التعبير الجيني الطويل MT في المهاد والمخ لدى الخيول المصابة تجريبياً بفيروس غرب النيل. بلوس وان 2011، 6، e24371. [المرجع المتقاطع]
87. جارسيا تابيا، د.؛ هاسيت، DE؛ ميتشل، WJ، الابن. جونسون، جي سي؛ كليبوكير، SB التهاب الدماغ بفيروس غرب النيل: الأحداث النسيجية والمناعية المتسلسلة في نموذج الفئران للعدوى. جي نيوروفيرول. 2007، 13، 130-138. [المرجع المتقاطع]
88. مونوز إيرازو، ل.؛ ناتولي، ر.؛ بروفيس، JM. ماديجان، MC. جوناثان، ن.؛ كينغ، سي. تحليل المصفوفة الدقيقة للتعبير الجيني في ظهارة صبغية الشبكية البشرية المصابة بفيروس غرب النيل. مول. فيس. 2012، 18، 730-743.
89. دافيسون، AM. قام King، NJC بتسريع تمايز الخلايا الجذعية من هجرة وحيدات Ly6C Lo Bone Marrow في العدوى الجلدية المبكرة بفيروس غرب النيل. جي إمونول. 2011، 186، 2382-2396. [المرجع المتقاطع]
90. جيتس، د. تيري، ر.ل. جيتس، مونت؛ ماركوس، م. رنا، س.؛ شريستا، ب. رادفورد، J .؛ فان رويجين، ن.؛ كامبل، إلينوي؛ King، NJC Ly6c + "الخلايا الوحيدة الالتهابية" هي سلائف دبقية صغيرة يتم تجنيدها بطريقة مسببة للأمراض في التهاب الدماغ بفيروس غرب النيل. جي إكسب. ميد. 2008، 205، 2319-2337. [المرجع المتقاطع]
91. ميشيلماير، د.؛ ماكيمي، CS؛ بينجن، م.؛ هاكستون، ب. مانسفيفيلد، ك. جونسون، ن.؛ فوكس، أر. جراهام، جي جي تحديد الأساس الكيميائي لتجنيد الكريات البيض أثناء التهاب الدماغ الفيروسي. جي فيرول. 2014، 88، 9553-9567. [المرجع المتقاطع]
92. فيدانيا، ب.؛ جونسون، ن.؛ فوكس، أر. سانشيز كوردون، بي جيه؛ هيكس، دي جي. نونيز، أ. انتشار فيروس غرب النيل والاستجابة الكيميائية التفاضلية في الجهاز العصبي المركزي للفئران: الدور في الآليات المسببة للأمراض لالتهاب الدماغ. العابرة. الظهور. ديس. 2020، 67، 799-810. [CrossRef] [مجلات]
93. دورانت، مارك ألماني؛ دانيلز، بي بي؛ باسيكا، ت.؛ دورسي، د.؛ كلاين، RS CCR5 يحد من الأحمال الفيروسية القشرية أثناء عدوى فيروس غرب النيل في الجهاز العصبي المركزي. J. نيوروفلفلام. 2015، 12، 233. [CrossRef] [مجلات]
94. تشيان، ف. جويل ، ج. منغ، ه.؛ وانغ، العاشر. أنت ف. ديفين، L.؛ راداسي، ك.؛ جارسيا، مينيسوتا؛ موراي، كو. بولين، CR. وآخرون. تكشف أنظمة المناعة عن علامات القابلية للإصابة بفيروس غرب النيل. كلين. لقاح إيمونول. 2015، 22، 6-16. [CrossRef] [مجلات]
95. سوثار، MS؛ البرازيل، م.م. بلانيك، ج.؛ ماكميلان، أ.؛ راموس، هج؛ برول، SC؛ بيليسل، SE؛ كاتزي، إم جي؛ غيل، ماجستير. يكشف منهج بيولوجيا الأنظمة أن انتحاء الأنسجة لفيروس غرب النيل يتم تنظيمه بواسطة الجينات المضادة للفيروسات والعمليات الخلوية المناعية الفطرية. باثوج بلوس. 2013, 9, هـ1003168. [المرجع المتقاطع]
