شيخوخة خلايا الدماغ الناجمة عن الإشعاع المؤين والآليات الجزيئية الكامنة وراءها، الجزء 3

تتضمن الطريقة التي تحافظ بها الالتهام الذاتي على إنتاج البروتين على تعزيز اختلال البروتينات المجمعة وتدهورها. تتضمن مراقبة جودة الميتوكوندريا إزالة الميتوكوندريا التالفة من خلال الالتهام الذاتي.

لقد تم الاعتراف على نطاق واسع بأهمية الالتهام الذاتي في الحفاظ على صحة الجسم من قبل الأوساط الأكاديمية. بالإضافة إلى دوره في الحفاظ على الصحة، فإنه يلعب أيضًا دورًا مهمًا في الحفاظ على الذاكرة.

تعد آلية الالتهام الذاتي عملية مهمة لإزالة المنتجات الأيضية في الخلايا. فهو يحافظ على صحة الجسم عن طريق تحطيم الأجزاء الميتة من الخلايا وإطلاق عناصر غذائية جديدة مفيدة. أظهرت الدراسات أن الالتهام الذاتي يعزز أيضًا بقاء الخلايا العصبية والقضاء على لويحات البروتين الناتجة عن تراكم السموم. تعمل هذه اللويحات كما لو أنها تسد قنوات الاتصال بين الخلايا العصبية، مما يؤدي إلى مشاكل مثل فقدان الذاكرة.

ومع تقدمنا ​​في السن، تتراجع أيضًا وظيفة آلية الالتهام الذاتي. ولا يؤثر هذا التراجع على مناعة الجسم والتمثيل الغذائي فحسب، بل يؤثر سلبًا أيضًا على وظيفة الخلايا العصبية وصحتها. وستؤدي هذه المشاكل إلى التدهور المعرفي وحدوث أمراض التنكس العصبي لدى كبار السن. لذلك، إذا كان من الممكن تعزيز الالتهام الذاتي، فيمكنه تأخير شيخوخة الأعضاء البشرية والدماغ، وتعزيز صحة الخلايا، وتعزيز الذاكرة والقدرات المعرفية.

لتحسين وظيفة الالتهام الذاتي، يمكننا اعتماد بعض التغييرات البسيطة في نمط الحياة، مثل تغيير عادات الأكل، وزيادة التمارين الرياضية، والحفاظ على النوم الكافي. بالإضافة إلى ذلك، ثبت أيضًا أن بعض الأدوية تعزز نشاط آلية الالتهام الذاتي، مثل استخدام جرعات كبيرة من فيتامين د لتعزيز الالتهام الذاتي وتعزيز وظائف المخ.

باختصار، تلعب آلية الالتهام الذاتي دورًا مهمًا في الحفاظ على الصحة البدنية والذاكرة. يمكن للطرق التي تعزز الالتهام الذاتي أن تساعد الأشخاص على تأخير شيخوخة الجسم وتقليل خطر الإصابة بأمراض التنكس العصبي. ومن خلال تعزيز نشاط آلية الالتهام الذاتي من خلال نمط حياة مفيد وعلاجات دوائية، يمكننا الحفاظ على الصحة البدنية والذاكرة بشكل أفضل، والعيش حياة أفضل. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لـ Cistanche deserticola أن يحسن الذاكرة بشكل كبير، لأن Cistanche deserticola يمكنه أيضًا تنظيم توازن الناقلات العصبية، مثل زيادة مستويات الأسيتيل كولين وعوامل النمو. هذه المواد مهمة جدًا للذاكرة والتعلم. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche deserticola أيضًا تحسين تدفق الدم وتعزيز توصيل الأكسجين، مما يضمن حصول الدماغ على العناصر الغذائية والطاقة الكافية، وبالتالي تحسين حيوية الدماغ والقدرة على التحمل.

انقر فوق معرفة المكملات الغذائية لتحسين الذاكرة

تتعرف مستقبلات شحن الالتهام الذاتي على الميتوكوندريا المعدلة باليوبيكويتين، مما يسهل عزلها داخل جسيمات البلعمة الذاتية والانهيار بوساطة الليزوزوم. يعد النمط الجزيئي المرتبط بتلف الميتوكوندريا أيضًا أحد أسباب تحفيز إنتاج السيتوكينات الالتهابية.

إن طريقة الالتهام الذاتي لتنظيم الشيخوخة هي تعزيز تفكك وتحلل الصفيحة النووية. الأحماض الأمينية الحرة المنطلقة من الليزوزوم أثناء الشيخوخة تدعم الأنشطة الابتنائية، بما في ذلك إنتاج السيتوكينات الالتهابية التي تشكل SASP (الشكل 2).

3.1. الاكسدة

إنتاج ROS الداخلي هو نتيجة ثانوية لعملية التمثيل الغذائي للخلايا العادية، ولكن قد يحدث إنتاج ROS خارجي أيضًا بسبب الإشعاع والمركبات الكيميائية [107]. يمكن إنتاج ROS من عدة مصادر بعد التشعيع [108]. يُظهر علم الأحياء الإشعاعي الكلاسيكي أنه بالمقارنة مع معظم الضغوط التأكسدية الأخرى، فإن كمية أنواع الأكسجين التفاعلية الناتجة عن التحلل الإشعاعي للمياه تكون أصغر ووقت الصيانة أقصر. سيؤدي التعرض للإشعاع المؤين إلى توليد أنواع ROS في نطاق 2 نانومتر من الحمض النووي وتشكيل DSBs معقدة، مما يؤدي إلى ارتفاع السمية الخلوية.

قد يكون لأكسيداز فوسفات النيكوتيناميد أدينين ثنائي النوكليوتيد (NOX) المرتبط بغشاء الميتوكوندريا أو أكاسيداز أخرى اتصال غير مباشر بمسار DDR.

هذه الأكسيداز هي المصدر الرئيسي لـ ROS الخلوي الناجم عن الإجهاد التأكسدي. [109-111]. يمكن أن يسبب الإشعاع أيضًا توليد ROS من هذه المصادر عن طريق إتلاف الميتوكوندريا، وتحفيز أكاسيد النيتروجين أو الأكسيداز الأخرى [110،111]، مما يؤدي إلى إطلاق ATP، وتنشيط القناة الأيونية [112]، وإشارات البيورينرجيك [113]. أحد الأمثلة على النمط الجزيئي المرتبط بالضرر (DAMP) الذي تمت ملاحظته بعد التشعيع هو تعبير عن بروتين المجموعة 1 (HMGB1) عالي الحركة، وهو بروتين نووي مرتبط بالكروماتين يعمل عبر مستقبل يشبه الرقم 4 (TLR4) مما يشير إلى تعزيز المزيد من أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). الإنتاج [114].

يمكن لنشاط ROS العالي أن يدمر الجزيئات الكبيرة بشكل مباشر مثل الدهون والأحماض النووية والبروتينات. يؤدي تلف الحمض النووي، والذي عادة ما يكون على شكل فواصل وروابط متقاطعة، إلى حدوث طفرات جينية. علاوة على ذلك، يسبب ROS ارتفاعًا في الإجهاد التأكسدي في الخلايا المصابة. في الخلايا، يعتمد الضرر التأكسدي على تركيز ROS والتوازن بين المستويات النسبية لـ ROS ومضادات الأكسدة.

عندما يتم فقدان توازن الأكسدة ومضادات الأكسدة، يحدث الإجهاد التأكسدي، مما يؤدي إلى تغيير وتدمير العديد من الجزيئات الكبيرة داخل الخلايا، كما ذكرنا سابقًا [115]. وقد طرح هارمان نظرية الجذور الحرة للشيخوخة في عام 1956، وأظهر لاحقًا أن تنفس الميتوكوندريا هو العملية الأساسية. مصدر داخلي للإجهاد التأكسدي [116]. تترافق الشيخوخة مع زيادات في مستويات ROS وانخفاض في نشاط والتعبير عن الإنزيمات المضادة للأكسدة، بما في ذلك ديسموتاز الفائق أكسيد والكاتالاز والجلوتاثيون بيروكسيداز [117،118].

بالإضافة إلى ذلك، يُظهر الضرر الناجم عن الإشعاع العديد من الخصائص التي غالبًا ما تكون نموذجية للتآكل الخلوي، مثل الطفرات الجسدية، والتي يمكن أن تؤدي إلى تطور الأمراض المرتبطة بالشيخوخة [119]. تهاجم أنواع ROS وأنواع النيتروجين التفاعلي (RNS) الجزيئات الكبيرة وتسبب الإجهاد التأكسدي، وقد تورطت هذه العملية في العديد من الأمراض. وقد وجد أيضًا أنه حتى المستويات المنخفضة من ROS وRNS يمكن أن تؤدي إلى شيخوخة الدماغ [120]. ويعتقد أن الحساسية المتأصلة للخلايا للإشعاع تعتمد على إنتاج ROS الناتج.

إن تشعيع الخلايا المتقدمة في السن التي تحتوي بالفعل على كميات كبيرة من الأكسجين النشط سوف يطغى بلا شك على نظام مضادات الأكسدة المسؤول عن إزالة الكميات الزائدة من مستقلبات الأكسجين [121]. تتناقص الحماية المضادة للأكسدة ضد الجرعات العلاجية والمخففة من الأشعة تحت الحمراء في دم الإنسان مع تقدم العمر [122]. توضح هذه الدراسات دور أنظمة تنظيم الإجهاد التأكسدي في تحديد الحساسية الإشعاعية للخلايا الهرمة.

3.2. خلل الميتوكوندريا

توجد الميتوكوندريا في التشعبات العصبية والمحاور العصبية للخلايا العصبية، وتنتج الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) اللازم للنقل العصبي الكهروكيميائي وصيانة الخلايا وإصلاحها [123].

مع تقدم عمر الخلايا والكائنات الحية، تميل كفاءة سلسلة نقل الإلكترون (ETC) إلى الانخفاض، مما يزيد من تسرب الإلكترون ويقلل إنتاج ATP [124]. تظهر معظم خلايا الدماغ تراكمًا تدريجيًا للميتوكوندريا المختلة وظيفيًا، كما لوحظ في الدراسات المقارنة للخلايا العصبية والخلايا النجمية في الفئران من مختلف الفئات العمرية [125،126]. مع تقدم العمر، يؤدي خلل الميتوكوندريا إلى زيادة إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية، مما يؤدي بدوره إلى مزيد من تدهور الميتوكوندريا وتلف الخلايا بشكل عام [127].

الدور الرئيسي للأكسجين النشط هو تنشيط استجابة الحالة المستقرة التعويضية. إذا زادت مستويات ROS فوق عتبة معينة، يحدث خلل في توازن ROS، مما يؤدي في النهاية إلى تفاقم الأضرار المرتبطة بالعمر [128]. يمكن أن يسبب خلل الميتوكوندريا أيضًا الشيخوخة عبر مسارات مستقلة عن ROS. قد تؤثر عيوب الميتوكوندريا على إشارات موت الخلايا المبرمج عن طريق زيادة قابلية الميتوكوندريا لاستجابات الإجهاد [129] وتحفيز الاستجابة الالتهابية من خلال تعزيز تنشيط بعض الالتهابات بوساطة ROS و/أو النفاذية [124].

بالإضافة إلى ذلك، يمكن للميتوكوندريا المختلة أن تمارس تأثيرًا مباشرًا على إشارات الخلايا والحديث المتبادل بين الأعضاء من خلال التأثيرات السلبية على واجهة الشبكة الإندوبلازمية لغشاء الميتوكوندريا الخارجي [130].

تُظهر الميتوكوندريا المعزولة من أنسجة دماغ الحيوان العديد من التغيرات المرتبطة بالعمر، بما في ذلك زيادة الضرر التأكسدي للحمض النووي للميتوكوندريا [131]، وتضخم الميتوكوندريا أو تجزئة [132]، وزيادة أعداد الميتوكوندريا ذات الأغشية المزيلة للاستقطاب [133]، وضعف وظيفة ETC [134]. قد تؤدي الطفرات وحذف الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) لدى الأفراد الأكبر سنًا أيضًا إلى الشيخوخة [135].

بسبب البيئة الدقيقة المؤكسدة في الميتوكوندريا، يفتقر الحمض النووي للميتوكوندريا إلى الهستونات الواقية. إن كفاءة آليات إصلاح mtDNA هي أيضًا أقل من آليات إصلاح الحمض النووي النووي. ومن ثم، يُعتقد أن mtDNA هو الهدف الرئيسي للطفرات الجسدية المرتبطة بالشيخوخة [136].

أثناء نمو الدماغ، يمكن أن يؤدي الكسر غير الطبيعي للميتوكوندريا إلى خلل وظيفي في الميتوكوندريا والإفراط في إنتاج ROS، مما يؤدي في النهاية إلى شيخوخة خلايا المخ، وضعف إدراكي، وسلوك غير طبيعي [137]. يمكن أن يؤدي التعرض للأشعة تحت الحمراء إلى خلل وظيفي في الميتوكوندريا، مما يؤدي بشكل غير مباشر إلى الشيخوخة. المسار الزمني للتغيرات التي تحدث بعد التعرض لخمسة غراي من الإشعاع هي كما يلي.

أولاً، تزيد مستويات ROS الخلوية بشكل ملحوظ خلال الدقائق القليلة الأولى ولكنها تنخفض خلال 30 دقيقة. بعد ذلك، تم الكشف عن خلل في الميتوكوندريا بعد 12 ساعة من التشعيع، كما يتضح من انخفاض نشاط هيدروجيناز نيكوتيناميد أدينين ثنائي النوكليوتيد (NADH)، المنظم الرئيسي لإطلاق ROS من ETC [138].ليمولي وآخرون. فحص إمكانات غشاء الميتوكوندريا في خلايا GM10115 غير المستقرة بعد التعرض للإشعاع.

 ولاحظوا أن عدد الميتوكوندريا المختلة قد زاد، وانخفضت إمكانات غشاء الميتوكوندريا [139]. يؤين جزيئات الماء (H2O)، مما يؤدي بشكل رئيسي إلى إنتاج •OH، ROS ذو القدرة الأعلى على التسبب في الضرر [140]. • يستطيع OH أكسدة الجزيئات البيولوجية، مثل البروتينات والدهون [121,141].

يحتوي غشاء الميتوكوندريا الداخلي على الدهون الفوسفاتية، مثل فوسفاتيديل كولين، وفوسفاتيديل إيثانول أمين، والكارديوليبين، وهي مطلوبة لتحسين ومساعدة وظائف الإنزيمات المختلفة للميتوكوندريا ETC [142،143].

أي تغيير في صورة الدهون في الغشاء، مثل انخفاض محتوى الدهون والبيروكسيد، قد يؤدي إلى أو يعزز إنتاج O2− عبر التسرب الإلكتروني من إنزيمات ETC. ولذلك، فإن الـ OH الناتج عن التشعيع يحث على أكسدة الميتوكوندريا عن طريق بيروكسيد الفوسفوليبيد، وبالتالي تعزيز إنتاج O2−.

3.3. استنزاف التيلومير

التيلوميرات عبارة عن مجمعات بروتينية نووية خاصة تحمي نهايات الكروموسومات الخطية في الخلايا حقيقية النواة. ترتبط التيلوميرات بمركب متعدد البروتينات مميز يسمى شيلتين [144] والذي يمنع دخول إصلاح الحمض النووي إلى التيلوميرات التي يمكن "إصلاحها" بسبب وجود فواصل واضحة في الحمض النووي، مما يؤدي إلى انخفاض القدرة على إصلاح تلف الحمض النووي في هذه المنطقة.

ولذلك، فإن تلف التيلومير غالبًا ما يؤدي إلى الشيخوخة الخلوية و/أو موت الخلايا المبرمج [145,146]. يؤدي فقدان وظيفة مكونات المأوى إلى الضعف السريع لتجديد الأنسجة وتسريع الشيخوخة، حتى عندما تكون التيلوميرات ذات طول طبيعي [147]. يمكن للأشعة تحت الحمراء أن تحفز تكاثر الخلايا، وموت الخلايا المبرمج، والشيخوخة، وكلها مرتبطة بالتيلوميرات، من خلال الضرر التأكسدي وتعطيل الحمض النووي.

أظهرت دراسة على الدم المحيطي تم الحصول عليها من 83 من منظفات تشيرنوبيل أنه بالمقارنة مع تلك الموجودة لدى المتبرعين بالدم السليم، فإن الطول النسبي للتيلوميرات في منظفات تشيرنوبيل كان أقصر بشكل ملحوظ. أشارت هذه الدراسة إلى أن التشعيع بجرعة منخفضة أدى إلى تقصير التيلومير، واستمرت التغييرات حتى 20 عامًا بعد التشعيع [148].

قد يكون الشيخوخة الدبقية أيضًا مرتبطًا بتقصير التيلوميرات. قد يؤدي انخفاض طول التيلومير في الخلايا الدبقية الصغيرة إلى قدرة هذه الخلايا على الاستجابة بشكل مناسب لعدوى الجهاز العصبي المركزي، مما يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج [149].

من المهم أن نلاحظ أنه في دماغ المرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر، يظهر سوء تغذية الخلايا الدبقية الصغيرة أقوى ارتباط مع انحطاط الخلايا العصبية الإيجابية لبروتين تاو، أي أن أمراض تاو ترتبط بسوء التغذية الدبقية الصغيرة.

وهكذا، بدلًا من التهاب الدماغ، يظهر أن نقص دعم الخلايا الدبقية الصغيرة هو السبب الأساسي للتنكس العصبي. قد يكون عمر الخلايا الدبقية الصغيرة مرتبطًا بتقصير التيلومير. التيلوميرات هي نهايات الكروموسومات حقيقية النواة وتقصر مع التقدم في السن، مما يؤدي إلى إحساس "بالتكاثر" في الخلايا الدبقية الصغيرة ذات القدرة على التجديد الذاتي [150].

دراسة أجريت على 20 مريضًا مسنًا مصابين بسرطان الرأس والرقبة المتقدم بواسطة Unryn et al. أظهر أن العلاج الإشعاعي أدى إلى تقصير شديد في طول التيلومير لدى جميع المرضى [151].

تشانغ وآخرون. فحص آثار خلل التيلومير من خلال تثبيط عامل الربط المتكرر التيلوميري 2 (TRF2) للخلايا العصبية والخلايا العصبية الانقسامية (الخلايا النجمية وخلايا الورم الأرومي العصبي). لقد أثبتوا أن خلل التيلومير يؤدي إلى DDRs ويحفز تنشيط p53 وp21 والشيخوخة [152]. الاستجابات الخلوية لـ IR تتضمن اعتقال نقطة تفتيش دورة الخلية وموت الخلايا المبرمج. نظرًا لأن الإشعاع يؤدي إلى حدوث فواصل مزدوجة في الحمض النووي مما يؤدي إلى انخفاض في طول التيلومير، يبدو أن الاستجابة للإشعاع ناتجة عن الشيخوخة الخلوية المستحثة بشكل غير مناسب [153].

الآلية الكامنة وراء الشيخوخة المتسارعة بسبب الأشعة تحت الحمراء هي نفس الآلية الكامنة وراء الشيخوخة بوساطة ROS. يشبه الضرر الإشعاعي الذي يصيب التيلوميرات أيضًا الضرر التأكسدي الذي لوحظ في هذه المناطق ويؤدي إلى مزيد من تقصير التيلوميرات وتسارع شيخوخة الخلايا. يمكن لجرعة كبيرة من الأشعة تحت الحمراء أن تسبب موتًا هائلًا للخلايا، مما يؤدي إلى انقسام الخلايا التعويضي. يؤدي التكاثر المتسارع إلى تقصير التيلومير، وبالتالي تسريع الشيخوخة في الكائن الحي بأكمله، كما لوحظ في الأفراد المعرضين للأشعة تحت الحمراء [154]. لذلك، يمكن اعتبار تقصير التيلومير أحد الآليات الكامنة وراء الشيخوخة الناجمة عن الإشعاع [155].

3.4. تلف الحمض النووي

يؤدي الأشعة تحت الحمراء إلى تلف الحمض النووي من خلال المسارات المباشرة وغير المباشرة. يشير المسار المباشر إلى تأين الحمض النووي عبر الطاقة الإشعاعية، ويشير المسار غير المباشر إلى توليد عدد كبير من أنواع ROS بعد التحليل الإشعاعي لجزيئات الماء. يمكن أن يؤدي المسار الأخير إلى تلف الحمض النووي من خلال مجموعة متنوعة من الآليات، بما في ذلك تلف القاعدة وإطلاقها، وإزالة البلمرة، والربط المتبادل، وكسر السلسلة [156].

يؤدي تلف الحمض النووي، وخاصة DSBs، إلى تشغيل مسارات DDR وإصلاح معقدة وعالية التنظيم. يؤدي تأين الحمض النووي بشكل مباشر إلى تلف الجزيئات الجينية الكبيرة، في حين يؤدي تأين السيتوسول إلى توليد مواد فعالة مثل OH. الإلكترونات المائية وذرات الهيدروجين، التي تنتشر في أحداث التأين المحيطة بالمنطقة النانوية، تتفاعل حتمًا مع مكونات الحمض النووي وتؤدي إلى إتلافها بشكل غير مباشر. بعض هذا الضرر يحدث في السلسلة الجزيئية الجينية، مما يؤدي إلى توليد تلف الحمض النووي المجمع أو مواقع الضرر المتعددة.

نظرًا للطبيعة الداخلية لمثل هذا الضرر، فمن المرجح أن تخضع لإصلاح معرض للخطأ أكثر من الأضرار الموزعة بشكل متناثر، مما يؤدي إلى تلف الخلايا لا رجعة فيه [157]. على المستوى الجزيئي، تظهر الخلايا الدبقية الصغيرة المشععة زيادة تنظيم الجينات المرتبطة بـ DDRs، والإجهاد الخلوي، والخلايا الدبقية الصغيرة. توقف الدورة، ومسارات الإجهاد التأكسدي [158،159]. تمتلك الخلايا شبكة معقدة للغاية للتعرف على تلف الحمض النووي وإصلاحه (DDR) تستخدمها للاستجابة لأنواع مختلفة من تلف الحمض النووي [160]. أظهرت الدراسات التي تستخدم خطوط الخلايا التجارية والزراعة الأولية أن تلف الحمض النووي يمكن أن يؤدي إلى توقف الدورة الخلوية بشكل دائم [161]، مما يؤدي إلى حالة لا رجعة فيها حيث يمكن للخلايا التالفة البقاء على قيد الحياة ولكن لا يمكنها التكاثر، والمعروفة باسم الشيخوخة الخلوية [162].

في الخلايا العصبية الناضجة، لا تكون إعادة التركيب المتماثل والوصلات الطرفية غير المتجانسة كافية لإصلاح وحدات DSBs بشكل مناسب، ويرجع ذلك على الأرجح إلى أن هذه الخلايا لا تنقسم. لذلك، يُعتقد عمومًا أن الخلايا العصبية تزيد من تلف الحمض النووي غير المُصلح بمرور الوقت، مما قد يساهم في الإصابة بأمراض التنكس العصبي [163]. في المراحل الحادة بعد التعرض للإشعاع، يؤدي الإشعاع إلى موت الخلايا المبرمج الأولي السريع وموت الخلايا المبرمج الثانوي المتأخر (المرتبط بالطفرات الانقسامية)، وبالتالي القضاء على الخلايا المتضررة بشكل خطير.

غالبًا ما تستجيب الخلايا في الدماغ لتنشيط p53 من خلال إيقاف دورة الخلية الدائمة بدلاً من موت الخلايا المبرمج [164]. مع الشيخوخة، يتراكم تلف الحمض النووي، مما يؤدي إلى فقدان الوظيفة الخلوية وانحطاط الخلايا والأنسجة. ومع ذلك، يمكن أن يؤدي الإصلاح الخاطئ إلى حدوث طفرات وانحرافات صبغية. غالبًا ما يتسبب تلف الحمض النووي غير المُصلح في خلل وظيفي في الخلايا، مما يؤدي إلى أمراض متعددة وموت الخلايا أثناء الشيخوخة [165,166]. يؤدي تحفيز نزع السلاح والتسريح وإعادة الإدماج بواسطة الأشعة تحت الحمراء إلى تنظيم مناعي فطري وتكيفي. يؤدي التنشيط المستمر لـ DDR إلى تعزيز إنتاج السيتوكينات الالتهابية، التي تتضمن IL-6 وIL-8 [167]، مما يؤدي إلى استجابات التهابية قد تلحق الضرر بالأنسجة المحيطة.

ومن الجدير بالذكر أن تلف الحمض النووي يمكن أن يحدث ليس فقط في النواة ولكن أيضًا في الميتوكوندريا، والحمض النووي الميتوكوندري أكثر عرضة للتلف من الحمض النووي النووي. ROS هو المصدر الرئيسي لطفرات mtDNA، والتي يمكن أن تتراكم مع التقدم في السن والمرض [168،169]. علاوة على ذلك، يؤدي DDR إلى شيخوخة الخلايا، ويؤدي استمرار الشيخوخة إلى تحفيز SASP، الذي يتم فيه إطلاق السيتوكينات الالتهابية.

يؤثر هؤلاء الوسطاء على الخلايا المجاورة ويثيرون أمراضًا مختلفة [170]. يؤدي نزع السلاح والتسريح وإعادة الإدماج غير المُصلح إلى شيخوخة الخلايا عبر المسار p53، وينشط SASP، ويسبب إفراز السيتوكينات المؤيدة للالتهابات، وينشط أيضًا الاستجابة المناعية الفطرية، مما يؤدي إلى شيخوخة الأنسجة وشيخوخة الأنسجة. الأمراض ذات الصلة [171-173]. تتميز الخلايا الهرمة بزيادة نشاط علامة الشيخوخة الأكثر شيوعًا، SA- -gal، والتعبير الموسع لـ p21WAF1/Cip1. في حين أن p21 يمكن أن يعزز الشيخوخة الخلوية تحت التعرض للأشعة تحت الحمراء، فإنه يمكن أيضًا أن يعزز توقف دورة الخلية G1.

ومع ذلك، لا يرتبط هذا دائمًا بنشاط p53. يعد تنشيط p53 وp21 في الخلايا الهرمة مؤقتًا حيث يتناقص تعبير p53 وp21 في النهاية ويحافظ p16Ink4A على توقف النمو في الخلايا الهرمة [174]. في تناقض مباشر مع الشيخوخة التكاثرية، فإن الشيخوخة المبكرة الناجمة عن الإجهاد (SIPS) والناجمة عن تلف الحمض النووي تكون مستقلة عن طول التيلومير أو وظيفته [175,176].

For more information:1950477648nn@gmail.com