مجلة علم الأمراض السمية Ⅱ

ورم برمائي فراغي للفئران.

في الفئران، هناك عفويةورم النبيبات الكلويةوهو ما لم يتم الاعتراف به بالكامل إلا في العشرين عامًا الماضية. هذا الورم لديه ظهارية مميزةعلم التشكل المورفولوجيامما يتيح فصله عن أورام الكلى التي تسببها المواد المسرطنة الكلوية. تمت مصادفة هذا الورم الأنبوبي الكلوي التلقائي، المسمى ورم الفراغي الأمفوفيلي (AV)، في دراسات طويلة الأمد أجريت في الولايات المتحدة وأوروبا وبريطانيا العظمى واليابان. ويحدث هذا المرض في الجرذان من سلالات مختلفة بما في ذلك سلالات فيشر 344، وسبراغ داولي، وويستار9،10، ويؤثر على كلا الجنسين. اكتشف المؤلف هذا الورم المميز لأول مرة في عام 1994 في 90-دراسات السمية اليومية11، على الرغم من أنه تم الإبلاغ عنه من قبل مجموعات أخرى12. كان تقرير ثورمان وزملاؤه أكثر أهمية لأنه حدد أن هذه الأورام يمكن أن تحدث في زملاء الفضلات، مما يشير إلى أن هذا الانتشار قد يكون له أساس وراثي.

المميزيشمل التشكلخلايا ظهارية متطورة، وكبيرة في كثير من الأحيان، ذات طابع تلطيخ يوزيني أو برمائي وفجوات سيتوبلازمية. يمكن أن تكون الفجوات عبارة عن فجوات داخل الخلايا أو تمثل تكوينًا صغيرًا للتجويف حيث تساهم عدة خلايا مجاورة في محيط الفجوة. غالبًا ما تكون النوى كبيرة جدًا ويمكن أن تحتوي على نواة متضخمة. يمكن أن تكون الأورام غدية أو سرطانية. ويبدو أنها تنشأ في القشرة الدماغية، من بؤر تضخم غير نمطي. مع النمو، تتطور الأورام السرطانية على شكل فصيصات محددة جيدًا من الخلايا السرطانية، وغالبًا ما تكون مع منطقة مركزية من تنكس الخلايا. تبرز الأورام السرطانية من سطح الكلى، ويقع الجزء الأوسع منها في القشرة الدماغية. عادةً، يمتد الورم بشكل مستدق على شكل إسفين وصولاً إلى الخطوط الخارجية والداخلية للنخاع الخارجي. في بعض الأحيان، تتطور الفصيصات القاعدية، لكن فحص منطقة الورم بأكملها عادة ما يكشف عن الطابع المميز والملون والفجوي في الأجزاء. لا يوجد سجل يشير إلى أن هذا النمط الظاهري للورم قادر على الانتشار.

مستخلص سيستانش مع 25% إيكيناكوسيد و9% أكتيوسايد لوظيفة الكلى

الخدمة الداعمة لشركة Wecistanche - أكبر مصدر للسيستانش في الصين:

البريد الإلكتروني:wallence.suen@wecistanche.com

واتساب/هاتف:+86 15292862950

تسوق لمزيد من تفاصيل المواصفات:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop

تمت دراسة حدوث هذا النوع من الورم بالتفصيل في أنسجة الكلى المؤرشفة الموجودة في أرشيف NTP 9 . يحتوي هذا الأرشيف على 150 دراسة طويلة المدى تم فيها تسجيل أورام النبيبات الكلوية، وهو ما يمثل مجموعة مكونة من 90,000 فأرًا، معظمها من سلالة Fischer 344. ومن بين هذه الجرذان، تم تشخيص إصابة 1012 جرذًا بوجود ورم في النبيبات الكلوية. أظهرت إعادة الفحص النسيجي لكل من هذه الأورام أن نصف الدراسات التي أجريت على هذا التشخيص (74) كان لديها ورم واحد على الأقل من النمط الظاهري AV. لذا فإن الأورام غير شائعة بنسبة حدوث تبلغ 0.1% تقريبًا في دراسات لمدة 2-عام، ولكنها تظهر بشكل متكرر نسبيًا في حوالي 50% من الدراسات طويلة المدى التي تم تشخيصها بأورام النبيبات الكلوية. لم تنتشر أي من الآفات في هذا المسح الذي يشمل 74 دراسة. كانت معظم الدراسات التي أجريت على أورام AV تحتوي على ورم واحد من هذا النوع، لكن عدد أورام AV في إحدى الدراسات تراوح من 1 إلى 5. يشير هذا التوزيع مرة أخرى إلى أن إحدى الفضلات في الدراسة ربما كانت تحمل عيبًا وراثيًا. أظهر التحليل الإحصائي للبيانات المستمدة من هذه المراجعة النسيجية أن نوع الورم المميز كان عفويًا ولم يكن له أي ارتباط بالتعرض للمواد الكيميائية 9 لذلك، لا ينبغي إدراج أورام هذا النمط الظاهري المميز في تعداد أورام الكلى في الاختبارات الحيوية للسرطان، ولكن يجب تسجيلها بشكل منفصل.

كان السرطان المفرد في الذكور الذين تناولوا جرعة عالية من دراسة NTP كيرسيتين لا جدال فيه من النمط الظاهري AV (الشكل 5) وبالتالي من أصل عفوي. في تلخيص أعداد الآفات الورمية المرتبطة بالكيرسيتين، باستثناء البؤر التكاثرية CPN، والآفات AV، كانت هناك زيادة متواضعة في بؤر ما قبل الأورام والأورام الغدية، ولكن لم يكن هناك سرطان في ذكور الجرذان ذات الجرعات العالية. ارتبطت هذه الزيادة المتواضعة في بؤر تضخم الأنابيب غير النمطية والأورام الغدية بتفاقم CPN.

الأنابيب الكيسية في القرص المضغوط -1 الفأر.

في عدة مناسبات، واجه هذا المؤلف استعدادًا في القرص المضغوط -1 لتطوير الأنابيب الكلوية الكيسية الانفرادية أو المتفرقة في القشرة (Hard GC، ملاحظات غير منشورة). يبدو أن هذا الوضع يؤدي إلى تطور أورام النبيبات الكلوية والسرطانات المبتذلة. الأورام قاعدية بشكل ضعيف وتقع في البداية في القشرة، حيث توجد الأنابيب الكيسية المتفرقة. في إحدى الدراسات، كانت هناك مراحل متوسطة من تضخم وتكوين الورم الحميد المبكر في الأنابيب الكيسية، مما يوفر صلة محددة بين النبيبات الكيسية وأورام النبيبات الكلوية. ومع ذلك، فإن حدوث الأنابيب الكيسية لم يرتبط بالتعرض لمادة الاختبار ولكنه حدث تلقائيًا في جميع المجموعات، بما في ذلك فئران التحكم. كانت الأورام أكثر انتشارًا في ذكور الفئران التي تناولت جرعات عالية، لكن هذه الجرعة كانت عالية جدًا وتخطت إرشادات السلطة التنظيمية لاختيار الجرعات العالية. من المحتمل جدًا أن يؤدي مثل هذا التعرض العالي إلى تشبع المسارات الأيضية، مما يؤدي إلى أشكال أيضية مختلفة تمامًا عن تلك التي تحدث في ظل ظروف التعرض الواقعية، وبالتالي الاستعداد للإجهاد البيولوجي 13،14،15. بالإضافة إلى ذلك، لم تحفز مقالة الاختبار أي إشارة مرضية لإصابة خلايا النبيبات الكلوية في أي نقطة زمنية، بما في ذلك التعرض عند 4 أسابيع، و52 أسبوعًا، و104 أسابيع. لم يكن هناك أيضًا زيادة في الاستجابة الانقسامية في الأنابيب الكلوية، وهو ما كان سيحدث لو كان هناك أي نشاط تعويضي مستحث كيميائيًا لاستبدال ظهارة الأنابيب التالفة كيميائيًا. تم التوصل إلى أن أورام الأنابيب الكلوية في هذه الدراسة على الفئران كانت بسبب التطور التلقائي للأنابيب الكيسية مع بطانة خلوية غير طبيعية، ربما نتيجة للانحراف الوراثي. تمثل هذه الحالة مثالاً آخر على التطور التلقائي لأورام النبيبات الكلوية والتي لا ينبغي أن تعزى إلى استجابة مقالة الاختبار.

3). تضخم كاريومي

منذ فترة طويلة يُنظر إلى نواة متضخمة بشكل ملحوظ في خلية النبيبات الكلوية (الشكل 6)، والمعروفة باسم تضخم الخلايا النووية، على أنها اكتشاف سلبي قد يتنبأ بتطور أورام النبيبات الكلوية ويحدد المواد الكيميائية المسببة كمواد مسرطنة محتملة للكلى 16، 17، 18، 19, 20 . تم إجراء مراجعة الأدبيات حول ضخامة الخلايا في حيوانات المختبر والبشر في عام 2018 من قبل المؤلف. تم الإبلاغ عن ما لا يقل عن 50 مادة كيميائية/مادة للحث على هذا التغيير النووي في الفئران، ولكنه أمر أقل شيوعًا بكثير في الفئران وحيوانات المختبر الأخرى. العديد من المواد الكيميائية التي تحفز هذا التغيير في الفئران لا تنتج نفس التأثير في الأنواع الأخرى. من العناصر الفعالة بشكل خاص في الفئران هو المكون الغذائي ليسينو ألانين، والسموم الفطرية، أوكراتوكسين أ. وقد تم اختبار كلا هذين المركبين في أنواع حيوانات مختبرية أخرى، وكانت النتائج سلبية. كان من الضروري تغذية الفئران السويسرية بجرعة عالية جدًا من ليسينو ألانين، 10 000 جزء في المليون، للحصول على الحد الأدنى من الاستجابة لتضخم الخلايا النووية في هذا النوع مقارنة بـ 50 جزءًا في المليون في الفئران. تشير مراجعة الأدبيات إلى أن الفئران لديها استعداد لتطوير ضخامة الخلايا كاستجابة للسمية الكيميائية. أظهرت مراجعة الأدبيات أيضًا أن تضخم الخلايا النووية في كلية الفئران ليس مؤشرًا موثوقًا بهورم الكلىلا تقتصر الزيادة المتواضعة في الحجم النووي للنبيبات الكلوية على التعرض للمواد الكيميائية ولكنها تحدث أيضًا في بعض الحالات الفسيولوجية. من المعروف منذ عقود عديدة أن الحجم النووي بشكل عام يتضاعف مع كل زيادة في مستوى الصيغة الصبغية 23. خلال دورة الخلية، هناك تغير في الصيغة الصبغية من 2n إلى 4n في مرحلة تخليق الحمض النووي (S)، ويستمر حتى مرحلة تخليق الحمض النووي (S). المرحلة G2. هناك أيضًا زيادة في الحجم النووي (يصل إلى الضعف) في الحالات المرضية مثل نقص تروية الكلى المؤقت 24، وبعد استئصال الكلية من جانب واحد 25. لذلك، يجب تحديد عتبة تشخيص تضخم الخلايا الكلوية في النبيبات الكلوية عند مستوى الصيغة الصبغية الذي يميز الشاذ عن الطبيعي. يُقترح أن تكون هذه العتبة على الأقل 4 أضعاف حجم نواة الأنبوب الطبيعي (octaploidy) لتشخيص تضخم الخلايا الكلوية في النبيبات الكلوية.

تضخم الخلايا النووية نادر في الكلى البشرية، والحالات العرضية التي لوحظت في خزعة الكلى أو أنسجة تشريح الجثة هي من المرضى الذين يعانون من حالة وراثية تسمى التهاب الكلية الخلالي المضخم للخلايا (KIN). أظهر تشو و43 مؤلفًا مشاركًا أن هذه الحالة ناتجة عن طفرة جسمية متنحية في جين FAN1، وهو البروتين الذي يعمل في إصلاح الروابط المتشابكة للحمض النووي داخل مسار الاستجابة لتلف الحمض النووي لفقر الدم في فانكوني. وقد لوحظ أيضًا تضخم الخلايا النووية في الكلى البشرية في بعض الأحيان لدى مرضى فيروس نقص المناعة البشرية الذين تلقوا الدواء المضاد للفيروسات، تينوفوفير، ولكن يبدو أن هذا الارتباط غير متناسق. على الرغم من أن الفئران مهيأة بشكل فريد للاستجابة للإصابة السامة الناجمة كيميائيًا مع تضخم الخلايا الأنبوبية الكلوية، إلا أن ضخامة الخلايا الأنبوبية الكلوية في الفئران لا ترتبط باستمرار بتطور أورام الأنابيب الكلوية أو سلائفها. ولذلك فإن تضخم الخلايا النووية في كلية الفئران يعتبر مؤشرا غير دقيق لاحتمالية المواد الكيميائية المسببة للسرطان الكلوي.

الكشف عن تضارب المصالح المحتمل: يعلن المؤلف عدم وجود تضارب في المصالح.

مراجع

1 دونيك جي كيه، وهيلي جي آر. تسممودراسات السرطنة للكيرسيتين، وهو مكون طبيعي من الأطعمة.توكس العلوم.19: 423-431. 1992. 

2 ترافلوس جي إسو هارد جي سي و بيتز إل جيه و كيسلينج جي إي. اعتلال الكلية التقدمي المزمن في ذكور فئران F344 في دراسات السمية لمدة 90-يوم: حدوثه وارتباطه بأورام النبيبات الكلوية في الاختبارات الحيوية اللاحقة لمدة 2-عام.توكسيكول باثول. 39: 381-389. 2011. 3 هارد جي سي، بيتز إل جي، وسيلي جي سي. رابطة اعتلال الكلية التقدمي المزمن المتقدم (CPN) مع أورام النبيبات الكلوية وتضخم السلائف في السيطرة على الفئران F344 من دراسات السرطنة لمدة عامين.توكسيكول باثول.40: 473-481. 2012. 

4 سوزا إن بي، هارد جي سي، أرنولد إل إل، فوستر كيه دبليو، بينينجتون كوالالمبور، وكوهين إس إم. ظهارة بطانة الفئران الحليمة الكلوية: التسميات والارتباط مع اعتلال الكلية التقدمي المزمن (CPN).توكسيكول باثول.46: 266-272. 2018. 

5 Frazier KS، Seely JC، Hard GC، Betton G، Burnett R، Nakatsuji S، Nishikawa A، Durchfeld-Meyer B، and Bube A. الآفات التكاثرية وغير التكاثرية في الجهاز البولي للجرذان والفأر.توكسيكول باثول.40: 14S-86S. 2012. 

6 هارد جي سي وسيلي جي سي. التحقيق النسيجي لملامح الأنابيب الصعبة من الناحية التشخيصية في اعتلال الكلية التقدمي المزمن المتقدم (CPN) لدى فأر فيشر.توكسيكول باثول.34: 941-948. 2006. 

7 هارد جي سي,جونسون KJ، وكوهين SM. مقارنة اعتلال الكلية التقدمي المزمن لدى الفئران (CPN) مع مرض الكلى البشري - الآثار المترتبة على تقييم المخاطر البشرية.القس الحرجة توكسيكول.39: 332-346. 2009. 

8. هارد جي سي وسيلي جي سي. توصيات لتفسير الآفات التكاثرية للنبيبات الكلوية التي تحدث في كلى الفئران مع اعتلال الكلية التقدمي المزمن المتقدم.توكسيكول باثول.33:641-649. 2005. 

9. هارد جي سي، وسيلي جي سي، وكيسلينج جي إي، وبيتز إل جيه. حدوث عفوي للنمط الظاهري للنبيبات الكلوية المميزة في دراسات سرطان الفئران التي أجراها البرنامج الوطني لعلم السموم.توكسيكول باثول.36: 388-396. 2008. 

10. Kudo K، وHoshiya T، وNakazawa T، وSaito T، وShimoyama N، وSuzuki I، وTamura K، وSeely JC.. أورام الكلى العفوية المشتبه في كونها عائلية في فئران سبراغ داولي.ي توكسيكول باثول.25: 277-280. 2012. 

11. هارد GC، لونغ PH، كريسمان جي دبليو، إيفريت جي، يانو بي إل، وبيرترام تا. تضخم الأنابيب غير النمطية وأورام الأنابيب الكلوية في الجرذان التقليدية في الدراسات اليومية 90-.توكسيكول باثول.22: 489-496. 1994.