هل حان وقت تطبيق العلاجات السينو في الحالات المرضية القلبية الوعائية المتعلقة بالشيخوخة؟

الرجاء التواصلoscar.xiao@wecistanche.comللمزيد من المعلومات

الملخص:ويقدر أنه في عام 2030 ، ستؤدي أمراض القلب والأوعية الدموية (CVD) إلى 40 في المائة من جميع الوفيات وتصنف على أنها السبب الرئيسي. وبالتالي ، فإن البحث عن العلاجات المناسبة القادرة على تأخير أو تأخير ظهورها وتطورها آخذ في الازدياد. هناك فرع جديد من العلوم الطبية له أهمية خاصة ، يسمى الطب المضاد للشيخوخة لأن الأمراض القلبية الوعائية ناتجة عن شيخوخة القلب والأوعية الدموية. تتراكم الخلايا الشائخة (SC) في نظام القلب والأوعية الدموية مما يساهم في ظهور أمراض القلب والأوعية الدموية المرتبطة بالعمر (مثل تصلب الشرايين ، وتنكس الأبهر الإنسي ، وإعادة تشكيل الأوعية الدموية ، والصلابة). تتطور مثل هذه الحالات في أمراض القلب والأوعية الدموية (على سبيل المثال ، قصور القلب ، ومرض الشريان التاجي ، واحتشاء عضلة القلب ، وتمدد الأوعية الدموية) عن طريق استحضار إنتاج النمط الظاهري الإفرازي المرتبط بالشيخوخة المسببة للالتهابات والشيخوخة (SASP). وبالتالي ، فإن العلاجات القادرة على القضاء على التهاب المفاصل الروماتويدي على وجه التحديد قيد التطوير.cistanche แอ ม เว ย์يمثل العلاج الكيميائي علاجًا ناشئًا مضادًا لـ SC ، ويتألف من ثلاثة أساليب علاجية: (أ) جزيئات لقتل SC بشكل انتقائي ، وتحليلات محددة ؛ (ب) المركبات القادرة على تقليل SC SASP المستحث ، والتي تعمل بالتالي كمثبطات SASP ، أو قادرة على تغيير النمط الظاهري الشيخوخة ، ودعا xenomorphic ؛ (ج) تثبيط زيادة عدد SC في الأنسجة. هنا ، يصفها والبيانات الناشئة حول التحقيقات الحالية حول تطبيقها السريري المحتمل في الأمراض القلبية الوعائية ، مع التأكيد على الفوائد والقيود ، واقتراح الحلول المحتملة لتطبيقها في المستقبل القريب كعلاجات فعالة لمكافحة الأمراض القلبية الوعائية.

الرجاء الضغط هنا لمعرفة المزيد

1 المقدمة

أظهر كبار السن زيادة سريعة في السكان الغربيين بشكل متوازٍ مع الزيادة المستمرة في متوسط ​​العمر المتوقع ، حتى لو لم يكن مرتبطًا حتماً بتحسن مماثل في الصحة (Lunenfeld and Stratton ، 2013). وفقًا لذلك ، ترتبط ظاهرة الشيخوخة السكانية ارتباطًا وثيقًا بظهور العديد من الأمراض الالتهابية المزمنة ، والتي توصف بأنها مرض مرتبط بالعمر (ARD) ، بما في ذلك أمراض القلب والأوعية الدموية (CVD) ، ومرض السكري من النوع 2 (T2D) ، وهشاشة العظام ، والأمراض التنكسية العصبية ، والسرطان. (إدواردز ، 2012) (الشكل 1 أ). ويقدر أنه في عام 2030 ، بين ARD ، ستؤدي الأمراض القلبية الوعائية إلى 40 في المائة من جميع الوفيات وتصنف على أنها السبب الرئيسي (كيركوود ، 2017 ؛ جونز وآخرون ، 2019). وبالتالي ، تقوم الحكومات والمجتمع العلمي بالتحقيق في الإجراءات الصحية الملائمة ، بما في ذلك برامج الوقاية من الأمراض وتعزيز الصحة لاستهداف الأسباب الرئيسية للمراضة والوفيات بين السكان المسنين ، وتقليل ضغط التكلفة المرتبط بإدارة ARD والعجز (Zolotor and يوركيري ، 2019).كم cistanche لاتخاذفي هذا السياق ، يظهر الطب الواعد لمكافحة الشيخوخة ، وهو فرع من فروع العلوم الطبية ، (انظر الشكل 1 ب) ، والذي يحظى باهتمام خاص في العقود الأخيرة (كيركلاند ، 2013 ؛ فلات وآخرون ، 2013 ؛ لوبريت وماورو ، 2017). يهدف الطب المضاد للشيخوخة إلى تعزيز المدى الصحي والعمر من خلال استخدام خطط نشاط غذائي وجسدي محدد وتطبيق التدخلات الطبية الحيوية التي تهدف إلى تأخير أو عكس عملية الشيخوخة (Lemaitre et al.، 2015؛ da Costa et al.، 2016؛ Lara et al.، 2016؛ آل ، 2016). علاوة على ذلك ، تُستخدم التخصصات الطبية التقليدية والبديلة لتصميم نهج مترابط بهدف تحقيق أفضل تأثير محتمل لمكافحة الشيخوخة لدى الأفراد المصابين بمرض ARD. وبالتالي ، فإن الطب المضاد للشيخوخة هو نظام شامل يعتمد على مفهوم المرض كحالة مرضية تؤثر على الجسم كله وليس مجرد جزء. المنظمات المتنوعة (على سبيل المثال ، السائد هو

الأكاديمية الأمريكية للطب المضاد للشيخوخة A4M ، غير البيطري المعتمد رسميًا من قبل الجمعية الطبية الأمريكية ، https://www.a4m.com/) في جميع أنحاء العالم تقترح دورات للأطباء ، الذين يهتمون بجمع معلومات عميقة عن طب مكافحة الشيخوخة وتدابير التدخل المحتملة بشكل أساسي مقابل تلك التي لها طابع وقائي من الأمراض من أجل تقليل انتشار ووقوع ARD وإبطاء اتجاهها المقدر. مثل هذه النتائج في كل من التقدم في المعرفة العلمية وفي إنشاء منصة معلومات مهمة لجميع الأفراد من أي فئة عمرية من السكان ، مما يوفر تصورًا جديدًا عن أنسب سلوكيات الحياة المتوافقة مع إطالة العمر ومعالجة الشيخوخة. بالإضافة إلى ذلك ، يقدم الطب المضاد للشيخوخة فكرة جديدة عن عملية الشيخوخة ، معتبرا أنها ظاهرة قابلة للعكس (Lemaitre et al. ، 2015). وبالتالي ، فإن بعض النظريات الحديثة تقترح أن الشيخوخة تحدث كنتيجة لعمليات حياتية أخرى ، ويبدو أن لها أي وظيفة محددة (Anton et al. ، 2005). قد يبدو هذا المفهوم متطرفًا ، لكن الفكرة ، للتلاعب بالشيخوخة مثل عمليات الحياة غير الأساسية الأخرى ، تزداد. وبالتالي ، قد يظهر الشيخوخة المرتبط بالعمر كمجموعة معقدة من العمليات الفيزيولوجية المرضية التي يمكن منعها أو تأخيرها أو عكسها (Balistreri. 2018 ؛ Balistreri et al ، 2020 ؛ Vaiserman et al. ، 2019). في الوقت الحاضر ، تم تطبيق التقنيات الحيوية الجديدة ، ولا سيما إجراءات omics (أي الجينوميات ، والنسخ ، والبروتيوميات ، وعلم الأيض) بشكل طارئ في البحث ومن المحتمل أن تكون النتيجة قادرة على إبطاء أو تأجيل العمليات المتعلقة بالشيخوخة ، وبالتالي يتم تطبيقها على نطاق واسع في مكافحة طب الشيخوخة (Balistreri، 2018؛ Balistreri et al.، 2020؛ Vaiserman et al.، 2019).ما هو الكفالةمن ناحية أخرى؟ تم استخدام هذه التقنيات لتحديد الآليات الجزيئية والخلوية المتعلقة بعملية الشيخوخة ، بما في ذلك عدم الاستقرار الجيني ، وإلغاء التنظيم اللاجيني ، وفقدان البروتين ، وخلل الميتوكوندريا. الشيخوخة الخلوية ، استنفاد الخلايا الجذعية ، الالتهاب ، تقصير التيلومير ، الالتهام الذاتي ، ضعف مقاومة الإجهاد ، وتحرير إشارات المغذيات (Balistreri ، 2018 ؛ Balistreri et al ، 2020 ؛ Vaiserman et al.2019). تمثل هذه المعرفة نقطة أولية لتطوير استراتيجيات علاجية مبتكرة ضد التدهور الوظيفي المرتبط بالعمر وظهور الحالات المرضية للأنسجة والأعضاء وأنظمة الكائن الحي. هنا ، نقوم بالإبلاغ عن المفاهيم الجديدة المتعلقة باستخدام العلاج الكيميائي ومناقشتها.

يمكن للسيستانش مكافحة الشيخوخة

1.1 الخلايا الشائخة كهدف لعلاج ARD

الشيخوخة الخلوية ، وما يترتب عليها من خلايا الشيخوخة (SC) ، هي السمات النموذجية لعملية الشيخوخة ، والتي تنشأ من عدد معقد من العمليات الخلوية والجزيئية (Olivieri وآخرون 2018 ؛ تشايلدز وآخرون ، 2017). تشير الأدلة المتزايدة إلى مساهمة SC في تحديد النمط الظاهري القديم (Balistreri ، 2018). ومع ذلك ، لم يتم توضيح الآليات ذات الصلة بشكل كامل ، وكذلك العلاقة الفعالة SC مع بداية ARD البشري. من المؤكد أن العامل المقيد ، الذي ساهم على الأرجح في التأخير في اكتشاف SC في البشر ، هو غياب المؤشرات الحيوية المعيارية للشيخوخة في الجسم الحي حتى الآن. ومع ذلك ، تشير الأدبيات المتزايدة إلى أن SC تحدث آثارًا ضارة على البيئة الدقيقة للأنسجة ، من خلال استحضار إطلاق جزيئات تعمل كميسرات مرضية أو مفاقمات (مقتبسة بإسهاب في Balistreri et al ، 2013). وفقًا لذلك ، يساهم SC في الشيخوخة وظهور ARD من خلال النمط الظاهري الإفرازي المرتبط بالشيخوخة (SASP) ، والذي يتكون من مجموعة متنوعة من العوامل القابلة للذوبان ، بما في ذلك الوسطاء المؤيدين للالتهابات والجزيئات المهينة للمصفوفة. في المقابل ، يساهم SASP في استحضار حالة الالتهاب المزمن والمنهجي منخفض الدرجة ، ويسمى الالتهاب ، وهو أحد عوامل الخطر الرئيسية المتعلقة بظهور ARDs الرئيسية. تعتمد النسبة المئوية لمستوى الالتهاب الضروري لتحقيق الحالة التي تنشأ عنها الأمراض / الإعاقات على عوامل وراثية وبيئية وعشوائية (Balistreri et al.، 2013؛ Ovadya and Krizhanovsky، 2014). يحفز تنشيط الجهاز المناعي ويحدد لاحقًا حالة مناعية مزمنة مرتبطة ارتباطًا وثيقًا بتخفيض SC. وبالتالي ، فإن هذه الاستجابة المناعية المستمرة والحلقة المفرغة المرتبطة بها تولد شيخوخة ملتهبة. بالإضافة إلى الخلايا المناعية وخلايا الأنسجة ، تتأثر أيضًا الخلايا الجذعية البالغة من البشر المسنين (بما في ذلك الخلايا الجذعية الوسيطة). مثل هذا الدليل على قدرة البيئة الشائخة في تقليل خصائص الجذعية (Hallet al. ، 2016) أو قدرة التمايز (Liu et al. ، 2017). في الوقت نفسه ، يؤكد هذا على الإجراءات والخصائص المختلفة لـ SSP في الأنسجة المختلفة. إجمالاً ، تؤكد الملاحظات الموصوفة أعلاه أن تراكم SC في الأنسجة هو المسؤول عن الالتهاب أثناء الشيخوخة التي تحافظ عليها SASP نفسها (تنتشر في الدورة الدموية) والتأثيرات التي تتم بوساطة SASP (Weiner et al. ، 2016a).بيوفلافونويدسبشكل ملائم ، يوجد SC في زيادات كبيرة في جميع الأنسجة والأعضاء والأنظمة التي يحدث فيها ARD.شراء cistancheعلى وجه التحديد ، فهي وفيرة ليس فقط في الأورام ولكن أيضًا في الأمراض التنكسية ، مما يشير إلى الدور الرئيسي للالتهاب المزمن المستحث في SC في هذه الأمراض (Prattichizzoet al..2017 ؛ Weiner et al. ، 2016b). وفقًا لذلك ، قمنا مؤخرًا بدراسة شيخوخة الخلايا البطانية (ECs) وما يترتب على ذلك من اختلال وظيفي في البطانة كأحد المحفزات الرئيسية المشاركة ليس فقط في ظهور الأمراض القلبية الوعائية وتطورها ولكن أيضًا في ARDs الأخرى مثل هشاشة العظام (Olivieri et al. ، 2016) ، نظرًا لأن ECs هي مكونات سدى جميع الأنسجة والأعضاء (Madonna et al. ، 2016 ؛ Regina et al ، 2016 ؛ Prattichizzo et al. ، 2016 ؛ Kirkland and Tchkonia ، 2017).

2. عصر جديد في مجال علوم الشيخوخة: العلاج الكيميائي

تكشف الملاحظات المذكورة أعلاه حول اللجنة العليا عن دورها الرئيسي في ARD وتقترحها كأهداف محتملة. وفقًا لذلك ، قام الأطفال وزملاء العمل (2017) بمراجعة دقيقة لوظائف SC هذه في الشيخوخة و ARD وأثبتوها كهدف محتمل لإطالة العمر والمدى الصحي. بدأت مثل هذه الأدلة حقبة جديدة في مجال علم الشيخوخة بفضل تطوير العلاج الكيميائي ، الأدوية التي تؤثر (بمعنى كبير) على عملية الشيخوخة (Olivieri et al. ، 2016). يشتمل قسم آخر من القلاع حاليًا على ثلاثة مناهج علاجية:

I. جزيئات لقتل SC بشكل انتقائي ، وتحليلات محددة ؛

ثانيًا. المركبات القادرة على تقليل SC SASP المستحثة ، والتي تعمل بالتالي كمثبطات SASP ، قادرة على تغيير النمط الظاهري الشيخوخة ، تسمى xenomorphic ؛

Ⅲ. تثبيط زيادة عدد SC في الأنسجة.

من المحتمل أن تكون الاستراتيجية الأخيرة المذكورة أعلاه هي أقدم استراتيجية. وفقًا لذلك ، تم إثبات أن الكثير من مضادات الأكسدة تؤجل عملية الشيخوخة في المختبر (Bjelakovic et al. ، 2013). ومع ذلك ، فإن تطبيق هذه النتائج الواعدة ، في النماذج المجراة (مثل نماذج الفئران) باستخدام مضادات الأكسدة التقليدية (مثل فيتامينات C و E) لم يُترجم إلى علاجات ناشئة (Bjelakovic et al ، 2013). علاوة على ذلك ، تشير نتائج دراسات الأترابية البشرية أيضًا إلى عدم قدرة هذه المركبات على إيقاف ARD ، حتى لو تم الكشف عن بيانات متضاربة مع اختلاف الجزيئات التي تم تحليلها (كيركلاند وتشكونيا ، 2017 أ). في المقابل ، تم الحصول على نتائج أكثر إثارة للاهتمام قبل السريرية باستخدام التحليلات ومركبات كبت SASP. نشأت التحليلات باستخدام الفحوصات الدوائية الكبيرة ودراسات التعبير الجيني التفاضلي. بالإضافة إلى ذلك ، تم اكتشاف مسارات البقاء على قيد الحياة في SC على أنها أدوية للشيخوخة (Kirkland et al. ، 2017b). من بين هؤلاء ، تم اكتشاف خمسة مسارات مضادة للاستماتة (SCAPs) واستهدافها بنجاح ، بما في ذلك بروتينات عائلة Bcl ، و PI3K-Akt ، و p53 ، وكينازات الإيفرين-التيروزين ، ومسارات HIF -1 ، ومسارات HSP90 (كيركلاند وآخرون ، 2017). تنمو هذه المنطقة بسرعة ، والمعلومات المقدمة من خلال استخدام تقنيات جديدة ، مثل RNAse أحادية الخلية ، تسمح بتوفير المزيد من الأفكار حول SC لتسريع تطوير أدوية الحالة للشيخوخة الجديدة (Kirkland et al. ، 2017b). بشكل ملحوظ ، تم استهداف العديد من الأنماط الظاهرية المرضية المتعلقة بالشيخوخة من خلال العديد من التحليلات في نماذج الفئران ، مثل تصلب الشرايين. حتى الآن تم وصف سبع فئات من المركبات ذات نشاط حال للشيخوخة. من بين هذه ، تم الإبلاغ مؤخرًا عن dasatinib ، و quercetin ، ومثبطات عائلة BCL2 ، وبروتين صندوق الشوكة O4 (FOX-O4) - الببتيد المتفاعل الذي يحجب ارتباط FOXO4 مع p53. بالإضافة إلى ذلك ، تُظهر المركبات الطبيعية ، مثل fisetin ، وفلافونويد المرتبط بالكيرسيتين ، و piperlongumine أيضًا تأثيرًا للشيخوخة أو xenomorphic ، وكذلك الأدوية المستخدمة في الاستخدامات السريرية التي تستهدف بروتين الصدمة الحرارية 90 (HSP90). مجموعة مبتكرة من مضادات الشيخوخة ، تستحضر موت الخلايا المبرمج لـ mu-rine و SC البشري في المختبر وقادرة على توسيع healthspan في الجسم الحي. للدليل النهائي ، تم اعتبار مثبط هيستون ديستيلاز المعتمد من إدارة الغذاء والدواء ، بانوبينوستات ، بمثابة تضيق يسبب موت الخلايا المبرمج للورم SC في المختبر. من الواضح أنه سيتم اكتشاف فئات إضافية من التحليلات المحتملة بفضل تحليلات المعلومات الحيوية الناشئة وأساليب فحص الأدوية (كيركلاند وآخرون ، 2017).

فيما يتعلق xenomorphic ، كما تم الإبلاغ عن عدة فئات. من بين هذه مثبطات IkB kinase (IKK) والعامل النووي (NF) -kB5 ، كاسحات الجذور الحرة ، ومثبطات مسار Janus kinase (JAK) ، بالإضافة إلى Rapamycin القادر على تقليل SASP. حتى أنه تم إثبات تأثير الفيسيتين مع تأثيرات xenomorphic على بعض أنواع الخلايا مع تأثير مضاد للشيخوخة على أنواع أخرى ، في فيتو.

ومع ذلك ، فقد تم اختبار عدد كبير من الأدوية بنجاح على الفئران ، بينما ثبت أنها غير مواتية للإنسان ، مما يسبب السمية (مثل العلاج الكيميائي ومثبطات المناعة). وبالتالي ، يجب أن تقتصر ترجمتها إلى اختبار التجارب السريرية على ظروف معينة ، بينما يبدو أن المركب المناسب لعلاج جميع السكان يبدو بعيدًا عن الاكتشاف. في الوقت الحالي ، يظهر الميتفورمين باعتباره المرشح الأكثر احتمالاً لمثل هذا الاستخدام (مقتبس في Balistreri ، 2018). أظهرت الدراسات على الكائنات الحية النموذجية قدرتها على إطالة العمر (مقتبس في Balistreri ، 20l8) ، وذلك بفضل الآليات التي تمت مناقشتها إلى حد كبير ، بما في ذلك ؛ (أ) انخفاض الأنسولين و IGF -1 إشارات ؛ (ب) منع mTOR ؛ (ج) تقليل مستويات أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) ؛ (د) تقليل الالتهاب ، (هـ) تقليل تلف الحمض النووي ، و (تنشيط AMPK (مقتبس في Balistreri ، 2018). ومع ذلك ، كان تأثيره على AMPK بشكل أساسي مكشوف.

3. علاجات الشيخوخة وأمراض القلب والأوعية الدموية المرتبطة بالشيخوخة

أدت الأدلة على إزالة SC من الأوعية الشريانية بهدف تحسين الأنماط الظاهرية للأوعية الدموية المرتبطة بالعمر إلى اقتراح أن التحليلات لديها القدرة على تقليل الحالات المرضية القلبية الوعائية المرتبطة بالشيخوخة (انظر الجدول 1). كان مثبط التيروزين كيناز dasatinib و flavonoid quercetin أول الأدوية الحالة للشيخوخة التي توصف بأنها علاجات للأمراض القلبية الوعائية (Roos et al..2016؛ Xu et al.، 2018). ومع ذلك ، فقد تم التعرف على الآثار الضارة لبعض الأدوية (كيركلاند وآخرون ، 2017 ب). على سبيل المثال ، عادة ما يثير عقار navitoclax (ABT263) الذي له نشاط مضاد للشيخوخة قلة العدلات ونقص الصفيحات. تظهر العلاجات الحالة للشيخوخة أيضًا مشكلات أخرى. على سبيل المثال ، يمكنهم تحييد SC عن طريق استحضار الطفرات السرطانية المحتملة (Xu et al. ، 2018). ومع ذلك ، أظهرت الفئران التي عولجت بمزيج من dasatinib و quercetin زيادة في البقاء على قيد الحياة ومدة صحية. بالإضافة إلى ذلك ، ثبت أن العلاج باستخدام dasatinib و quercetin يحسن الوظيفة الحركية الوعائية ويقلل من تكلس الأبهر في الفئران المسنة وذات الكوليسترول المرتفع ، على التوالي ، مما يعزز بشكل كبير وظيفة القلب في الفئران المسنة (Zhu et al. ، 2015 ؛ Roos et al. ، 2016) ). علاوة على ذلك ، تم وصف تحفيز الخلايا السلفية للقلب في القلوب المسنة وزيادة القدرة التكاثرية لخلايا عضلة القلب عند إزالة SC في الفئران المسنة ، سواء باستخدام الأساليب الدوائية أو في النماذج الجينية للشيخوخة (Lewis-McDougall et al. ، 2019). أظهرت النماذج التحليلية الدوائية والوراثية ، في الواقع ، وجود صلة بين تناقص SC ، وتثبيط تليف القلب ، وملف تعريف التعبير التكاثري لخلايا عضلة القلب (Anderson et al ، 2019). علاوة على ذلك ، لوحظ أن القضاء على عضلة القلب الشائخة عن طريق إعطاء ABT263 يحسن إعادة تشكيل عضلة القلب ومعدل البقاء الكلي باستخدام نموذج فأر احتشاء عضلة القلب (Walaszczyk et al. ، 2019). وفقًا لذلك ، تُظهر التحليلات القدرة على عكس التغيرات المظهرية المرتبطة بالشيخوخة ، من خلال عكس الخلل الوظيفي القلبي المرتبط بالعمر وتحفيز القدرة التجديدية ، مما يعزز التحليل كنهج محتمل للحالات المرضية للقلب والأوعية الدموية (كيركلاند وتشكونيا ، 2017 أ ؛ كيركلاند وآخرون ، 2017 ب ). بالإضافة إلى ذلك ، تم الإبلاغ مؤخرًا عن جليكوسيدات القلب كمركبات حال للشيخوخة ، لها إمكانات قوية كعلاجات فعالة ضد هذه الحالات (Guerrero et al. ، 2019 ؛ Triana-Martinez et al. ، 2019). أظهرت مثبطات HSP90 chaperone نفس الإمكانات (Fuhrmann-Stroissnigg et al. ، 2017) ، بما في ذلك 17- DMAG القادرة على تحسين تصلب الشرايين في الفئران (Lazaro et al ، 2015) ، ربما بسبب نشاطها الانحلالي. علاوة على ذلك ، تم العثور على 2- deoxy-D-glucose (2DG) ، وهو نظير للجلوكوز قادر على تثبيط تخليق ATP وتحديد توقف دورة الخلية وموت الخلية ، ليكون له تأثير مضاد للشيخوخة على خلايا العضلات الوعائية الملساء. على وجه التحديد ، يحتمل أن يستحضر 2DG نشاطًا استقلابيًا متزايدًا لـ SC ، مما قد يؤثر على تطور تصلب الشرايين (Gardner et al. ، 2015) (انظر الجدول 1).

ومع ذلك ، تمت الموافقة على عدد كبير من التحليلات إكلينيكيًا أو أنها قيد التجارب السريرية بالفعل لعلاج أمراض الأورام والتليف الرئوي مجهول السبب ودراسات أمراض الكلى المزمنة (ماتيسون وآخرون ، 2014). فيما يتعلق بالأدوية الحالة للشيخوخة في مجال أمراض القلب والأوعية الدموية ، فقد تم اختبارها فقط في نماذج حيوانية للأمراض ، وتنتظر التجارب السريرية حاليًا. في المقابل ، أوصت بعض الدراسات بقمع SC كإستراتيجية محتملة أخرى لاضطرابات القلب والأوعية الدموية. وفقًا لذلك ، تم وصف تنشيط إشارات Sir-tuin1 (SIRT1) باستمرار. على وجه التحديد ، أظهر تنشيط SIRT1 بوساطة بوليفينول ريسفيراترول أنه يثبط كل من التهاب جدار الشرايين والتصلب في الرئيسيات غير البشرية (ماتيسون وآخرون ، 2014). وبالمثل ، فإن المنشط الخاص بـ SIRT1 SRT1720 يعيد إحداث ارتفاع ضغط الدم وتصلب الشرايين في الفئران (Xao et al ، 2016) اكتشفت دراسات مهمة تعبير SIRT1 منخفض التنظيم في الخلايا الملساء الوعائية للمرضى المتأثرين بتمدد الأوعية الدموية الأبهري البطني ، بينما يؤدي تنشيط SIRT1 إلى تثبيط شيخوخة الخلايا والحد من التهاب الأوعية الدموية (Chen et al. ، 2016). وفقًا لذلك ، تم الإبلاغ عن أن تقييد السعرات الحرارية مرتبط بتنشيط SIRT1 في الخلايا الملساء للأوعية الدموية وانخفاض معدل انتشار تمدد الأوعية الدموية الأبهري البطني (الملازم آل ، 2016). بواسطة مسارات إشارات SIRT1 (van der Veer et al. ، 2007 ؛ Imai and Guarente ، 2014). يتم تمثيل العلاجات السريرية الأخرى المقترحة من خلال تنشيط التيلوميراز المحفز للبيوجليتازون والقادر على تقليل شيخوخة الخلايا البطانية (Werner et al ، 2011). يتم أيضًا فحص الأساليب غير التقليدية لاستهداف SC ، بما في ذلك اللقاحات ومعدلات المناعة الأخرى ، بالإضافة إلى إمدادات السموم باستخدام تقنيات التعرف على SC. يثبط الميتفورمين وراباميسين (سيروليموس) SASP ويقللان البيئة المؤيدة للالتهابات والأضرار التي يسببها SC المنشط (كيركلاند وتشكونيا ، 2017 أ) (انظر الجدول 1). فيما يتعلق بالراباميسين ، فإنه يحدد إطالة عمر الفئران ، ويقلل من الشيخوخة ، ويظهر تأثيرات مضادة لتصلب الشرايين (Walters et al. ، 2016 ؛ Evangelisti et al. ، 2016). علاوة على ذلك ، تم إثبات أن الستاتينات تمنع SASP وتنظم كل من دورة الخلية والتيلوميراز (Bennaceur et al. ، 2014).

وتجدر الإشارة إلى التقدم المحرز في تطوير المركبات الطبيعية النشطة بيولوجيًا ذات الخصائص المضادة للشيخوخة ، والتي تسمى المغذيات (نصري وآخرون ، 2014). على سبيل المثال ، تحتوي مادة البوليفينول على تأثيرات مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات ، حيث يمكن أن تكون عوامل شيخوخة محتملة من خلال تحييد الإشارات المؤيدة للأكسدة والمؤيدة للالتهابات في SC (Gurau et al. مضاعفات القلب والأوعية الدموية (ماتيسون وآخرون ، 2014). أخيرًا ، يتم أيضًا إعادة توجيه العلاجات القائمة على الخلايا الجذعية الوسيطة (MSC) لمواجهة حالات ومضاعفات القلب والأوعية الدموية المرتبطة بالشيخوخة. الخلايا الجذعية السرطانية هي خلايا متعددة القدرات ذات إجراءات مفيدة ، مثل إمكانية التمايز المتعدد والاستمناع المنخفض (Balis-treri et al. ، 2020). التجارب السريرية على زرع MSC جارية حاليًا ، مما يشير إلى تحسن القلب في حالات قصور القلب الثانوي لاعتلال عضلة القلب الإقفاري (Balistreri et al. ، 2020).

عند التفكير في الأدلة التي تم جمعها بالكامل حول العلاج المحتمل لمواجهة أمراض القلب والأوعية الدموية المرتبطة بالعمر ، تظهر قيود ، ولكن هناك أمل كبير في التجارب السريرية مع العوامل الحالة للشيخوخة. قد تؤدي ، من خلال تقييم سلامتها وفعاليتها ، إلى مزيد من التقدم في تطوير إدارات الأدوية المناسبة للمرضى وتقديم علاجات فعالة لمنع تطور SC ، والحالات المرضية والمضاعفات المرتبطة بها.

4 - نتائج

إن تطوير العلاجات الكيميائية لتأخير أو إيقاف أمراض القلب والأوعية الدموية المرتبطة بالعمر له أهمية كبيرة ، لكنه يظهر حاليًا قيودًا متنوعة في تطبيقه السريري الفعال. من المحتمل أن يكون تكامل مناهج mult-omics كأداة واعدة لتحديدها مفيدًا. استمدت هذه الفكرة من اعتبار أن الدراسات الحالية قد تم تنفيذها باستخدام أنواع omics الفردية. هذا يمثل قيدًا ، لأن تقييمات omics المنفصلة تتيح اكتشاف جزء فقط من هذه الجزيئات ، مما يقلل من إمكانية تحديد العلاجات المناسبة جيدًا. تحليل المستقلبات والميكروبيوم والملامح الجينية التغذوية آخذ في الظهور الآن للتو ويؤدي إلى تحديد بعض الجزيئات الواعدة ذات التأثيرات المضادة للشيخوخة (Scola et al. ، 2019). يمكن أن يؤدي تنفيذ جميع تحليلات omics بالتأكيد إلى اكتشاف علاجات جيدة التجهيز لدى البشر ، والحصول على بيانات من مستويات متعددة الأبعاد. يمكن أيضًا الحصول على مزيد من المساعدة في مثل هذه الأبحاث من طب الجنس الذي يمكن أن يضيف مستوى حاسمًا آخر في الإدارة التفاضلية لأمراض القلب والأوعية الدموية المرتبطة بالعمر والعلاجات وفقًا للجنس. اليوم ، يمثل الجنس أحد التحديات الرئيسية في إدارة وعلاجات القلب والأوعية الدموية. يمكن أيضًا أن تسهل ألواح القش المكونة من جزيئات العلاج الكيميائي المناسبة ، للحالات المرضية المختلفة والجنس ، تصميم خوارزميات مناسبة للوقاية منها. ومع ذلك ، لا يزال هذا المجال من البحث حاليًا حديثًا ، وبالتالي يحتاج إلى اهتمام كبير ومزيد من التحقيق ، بناءً على تقنيات omics موحدة وأكثر دقة. ومع ذلك ، فإن الأساليب والتقنيات المطورة يمكن أن تعطي فكرة مفصلة عن المعلومات حول اكتشاف العلاجات المبتكرة (Balistreri ، 2018).

تم استخراج هذه المقالة من البحث الحالي في علم الأدوية واكتشاف الأدوية 2 (2021) 100027