الأنسولين داخل الأنف لمرض الزهايمر الجزء 2

3.2 آليات التأثير المعزز لإدراك الأنسولين

وقد مكنت الدراسات والتجارب التي أجريت في المختبر على الحيوانات، وكذلك على البشر، من إلقاء نظرة ثاقبة على العديد من الآليات المحتملة وراء التأثير المعرفي المحسن للأنسولين (عن طريق الأنف).

مع تقدم العمر، تتراجع ذاكرتهم تدريجيًا، حتى أن بعض الأشخاص يعانون من فقدان الذاكرة، مما يسبب مشكلة كبيرة لحياة الناس وعملهم. ومع ذلك، تظهر الأبحاث الحديثة أن الأنسولين يرتبط ارتباطًا وثيقًا بالذاكرة وأن تناول الأنسولين المناسب يمكن أن يساعد في تحسين الذاكرة.

الأنسولين هو هرمون رئيسي في الجسم مهم لتعزيز امتصاص الجلوكوز واستخدامه. بالإضافة إلى ذلك، يمكن للأنسولين أيضًا أن يمارس تأثيرات فسيولوجية على الجهاز العصبي المركزي من خلال الحاجز الدموي الدماغي. تظهر أحدث الأبحاث أن الأنسولين يمكن أن يقوي الروابط المتشابكة في الحصين وقشرة الفص الجبهي، مما يعزز تحسين تعلم الدماغ والذاكرة والوظائف المعرفية.

بالإضافة إلى ذلك، وجد بعض الباحثين أن الأنسولين يمكن أن يعزز تجديد خلايا الدماغ ويحمي الخلايا العصبية من التلف. ولذلك، فإن تناول كمية مناسبة من الأنسولين يمكن أن يساعد في تحسين ذاكرة الأشخاص وتعزيز الصحة العقلية.

تجدر الإشارة إلى أن استخدام الأنسولين يجب أن يتبع نصيحة وتوجيهات الطبيب. يمكن أن يكون لمستويات الأنسولين المرتفعة جدًا أو المنخفضة جدًا آثارًا سلبية على الجسم وقد تهدد الصحة البدنية. لذلك يجب الحذر عند استخدام الأنسولين واتباع نصائح الطبيب واستخدامه باعتدال.

بشكل عام، هناك علاقة قوية بين الأنسولين والذاكرة، والاستخدام المعتدل للأنسولين يمكن أن يساعد الناس على تحسين الذاكرة وتعزيز الصحة العقلية. ولكن في الوقت نفسه، عليك أيضًا الانتباه إلى الاستخدام المعقول وعدم إساءة الاستخدام. دعونا نأخذ صحتنا الجسدية على محمل الجد، ونحافظ على موقف إيجابي، ونعيش حياة صحية وسعيدة! يمكن أن نرى أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن أن تحسن Cistanche deserticola الذاكرة بشكل كبير، لأن Cistanche deserticola لها تأثيرات مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات ومضادة للشيخوخة، والتي يمكن أن تساعد في تقليل الأكسدة والتفاعلات الالتهابية في الدماغ، وبالتالي حماية البشرة. صحة الجهاز العصبي. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche deserticola أيضًا تعزيز نمو وإصلاح الخلايا العصبية، وبالتالي تعزيز اتصال الشبكات العصبية ووظيفتها. يمكن أن تساعد هذه التأثيرات في تحسين الذاكرة والتعلم وسرعة التفكير، وقد تمنع أيضًا تطور الخلل المعرفي والأمراض التنكسية العصبية.

انقر فوق معرفة المكملات الغذائية لتحسين الذاكرة

ينشط الأنسولين مستقبله عن طريق الارتباط بالوحدات الفرعية خارج الخلية وتحفيز تقليص الوحدات الفرعية داخل الخلايا، وبالتالي تحفيز الفسفرة الذاتية للمستقبل. مسارا الإشارة الأكثر صلة بتنشيط الأنسولين هما مسار ركيزة مستقبل الأنسولين الأنسولين (IRS) - مسار Akt (تجنيد IRS1 أو IRS2) ومسار بروتين كيناز المنشط بالميتوجين.

يتوسط الأنسولين-IRS-Aktpathway العمل التنظيمي للجلوكوز في عضلات الأنسولين والأنسجة الدهنية والكبد والعمليات اللاحقة الإضافية في جميع أنواع الخلايا، بينما ينظم مسار بروتين كيناز المنشط بالميتوجين عوامل النسخ مثل CREB وc-Fos (انظر [{{4 }}] للتفاصيل).

يتم التعبير عن مستقبلات الأنسولين في الدماغ بكثافة عالية في البصلة الشمية وتحت المهاد والمخيخ وفي المناطق التي تمكن من تكوين الذاكرة مثل الحصين وهياكل الدماغ الحوفية المتصلة [87، 88]. يتم التعبير عن مستقبلات الأنسولين العصبية قبل وبعد التشابك العصبي وتعتمد إشارات الأنسولين العصبي على الأنسولين-IRS-Akt بالإضافة إلى مسار البروتين كيناز المنشط بالميتوجين [89].

لقد ثبت أن الأنسولين يساهم في مجموعة واسعة من آليات الإشارات العصبية، بما في ذلك، على سبيل المثال لا الحصر، إطلاق الكاتيكولامين وامتصاصه، وتهريب القنوات الأيونية، وتنظيم مستقبلات الناقلات العصبية، على سبيل المثال، حمض أمينوبوتيريك، N-ميثيل-د-أسبارتات (NMDA). و - أمينو -3- هيدروكسي -5- ميثيل -4- حمض بروبيونيك أيزوكسازول (AMPA) [90]. كما أنه يساهم في عمليات اللدونة التشابكية المعتمدة على النشاط، أي التقوية طويلة المدى والاكتئاب طويل المدى [91]. يمكن العثور على مزيد من التفاصيل حول مسارات إشارات الأنسولين في الدماغ في مكان آخر [86، 92].

يعتمد إنشاء آثار الذاكرة في الحصين على كل من الاكتئاب طويل المدى والتقوية طويلة المدى [93]. دعمًا للافتراض القائل بأن الأنسولين يحسن الذاكرة عن طريق تعديل هذه العمليات البلاستيكية، وجد أن الأنسولين يحفز استيعاب مستقبلات AMPA الجلوتاماتيرجية مما يؤدي إلى اكتئاب طويل الأمد [94] ومستقبلات توفوسفوريلات AMPA مما يؤدي إلى الإفراط في التعبير عن PKMζ [95].

إن تقليل تنظيم وظيفة مستقبل الأنسولين الحصين يضعف التقوية طويلة المدى والذاكرة المكانية [96]. يعمل الأنسولين أيضًا على تقوية مستقبلات NMDA عن طريق توصيل مستقبلات NMDA إلى سطح الخلية [97] وفسفرة مستقبلات NMDA [98]، وهي عمليات قد تؤدي إلى تغييرات طويلة الأمد في البلاستيك الفوقي.

بالإضافة إلى التأثيرات على اللدونة التشابكية [99]، هناك بعض الأدلة على أن الأنسولين يفيد امتصاص الجلوكوز في الدماغ على المستوى الإقليمي عن طريق تنشيط ناقل الجلوكوز العصبي من النوع 4 ويعزز امتصاص الجليكوجين في مناطق مثل الدماغ القاعدي الأمامي، والحصين، واللوزة الدماغية، والقشرة [100، 101]( للاطلاع على المراجعات، انظر [102، 103])، ولا سيما في ظل ظروف الطلب المعرفي المرتفع [104، 105].

في التجارب التي أجريت على البشر الأصحاء الذين يعتمدون على قياسات التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني 18F-فلوروديوكسي جلوكوز (FDG-PET) أثناء حقن الأنسولين في الوريد بينما تم تثبيط إنتاج الأنسولين الداخلي بواسطة السوماتوستاتين، وجد أن استخدام الجلوكوز في الدماغ بالكامل يتم تحفيزه بواسطة الأنسولين [106]، في حين أن التجارب التي تستخدم 1H- لم ينتج عن التحليل الطيفي بالرنين المغناطيسي أي تأثير لتسريب الأنسولين على الجلوكوز في الدماغ [14].

يتم تنظيم امتصاص الجلوكوز العصبي في الغالب عن طريق ناقل الجلوكوز من النوع 3، والذي يفترض عمومًا أنه لا يعتمد على الأنسولين [107، 108]؛ ومع ذلك، تشير التجارب المختبرية الحديثة إلى أن 4 أيام من تنشيط مستقبلات الأنسولين تعمل على تنظيم التعبير الغشائي لناقل الجلوكوز من النوع 3 في الخلايا العصبية الحصينية [109]. قد يدعم الأنسولين أيضًا إمداد الدماغ بالطاقة من خلال التأثيرات على الخلايا النجمية [110] والخلايا الدبقية الأخرى بما في ذلك الخلايا الدبقية قليلة التغصن (للمراجعة، راجع [86]).

علاوة على ذلك، وجد أن الأنسولين يحسن نشاط الأوعية الدموية الإقليمية إلى جانب وظيفة الذاكرة البصرية المكانية [111]. على مستوى الأنظمة، لوحظ أن تناول الأنسولين يزيد من تركيزات مركبات الفوسفات عالية الطاقة، أي أدينوسين ثلاثي الفوسفات والفوسفوكرياتين، في القشرة الحركية كما تم تقييمها بواسطة التحليل الطيفي بالرنين المغناطيسي 31P، وهو تأثير كان مرتبطًا بشكل إيجابي بالتأثير اللاحق الناجم عن الأنسولين. قمع تناول الطعام[112].

علاوة على ذلك، يمكن للأنسولين داخل الأنف أن يؤدي إلى تحسينات في الاتصال الوظيفي بين مناطق الفص الجبهي وتكوين الحصين الذي يفيد تكوين الذاكرة [113]. تشير الأدلة الحديثة إلى الآليات المرتبطة بالنوم والتوتر باعتبارها وسطاء محتملين إضافيين لتحسين التأثيرات المعرفية للأنسولين. تم تقييم التأثير على نشاط محور الغدة النخامية الكظرية (HPA) لـ 160 وحدة دولية من الأنسولين الذي يتم تناوله قبل النوم في دراسة شملت الرجال والنساء الأصحاء من الشباب والمسنين [114].

بالمقارنة مع المشاركين الشباب، أظهر كبار السن علامات زيادة تركيزات الكورتيزول أثناء النوم المبكر، عندما يصل إفراز محور HPA عادة إلى الحضيض اليومي. الأنسولين عن طريق الأنف مقارنة بالعلاج الوهمي (المخفف) خفف مستويات الكورتيزول في النصف الأول من الليلة لدى كبار السن، ولكن ليس لدى المشاركين الشباب بطريقة مستقلة عن الجنس. ولوحظ أيضًا انخفاض في نشاط محور HPA عند استخدام الدواء الوهمي (المخفف) في الشباب المستيقظين المعرضين لاختبار الإجهاد النفسي والاجتماعي [115]، بالإضافة إلى ظروف عدم الراحة بعد 8 أسابيع من تناوله يوميًا [63،78].

من المفترض أن يتم التوسط في التأثيرات المخففة للأنسولين الدماغي على نشاط محور HPA من خلال معالجة ردود الفعل الكورتيكوستيرويدية المحسنة في الحصين [116]. في البشر المسنين الأصحاء، وجد أن الكورتيزول يقلل بشكل حاد من استخدام الجلوكوز المُقيّم بواسطة FDG-PET في الحصين [117]، وترتبط الزيادات في نشاط محور HPA بزيادة خطر الإصابة بالإعاقات الأيضية والمعرفية بما في ذلك م [118-120].

ومن المثير للاهتمام بشكل خاص أن الأنسولين قد يشارك في تنظيم نشاط محور HPA بالتعاون مع الآليات المتعلقة بالساعة البيولوجية والنوم لأن توحيد محتوى الذاكرة يستفيد بشدة من النوم: يتم إعادة تنشيط المجموعات العصبية التي تشفر المعلومات أثناء اليقظة أثناء النوم اللاحق، وبالتالي تعزيز تمثيلات الذاكرة المعنية. [121].

وبناءً على ذلك، فإن ضعف النوم قد يؤهب أو يسرع من الإعاقات الإدراكية بما في ذلك مرض الزهايمر [122]. في حين أن توصيل الأنسولين قبل النوم لا يؤثر على بنية النوم التي تم تقييمها بواسطة تخطيط النوم أو جودة النوم الذاتية [114]، فإن مخطط كهربية الدماغ يعمل خلال الـ 90 دقيقة الثانية من العين غير السريعة. تم العثور على أن نوم الحركة (NREM) يتعزز عن طريق الأنسولين مقارنة بالعلاج الوهمي (المخفف) لدى الشباب الأصحاء [65].

يتم تقييد إفراز الأنسولين الليلي في مراحل نوم حركة العين غير السريعة [123]. في الجرذان، يؤدي إعطاء الأنسولين المحيطي وداخل البطيني إلى زيادة الوقت الذي يقضيه في نوم حركة العين غير السريعة [124]، في حين يبدو أن الهرمون له تأثير معاكس على نوم حركة العين السريعة [124].

تزامن تعزيز قوة دلتا مخطط كهربية الدماغ بواسطة الأنسولين مع زيادة واضحة، ولكن غير مرتبطة إحصائيًا، في مستويات هرمون النمو التي يسببها الأنسولين والتي كانت مستقلة عن جنس المشارك [65]. قام المشاركون أيضًا بتشفير محتويات الذاكرة التعريفية والإجرائية (أزواج الكلمات، وعلى التوالي، تسلسل النقر بالإصبع) قبل تناول الأنسولين في المساء.

لم يغير الأنسولين مقارنة بالعلاج الوهمي بشكل مباشر استرجاع محتويات الذاكرة المكتسبة قبل النوم ولكنه أضعف عمومًا اكتساب محتويات الذاكرة المتداخلة في اليوم التالي (على الرغم من أنه، كما هو موضح أعلاه، أظهرت المشاركات الإناث اتجاهًا لتحسين تعلم أزواج الكلمات الجديدة في مقارنة الأنسولين مقابل الدواء الوهمي). حالة).

تشير هذه النتائج إلى أن تعزيز الذاكرة المرتبطة بالنوم قد لا يكون الوسيط الرئيسي لتأثير الأنسولين الحاد في تحسين الذاكرة لدى الأشخاص الأصحاء. ومع ذلك، فإن الأنسولين يقلل من التأثير المتداخل لترميز المعلومات الجديدة في اليوم التالي، ويمكن اعتباره مؤشرًا على أن عمليات النسيان النشط أثناء النوم [125] يتم تثبيطها بواسطة الأنسولين.

قد تدعم التحسينات التي يسببها الأنسولين في قوة دلتا مخطط كهربية الدماغ أثناء النوم إزالة النفايات الأيضية المرتبطة بنشاط الموجة البطيئة [126]؛ على وجه الخصوص، وجد أيضًا أن نشاط الموجة البطيئة أثناء نوم حركة العين غير السريعة يرتبط سلبًا بأمراض تاو وترسب في دماغ البشر المتقدمين في السن الأصحاء معرفيًا [127].

إن دور الآليات المرتبطة بالنوم في التحسينات المعرفية بسبب الأنسولين يتماشى أيضًا مع الملاحظات التي أجريت على الذكور الأصحاء والتي تفيد بأن تناول 160 وحدة دولية من الأنسولين يوميًا على المدى الطويل مقابل الدواء الوهمي قبل النوم الليلي، ولكن ليس في الصباح، يؤدي إلى حدوث طفيف. تحسينات في الذاكرة التقريرية، أي تأخر استرجاع الكلمات التي تم تعلمها قبل أسبوع واحد [128]، مما يشير أيضًا إلى أن التوقيت قد يكون عاملاً حاسمًا في تحديد تأثيرات الأنسولين.

بدا هذا التأثير أكثر وضوحًا بعد 5 أسابيع مقارنة بنهاية العلاج بعد 8 أسابيع، لكنه بقي بشكل عام متواضعًا إلى حد ما؛ ومن المثير للاهتمام أن تحليلات الانقسام المتوسطة اللاحقة تشير إلى أن المشاركين ذوي الحساسية العالية نسبيًا للأنسولين مقارنة بأولئك الذين لديهم حساسية جهازية منخفضة نسبيًا للأنسولين (وهو ما يعكسه تقييم نموذج الاستتباب لمقاومة الأنسولين) استفادوا إلى حد أكبر [128].

في حين يُفترض أن الآليات الموصوفة في هذه الفقرة تعمل على التوسط في التأثير الوظيفي لتعزيز إشارة الأنسولين الفسيولوجية في الدماغ لدى البالغين الأصحاء، فمن المحتمل أن تلعب آليات إضافية دورها في الأفراد الذين يظهرون ضعفًا في أداء الذاكرة، لأسباب ليس أقلها أنه من المفترض أن تنجم هذه العاهات عن انخفاض حساسية الأنسولين في الجهاز العصبي المركزي.

4 الأنسولين عن طريق الأنف وضعف الذاكرة

4.1 تأثيرات الأنسولين داخل الأنف لدى البشر الذين يعانون من ضعف إدراكي خفيف ومرض الزهايمر

الاهتمام بدور إشارات الأنسولين في الدماغ في تطور مرض الزهايمر وفي طرق تحسين عمل الأنسولين في الجهاز العصبي المركزي لمنع تطور المرض قد تكثف في السنوات الأخيرة [على سبيل المثال، 129-131]. وقد تم تعزيز هذا الاهتمام من خلال الدراسات الرائدة التي أجرتها سوزان كرافت وزملاؤها والتي تشير إلى أن التأثيرات المفيدة للأنسولين IN على الذاكرة التقريرية الموضحة أعلاه لا تقتصر على المشاركين الأصحاء ولكن يمكن العثور عليها أيضًا في الأشخاص الذين يعانون من ضعف إدراكي معتدل (MCI) أو (مبكر) AD ( انظر [132] للاطلاع على مراجعة منهجية تغطي الأبحاث ذات الصلة حتى أكتوبر 2017).

في دراسة أجريت على 23 رجلاً وامرأة يعانون من مرض الزهايمر و14 من الأصحاء المتطابقين مع تقدمهم في العمر والذين كانوا جميعًا غير مصابين بالسكري، تم تقييم الأنسولين عن طريق الوريد بالمقارنة مع الدواء الوهمي، وقياس وظيفة الذاكرة التقريرية، والاهتمام الانتقائي باستخدام اختبار التداخل ستروب. 133]. استخدمت التجارب اللاحقة نموذج IN. في مقارنة بين 13 رجلاً وامرأة بالغين يعانون من أوائل مرض الزهايمر و13 رجلاً وامرأة يعانون من الاختلال المعرفي المعتدل، مع 35 مجموعة مراقبة، تمت دراسة التأثير الحاد للأنسولين IN في ثلاث حالات (علاج وهمي [محلول ملحي]، 20 وحدة دولية، و40 وحدة دولية من الأنسولين المُعطى 15 دقيقة قبل التقييمات المعرفية) [134].

قامت بطارية الاختبار المعرفي بتقييم الذاكرة التصريحية اللفظية (استدعاء القصة واستدعاء قائمة الكلمات)، والذاكرة العاملة البصرية (مهمة التأشير ذاتية الطلب)، والاهتمام الانتقائي (اختبار ستروب)، والبحث البصري. مقارنة الأنسولين عبر الأنف مع الدواء الوهمي، فقد أدى ذلك إلى تحسين كلا مقياسي الاستدعاء فقط في المشاركين السلبيين ذوي ضعف الذاكرة dapoE ε4-، في حين لم تستفد الضوابط الصحية، كما أظهر حاملو apoE ε4 ضعف الذاكرة علامات التدهور الناجم عن الأنسولين في تذكر قائمة الكلمات. وجدت دراسات المتابعة أنماطًا قابلة للمقارنة: استفاد المشاركون السلبيون في apoEε4- من ضعف الذاكرة من الأنسولين IN الحاد مقابل العلاج الوهمي (المالح) في تحسين الذاكرة بينما أظهرت حاملات apoE ε4 انخفاضًا نسبيًا [135].

أظهر البالغون الذين يعانون من الاختلال المعرفي المعتدل، بما في ذلك أعراض فقدان الذاكرة (على سبيل المثال، بسبب مرض الزهايمر) والذين تم علاجهم بالأنسولين IN لمدة 3 أسابيع (2 × 20 وحدة دولية / يوم، ن=13) زيادة ملحوظة في تذكر القصة مقارنة بالمشاركين الذين عولجوا بدواء وهمي (محلول ملحي؛ ن)=12) [136].إن ملاحظة الاختلافات المعتمدة على apoE ε4-في تأثير الأنسولين IN تزيد من احتمال أن تكون إشارات الأنسولين في الدماغ ضعيفة فقط، وبالتالي فهي هدف جدير بالاهتمام بشكل خاص للتدخلات، في المرضى الذين لا يعانون من ApoE أليل ε4 [137]، والذي تلقى مزيدًا من الدعم في التجارب اللاحقة [41، 70] (للاطلاع على البيانات المتضاربة، انظر على سبيل المثال، 138).

في تجربة سريرية تجريبية استمرت 4 أشهر [139]، تم تشخيص إصابة النساء والرجال بالاختلال المعرفي المعتدل أو AD الخفيف إلى المتوسط، تلقوا 40 وحدة دولية من الأنسولين العادي، أو الدواء الوهمي (المحلول الملحي)، أو 40 وحدة دولية من الأنسولين ديتيمير (كل ن=12)، نظير الأنسولين طويل المفعول مع نسبة عالية نسبيًا من الدهون التي يُفترض أنها تمارس تأثيرات أقوى على وظائف المخ من الأنسولين العادي [138، 140]. تضمنت الاختبارات المعرفية تأخر تذكر القصة، والمقياس الفرعي المعرفي لتقييم مرض الزهايمر 12 (ADAS-Cog-12 [141])، ومقياس تقييم خطورة الخرف [142].

أدى إعطاء الأنسولين العادي عبر الأنف مقارنةً بالعلاج الوهمي إلى تحسين نتائج الذاكرة بعد شهرين وأربعة أشهر من العلاج وارتبط بأحجام الدماغ المقدرة بالتصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) في القشرة الجدارية العلوية اليسرى، والحزام الأوسط الأيمن، والعصب الأيسر، والتلفيف المجاور للحصين الأيمن. والمثير للدهشة أن إعطاء أنسولين ديتمير ظل دون آثار. في تجربة ذات صلة لمدة 4- شهر [143]، تلقى البالغون من الذكور والإناث الذين يعانون من الاختلال المعرفي المعتدل أو مرض الزهايمر الخفيف إلى المتوسط ​​علاجًا وهميًا (محلول ملحي؛ ن=30) أو 20 وحدة دولية (ن=36) أو 40 وحدة دولية (ن=38) من الأنسولين العادي/اليوم.

في المقارنات مع مجموعة الدواء الوهمي، تم تعزيز تذكر القصة بعد تأخير لمدة 20 دقيقة في 20-وحدة دولية ولكن ليس في مجموعة وحدة دولية 40-، في حين تم الحفاظ على القدرة الوظيفية المقدرة لمقدمي الرعاية في كلتا المجموعتين المعالجتين بالأنسولين؛ علاوة على ذلك، فقد تضاءل تطور نقص التمثيل الغذائي الذي تم تقييمه عبر FDGPET في كلا المجموعتين من الأنسولين. تشير مثل هذه النتائج إلى أنه قد يكون هناك نظام أمثل لإعطاء الأنسولين بين الجرعات المنخفضة جدًا، والمرتفعة جدًا بشكل ملحوظ، أي وظيفة معكوسة على شكل حرف U لتأثيرات الأنسولين المفيدة. وقد حظي هذا الافتراض بدعم في التجارب الحادة التي أجرتها مجموعة سوزان كرافت [135] وقد يعني ضمنا أن الأنسولين فوق عتبة معينة (لم يتم تحديدها بعد) قد يضعف الوظيفة الإدراكية، وربما عن طريق إحداث تأثيرات التهابية (انظر القسم 5) [144].

نتائج أول تجربة سريرية متعددة المواقع للمرحلة II/III للأنسولين IN لعلاج الاختلال المعرفي الخفيف ومرض الزهايمر، والتي أجريت في 27 موقعًا بمعهد الأبحاث العلاجية لمرض الزهايمر وتضمنت 289 مشاركًا (155 منهم رجالًا) تتراوح أعمارهم بين 55 و85 عامًا مع تشخيص فقدان الذاكرة. تم نشر MCI أو AD مؤخرًا [145]. أثبت جهاز ViaNase (KurveTechnology)، الذي تم استخدامه بشكل فعال في الدراسات السابقة على الأنسولين [138، 139، 143]، عدم موثوقيته في أول 49 مشاركًا بسبب مشاكل في المؤقت الإلكتروني المضاف حديثًا.

لذلك، تلقى المشاركون البالغ عددهم 240 مشاركًا (المحددون المجموعة الأولية التي تستهدف العلاج) جرعة يومية قدرها 40 وحدة دولية من الأنسولين أو الدواء الوهمي (المخفف) باستخدام جهاز I109 Precision Olfactory Delivery (ImpelNeuroPharma) لمدة 12 شهرًا متبوعًا بـ {{6 }}مرحلة تمديد التسمية المفتوحة لمدة شهر. كان متوسط ​​التغير في النتيجة على ADASCog-12 [141]، والذي تم تقييمه على فترات زمنية 3-شهرًا، هو قياس النتيجة الأولية.

على النقيض من التأثيرات الواعدة التي تمت مناقشتها أعلاه، لم تتم ملاحظة أي فروق بين الأنسولين والعلاج الوهمي في المقياس الأولي أو في أي سريرية أخرى (على سبيل المثال، أنشطة الدراسة التعاونية لمرض الزهايمر لمقياس الحياة اليومية لـ MCI، ADLMCI [146]) أو معلمات CSF (على سبيل المثال، A 42 و A 40، إجمالي بروتين تاو، تاو p-181، تركيزات الأنسولين CSF).

تم تحديد انخفاضات صغيرة جدًا في حجم القشرة الدماغية والقشرة الداخلية للأنف بواسطة التصوير بالرنين المغناطيسي في الأنسولين مقارنة بالمشاركين الذين عولجوا بالعلاج الوهمي. ومن المثير للاهتمام، في التحليلات الثانوية للمشاركين الذين استخدموا جهاز ViaNase، كانت علامات تحسن نتائج ADAS-Cog-12 لوحظ في الأنسولين (ن=23) مقارنة مع مجموعة الدواء الوهمي (ن=22) أثناء المكفوفين وكذلك أثناء مرحلة تمديد العلامة المفتوحة مع زيادة A 42 – A 40 و A 42 إلى إجمالي نسب تاو وكذلك الانخفاض الناجم عن الأنسولين في حجم القشرة المخية الأنفية الداخلية. مع الأخذ في الاعتبار أنه تم السماح للمشاركين بتلقي العلاج الخلفي مثل مثبطات إنزيم الكولينستراز أو الميمانتين، فقد تم الحكم على هذه التحسينات بأنها ذات صلة سريريًا [25].

4.2 مقاومة الأنسولين في الدماغ في حالات الزهايمر وضعف الذاكرة ذات الصلة

بالنظر إلى أن إعطاء الأنسولين في الجهاز العصبي المركزي (عبر مسار IN)، وهو عامل رئيسي في التحكم في توازن الجلوكوز المحيطي، يعمل على تحسين الوظيفة الإدراكية لدى مرضى فقدان الذاكرة، فليس من المستغرب أن تكون حالات الضعف في حساسية الأنسولين الجهازية والدماغية مترابطة وأنها قد تساهم بشكل مشترك في التسبب في المرض وتطور م.

"مقاومة الأنسولين في الدماغ،" التي تم تعريفها على أنها فشل خلايا الدماغ في الاستجابة للأنسولين [24، 86]، على المستوى الوظيفي تعني أن إشارة الأنسولين في الجهاز العصبي المركزي لا تدعم بشكل فعال العمليات المعرفية (أو التحكم في عملية التمثيل الغذائي)، ويمكن أن تنطوي على انخفاض تنظيم أو فشل مستقبلات الأنسولين بالإضافة إلى ضعف الإشارة النهائية. قد تكون مقاومة الأنسولين في الدماغ أمرًا مصاحبًا، ومن المحتمل أن تكون نتيجة لمقاومة الأنسولين المحيطية، وهو ما يتماشى على سبيل المثال مع فرضية فرناندا دي فيليس التراكمية بأن التأثير الإضافي لأنماط الحياة غير الصحية (على سبيل المثال، انخفاض النشاط البدني، وعدم كفاية التغذية) يؤدي في النهاية إلى عيوب. من استقلاب الدماغ وإشارات الأنسولين الدماغي التي تؤدي إلى التدهور المعرفي [92].

والجدير بالذكر أن وجود ضعف في إشارات الأنسولين المحيطية لدى الأفراد المصابين بمرض الزهايمر قد تم اقتراحه منذ أكثر من 25 عامًا [147]. توصل فرايزر وزملاؤه مؤخرًا إلى وصف ملهم للأبحاث المتعلقة بمقاومة الأنسولين في الدماغ، مما يطرح فكرة أنه في حين أن إشارات الأنسولين في الدماغ قد تكون ضعيفة في مرض الزهايمر، ومرض السكري من النوع 2، والشيخوخة، فقد يتم الحفاظ على حساسية الأنسولين في حد ذاتها في هذه الظروف [103] ].

تم أيضًا العثور على مؤشرات لمقاومة الأنسولين في الدماغ في الغياب النسبي لمقاومة الأنسولين الجهازية (انظر أدناه). وكما أشير مؤخرًا [25]، فمن غير الواضح ما إذا كانت مقاومة الأنسولين يمكن أن تتطور في الدماغ بشكل مستقل عن مقاومة الأنسولين الجهازية. بالإضافة إلى ذلك، تم تحديد مقاومة أنسولين الدماغ حتى الآن فقط حول تأثيرات الأنسولين الطبيعية المفترضة على الدماغ، في حين لم يتم تحديد معايير وظيفية أو فسيولوجية عصبية أو تصوير عصبي منفصل [25].

وقد لوحظ باستمرار أن العديد من المجالات المعرفية تتأثر لدى الأفراد المصابين بداء السكري من النوع 2 (على سبيل المثال، الذاكرة، والسرعة الحركية النفسية، والوظيفة التنفيذية، وسرعة المعالجة، والطلاقة اللفظية، والانتباه [137]) وتشمل حالات العجز في الأعضاء ذات الصلة آفات المادة البيضاء [148] كما وكذلك الاختلالات الإقفارية، والضمور الدماغي، ونقص الاستقلاب القشري[86]. في التجارب على الحيوانات، تبين أن فرط أنسولين الدم المزمن الموجود في السمنة ومرض السكري يقلل من عدد مستقبلات الأنسولين في الحاجز الدموي الدماغي [35]، وبالتالي يخفف من امتصاص الأنسولين في الدماغ. تجميع المنتجات النهائية المتقدمة للسكر بسبب ارتفاع السكر في الدم يؤدي أيضًا إلى إضعاف وظيفة BBB [149].

قد تساهم مثل هذه العاهات في زيادة حدوث مرض الزهايمر في المرضى الذين يعانون من إعاقات استقلابية مثل مرض السكري الذي تشير إليه النتائج الوبائية والتجريبية [على سبيل المثال، 150،151] (للاطلاع على المراجعات، انظر [152، 153])، والتي قد يكون لها عواقب علاجية غير مواتية عندما يأتي إلى الإدارة الذاتية لمرض السكري [154]. بحثت تجربة سريرية تم الانتهاء منها مؤخرًا (NCT02415556) في تأثير التناول طويل الأمد (24 أسبوعًا و 24 أسبوعًا من المتابعة) للأنسولين (40 وحدة دولية / يوم مقابل محلول ملحي) على مقاييس الإدراك (على سبيل المثال، الذاكرة العاملة المكانية، والتعلم المساعد المقترن) )، والوظائف اليومية، وسرعة المشي لدى البالغين المصابين بداء السكري من النوع 2 والضوابط الذين تتراوح أعمارهم بين 50-85 سنة [155]؛ ومن المتوقع أن تحدد نتائجها الأنماط الظاهرية السريرية التي تتنبأ بالاستجابة للأنسولين.

باستخدام الدقة المكانية العالية، ووضع العلامات على الدوران الشرياني بالرنين المغناطيسي أثناء الراحة وأثناء فرط ثاني أكسيد الكربون الخفيف، قارن فروش وزملاؤه [156] الضوابط الهزيلة والبالغين الذين يعانون من السمنة المفرطة أو يعانون من زيادة الوزن مع أو بدون مقاومة الأنسولين ووجدوا انخفاضًا في تفاعل الأوعية الدموية الدماغية لفرط ثنائي أكسيد الكربون الخفيف في السمنة مقارنة بالوزن الطبيعي. في الأشخاص الذين يعانون من السمنة المفرطة، كانت مقاومة الأنسولين، والتفاعل الدماغي الوعائي، وحساسية الأنسولين كما تنعكس في قيم QUICKI [157] مرتبطة بشكل كبير، مما يشير إلى أن الضعف في التفاعل الدماغي الوعائي قد يسبق مرض السكري الكامل ويؤدي في النهاية إلى حلقة مفرغة من مقاومة الأنسولين المركزية والمحيطية.

والجدير بالذكر أن الأفراد الذين يعانون من مقاومة الأنسولين الجهازية يظهرون أيضًا انخفاضًا في حجم الحصين [158] وضمور الحصين، وهو علامة على التنكس العصبي [159]. يرتبط تاو المفرط الفسفرة في السائل الدماغي الشوكي وحمة الدماغ [160، 161] وزيادة ترسب A [162، 163] بعلامات مقاومة الأنسولين في بعض الدراسات. على الرغم من أن هذا والأدلة ذات الصلة [164] تشير إلى وجود علاقة بين مقاومة الأنسولين الجهازية أو مرض السكري من النوع 2 والأعراض الجزيئية للأمراض التنكسية العصبية، فقد فشلت العديد من الدراسات في إنشاء مثل هذه العلاقة [على سبيل المثال، [165] (للمناقشات المتعمقة حول الجسم الحي و دراسات ما بعد الوفاة وكذلك عوامل الخطر الوراثية، انظر [25، 86]).

التحقيقات الحديثة التي قيمت تراكم الدماغ A عن طريق فحوصات 11C-Pittsburgh Compound B (PiB)-PET في 41 شخصًا مصابًا بداء السكري من النوع 2 من دراسة التدخل في طب الشيخوخة الفنلندية لمنع الضعف الإدراكي والإعاقة (FINGER) كشفت أيضًا عن مؤشرات ضعيفة فقط لوجود علاقة بين علامات الدم لـ مقاومة الأنسولين وترسب [166].

For more information:1950477648nn@gmail.com