نتائج أنسجة الكلى لدى مريض يعاني من مرض الكلى الأنبوبي الخلالي السائد، النوع الفرعي من العامل النووي لخلايا الكبد 1

خلاصة:قمنا بتقييم أنسجة الكلى لدى امرأة تبلغ من العمر 43-عامًا مصابة بالنوع الفرعي لمرض الكلى الأنبوبي الخلالي السائد من النوع الفرعي للعامل النووي الكبدي 1 . أظهر التصوير بالرنين المغناطيسي وجود أكياس متعددة في منطقة النخاع الكلوي، وأظهر التصوير المقطعي نقص تنسج جسم البنكرياس والذيل. أظهرت خزعة الكلى ترقق القشرة، وانخفاض حجم منطقة الخصل الكبيبي، وتجمع الأنابيب القريبة، والتليف حول الأنابيب، وفقدان الشعيرات الدموية المحيطة بالنبيبات، والخلايا الظهارية متعددة الطبقات للقنوات الجامعة القشرية؛ وكان هذا الاكتشاف الأخير متسقًا مع ما يسمى بخلل التنسج النخاعي الخاص بالأمراض الخلقية، حيث تدخل الخلايا الظهارية في الحوض الكلوي إلى القناة الجامعة.

الكلمات المفتاحية: جسمي سائد tubulointerstitialمرض كلوي(ADTKD)، خلل التنسج النخاعي،العامل النووي لخلايا الكبد1 (HNF1B)

انقر هنا للحصول على أعلى جودة لـمرض كلوي

مقدمة

العامل الوراثي المسيطرمرض الكلى tubulointerstitial(ADTKD) هي مجموعة من الاضطرابات الجسدية السائدة التي تتميزمرض الكلى التدريجيواعتلال الكلية الأنبوبي الخلالي والرواسب البولية اللطيفة (1). يمكن أن تسبب طفرات جينية مختلفة اضطراب ADTKD، بما في ذلك الجينات التي تشفر اليورومودولين (UMOD)، والميوسين -1 (MUC1)، والعامل النووي لخلايا الكبد 1 (HNF1B)، والرينين (REN)، ووحدة ألفا الفرعية لمجمع SEC61 (SEC61A1). .

يقع جين HNF1B على الكروموسوم 17q12 وهو عامل نسخ مرتبط بالحمض النووي يرتبط بـتطور الكلى(2). يُظهر المرضى الذين يعانون من طفرة HNF1B سمات سريرية بما في ذلك مرض السكري من النوع 2، ونقص تنسج البنكرياس، وفرط حمض يوريك الدم، بالإضافة إلى تشوهات نمو الكلى، بما في ذلك كيسات الكلى، وخلل الكلى من جانب واحد، ونقص تنسج الدم. ومن المعروف أيضًا أن طفرة HNF1B مسؤولة عن مرض السكري عند النضج عند الشباب من النوع 5 (MODY5). ومع ذلك، فقد تضمنت تقارير قليلة تقييمات نسيجية للكلية لدى المرضى الذين يعانون من طفرة HNF1B (3).

نحن هنا تقريرخزعة الكلىالنتائج في مريض لديه صورة سريرية نموذجية لـ ADTKD-HNF1B.

تقرير الحالة

تم إدخال امرأة يابانية تبلغ من العمر {{0}} عامًا إلى المستشفى لتقييم تفاقم الخلل الكلوي. عند عمر 30 عامًا، كان مستوى كرياتينين المصل لدى هذه المريضة 1.1 ملجم/ديسيلتر، وكان معدل الترشيح الكبيبي المقدر لها (eGFR) 48.7 مل/دقيقة/1.73 م2 أثناء الفحوصات الطبية في مكان العمل. لم تكن مصابة بمرض السكري. كانت والدتها تبلغ من العمر 70 عامًا وكانت تعالج من داء السكري من النوع 2 (DM) بعوامل سكر الدم عن طريق الفم. في الوقت الحاضر، كان مستوى الكرياتينين في مصلها 1.85 ملجم/ديسيلتر، وكان معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) لديها 22.0 مل/دقيقة/1.73 م2. ولوحظت الخراجات الكلوية، ولكن تورط البنكرياس غير معروف. كما أن جدة المريضة لديها تاريخ من مرض السكري، ولكن لم تتوفر تفاصيل أخرى.

الشكل 1. التصوير بالرنين المغناطيسي ونتائج التصوير المقطعي. أ: أظهرت الصورة الموزونة T2- للتصوير بالرنين المغناطيسي وجود أكياس متعددة ذات كثافة عالية (أسهم) مقارنة بمنطقة الدهون المجاورة في منطقة النخاع الكلوي. ب: أظهر التصوير المقطعي تكلس رأس البنكرياس (أسهم كبيرة) ولكن نقص تنسج جسم البنكرياس أو ذيله (سهم صغير)

عند القبول، كان طول المريض 161 سم ووزنه 68.5 كجم. كان ضغط دمها 101/61 مم زئبق، وكانت درجة حرارة جسمها 36.6 درجة. كانت أصوات القلب والتنفس طبيعية. لم تكن الوذمة موجودة في الأطراف السفلية. أظهرت اختبارات كيمياء الدم مستوى بروتين إجمالي قدره 6.7 جم/ديسيلتر. الزلال، 3.6 جم / ديسيلتر؛ نيتروجين اليوريا، 17 ملغم/ديسيلتر؛ الكرياتينين، 1.2 ملغم/ديسيلتر؛ معدل الترشيح الكبيبي المقدر، 39.2 مل/دقيقة/1.73 م2؛ حمض البوليك، 7.3 ملغم/ديسيلتر؛ المغنيسيوم، 1.5 ملغم / ديسيلتر (عادي؛ 1.7-2.3 ملغم / ديسيلتر)؛ والهيموجلوبين A1c 5.4%. كان إجمالي إفراز البروتين البولي 0.03 جم / يوم، مع احتواء رواسب البول<1/ erythrocyte per high-power field. Magnetic resonance imaging showed multiple cysts in the renal medullary area (Fig. 1a), and computed tomography showed calcification of the pancreatic head and hypoplasia of the pancreatic body and tail (Fig. 1b).

تم إجراء اختبار تحمل الجلوكوز باستخدام جرعة الجلوكوز عن طريق الفم البالغة 75 جم (OGTT). كان مستوى الجلوكوز في البلازما الصائم (الذي تم قياسه قبل بدء اختبار OGTT) 117 ملجم / ديسيلتر (طبيعي:<100 mg/dL), and the 2-h glucose value of the OGTT was 162 mg/dL (normal: <140 mg/dL). Impaired glucose tolerance was diagnosed according to the diagnosis criteria of the World Health Organization (WHO).

نتائج خزعة الكلى

تم إجراء خزعة الكلى لتقييم الخلل الكلوي. يحتوي الفحص المجهري الضوئي لعينة الخزعة على 20 كبيبات. شوهد التصلب العالمي في خمسة كبيبات، والتي كانت متجمعة على الجانب القشري المحفظي (الشكل 2 أ)، ولوحظ ترقق القشرة. كانت الكبيبات المحفوظة سليمة تقريبًا، ولكن تم تقليل حجم منطقة الخصل الكبيبي في معظمها (الشكل 2 ب). لم يتم ملاحظة تكاثر خلايا المسراقيوم، وتوسيع مصفوفة المسراقيوم، وتكوين الهلال. عادة، يتم خلط الأنابيب القريبة والبعيدة معًا في مادة الخزعة من المنطقة القشرية؛ ومع ذلك، في مريضنا، وجدنا مجموعات من الأنابيب القريبة. كان التليف بارزًا حول الأنابيب، وتم اكتشاف عدد قليل من الشعيرات الدموية حول الأنبوبية (الشكل 2 ج، د). عادة، توجد الخلايا الظهارية في طبقة واحدة في قنوات التجميع القشرية، ولكن في هذا المريض، كانت الخلايا الظهارية متعددة الطبقات بارزة (الشكل 2 هـ، و). كان التألق المناعي سلبيًا بالنسبة لـ IgG وIgM وIgA وC3 وC4 وC1q. لم يُظهر الفحص المجهري الإلكتروني أي تشوهات في الغشاء القاعدي الكبيبي أو الأنبوبي (الشكل 2ز، ح) - والتي تُرى في حالات سحاف الكلية عند البالغين (4) - ولكنها أظهرت تورمًا وقصرًا في الميتوكوندريا في الخلايا الظهارية الأنبوبية (الشكل 2i). )، على الرغم من أن الميتوكوندريا تختلف قليلاً عن تلك التي وصفها أوبا وآخرون. (3).

التحليلات الجينية

Because the patient's mother had type 2 diabetes and multiple renal cysts, a genetic test was performed in the laboratory of one of the co-authors (Kandai Nozu) according to a previously published method (5). A comprehensive analysis was performed by next-generation sequencing, and the identified mutations were confirmed by the Sanger method. A potentially pathogenic heterozygous mutation variant of HNF1B (NM_000458: c.544C>A, p.Gln182*) was identified in exon 2 of HNF1B (Fig. 3). C.544 is the last nucleotide of Exon 2, and the next nucleotide is the first nucleotide of Exon 3. This nucleotide change (c.544C>T) يغير التسلسل من CAA إلى TAA، مما يؤدي بعد ذلك إلى تغيير الحمض الأميني لـ p.Gln182* (الشكل 3، المادة التكميلية). تم الإبلاغ عن هذه الطفرة سابقًا باعتبارها متغيرًا ممرضًا لـ MODY5 (6).

مناقشة

لقد قدمنا ​​نتائج أنسجة الكلى لامرأة تبلغ من العمر 43-عامًا مصابة بـ ADTKD-HNF1B والتي تم تشخيصها عن طريق الاختبارات الجينية.

كما هو موضح أعلاه، يحدث ADTKD بسبب طفرات في جينات مختلفة. المنظمةمرض كلوي: اقترحت منظمة تحسين النتائج العالمية (KDIGO) اعتماد مصطلحات جديدة لهذه المجموعة من الأمراض باستخدام مصطلح "ADT-"

الشكل 2. نتائج خزعة الكلى. أ: شوهد التصلب العالمي (السهام) في 5 كبيبات، والتي كانت متجمعة على الجانب القشري المحفظي (التكبير الأصلي × 100). ب: كانت الكبيبات المحفوظة سليمة تقريبًا، ولكن كانت منطقة الخصل الكبيبي المخفضة (السهم) نتيجة مميزة (التكبير الأصلي × 400). ج و د: كانت مجموعات الأنابيب القريبة أكثر بروزًا من مجموعات الأنابيب البعيدة. كان التليف بارزًا حول الأنابيب (الأسهم)، وتم اكتشاف عدد قليل من الشعيرات الدموية المحيطة بالنبيبات (التكبير الأصلي × 200). e و f : كانت الخلايا الظهارية متعددة الطبقات بارزة في قنوات التجميع القشرية (الأسهم) (التكبير الأصلي × 400). g و h: أظهر الفحص المجهري الإلكتروني عدم وجود أي تشوهات في الغشاء القاعدي الكبيبي (g) أو الأنبوبي (h). i: أظهر الفحص المجهري الإلكتروني تورمًا وقصرًا في الميتوكوندريا (السهم) في الخلايا الظهارية الأنبوبية.

KD'، مع تصنيف فرعي قائم على الجينات مُلحق بالمصطلحات المستخدمة سابقًا، بما في ذلك 'مرض الكلى الكيسي النخاعي(مكد) النوع 2'. السمات السريرية الشائعة للمرضى الذين يعانون من ADTKD تشمل الوراثة الجسدية السائدة والتقدميةفقدان وظائف الكلى، رواسب بولية لطيفة، بيلة زلالية أو بروتينية غائبة أو خفيفة. تشمل النتائج النسيجية الشائعة التليف الخلالي، والضمور الأنبوبي، وسماكة وإلغاء الأغشية القاعدية الأنبوبية، والتوسع الأنبوبي (ميكروسيستين)، والتألق المناعي السلبي للمكمل والجلوبيولين المناعي (7).

ويشارك HNF1B، وهو عامل النسخ المرتبط بالحمض النووي، في تطور الكلى، وخاصة في تمايز الأنابيب، عن طريق تنظيم التعبير عن الجينات الأخرى. ماسا وآخرون. أظهر أن تعطيل نشاط HNF1B في اللحمة المتوسطة للكلية الفأرية يؤدي إلى خلل أنبوبي حاد يتميز بغياب مقاطع حلقة هنلي القريبة والبعيدة (8). كليسولد وآخرون. ذكرت النتائج التالية باعتبارها أنسجة الكلى للمرضى الذين يعانون من ADTKD-HNF1B: الكبيبات الناقص التنسجمرض الكلى الكيسي; قلة القلة. خلل التنسج الكلوي الكيسي. التليف الخلالي. والكبيبات المتضخمة، والتي يعتقد أنها تنشأ من تطور غير طبيعي للنيفرون (9). ديفويست وآخرون. اقترح آلية يتسبب فيها HNF1B المتحور في التليف الأنبوبي الخلالي: يؤدي حذف HNF1 في الخلايا الظهارية الأنبوبية الكلوية إلى تنشيط شبكة نسخية تعتمد على البروتين 2- مرتبطة بالالتواء، والتي تحفز مسارات الانتقال الظهارية الوسيطة وعامل النمو المتحول الشاذ- الإشارات (10). كامايو وآخرون. أفاد أن تثبيط HNF1B قلل بشكل كبير من التعبير عن منشط مستقبلات البيروكسيسوم المنشط بالناشر 1 وغير مورفولوجيا الميتوكوندريا والتنفس في خلايا الأنابيب القريبة (11). أوبا وآخرون. ذكرت أن التشوهات المورفولوجية للميتوكوندريا، بما في ذلك صغر الحجم والتورم، شوهدت في خزعة الكلى لمريض مصاب بـ ADTKD-HNF1B (3). أظهرت خزعة الكلى أيضًا نتائج مشابهة لتشوهات الميتوكوندريا التي أبلغ عنها أوبا وآخرون. (3)، دعم النتائج التي توصل إليها كاسيميو وآخرون. (11).

على الرغم من أننا لا نستطيع التأكد من أن النتائج التي تم الحصول عليها في مريض واحد خاصة بهذا المرض، فإننا نعتقد أن هذا التقرير سيؤدي إلى فهم أفضل لتورط الكلى في ADTKD-HNF1B والتسبب في انخفاض وظائف الكلى.

في الختام، قمنا بتقييم أنسجة الكلى لدى مريض مصاب بـ ADTKD-HNF1B تم تشخيصه عن طريق الاختبارات الجينية. لقد وجدنا ترقق القشرة، وانخفاض الحجم في منطقة الخصل الكبيبي، وتجمع الأنابيب القريبة، والتليف حول الأنابيب، وفقدان الشعيرات الدموية المحيطة بالأنبيب، والخلايا الظهارية متعددة الطبقات في قنوات التجميع القشرية. بالنظر إلى أن الخلايا الظهارية للحالب الحوضي الكلوي عادة ما تكون متعددة الطبقات، فإن هذا الشذوذ الذي تدخل فيه الخلايا الظهارية الحوضية الكلوية إلى القناة الجامعة يمكن الإشارة إليه على أنه خلل التنسج النخاعي الخاص بالمرض الخلقي.

تم إجراء هذا التحقيق وفقًا لإعلان هلسنكي. أعطت المريضة موافقتها المستنيرة لنشر تقرير الحالة هذا.

يذكر المؤلفون أنه ليس لديهم أي تضارب في المصالح (COI).

مراجع

1. شمام يم، هاشمي م. مرض الكلى tubulointerstitial جسمي سائد. ستات بيرلز 2022.

2. Shao A، Chan SC، Igarashi P. دور عامل النسخ العامل النووي لخلايا الكبد -1 في مرض الكلى المتعدد الكيسات. إشارة الخلية 71: 109568، 2020.

3. أوبا واي، سوا إن، ميزونو إتش، وآخرون. مرض الكلى الأنبوبي الخلالي السائد HNF1B مع مرض السكري عند النضج عند الشباب: تقرير حالة مع خزعة الكلى. طب الكلى 3: 278-281، 2020.

4. فوجيمارو تي، كاوانيشي ك، موري تي، وآخرون. الخلفية الوراثية والسمات الإكلينيكية المرضية لالتهاب الكلية عند البالغين. مندوب الكلى الدولي

6: 1346-1354، 2021. 5. Nagano C، Morisada N، Nozu K، et al. الخصائص السريرية للاضطرابات المرتبطة بـ HNF1B لدى السكان اليابانيين. Clin Exp Nephrol 23: 1119-1129، 2019. 6. Bellanné-Chantelot C، Chauveau D، Gautier JF، وآخرون. الطيف السريري المرتبط بطفرات العامل النووي لخلايا الكبد-1. Ann Intern Med 140: 510-517، 2004. 7. Eckardt KU، Alper SL، Antignac C، وآخرون. مرض الكلى الأنبوبي الخلالي السائد: التشخيص والتصنيف والإدارة - تقرير إجماع KDIGO. Kidnet Int 88: 676-683، 2015. 8. ماسا إف، جارباي إس، بوفيير آر، وآخرون. يتحكم العامل النووي الكبدي 1 في تطور أنبوبي النيفرون. تطوير 140: 886-896، 2013.

9. Clissold RL، Hamilton AJ، Hattersley AT، Ellard S، Bingham C. HNF1B المرتبط بأمراض الكلى وخارج الكلى - طيف سريري متوسع. نات ريف نيفرول 11: 102-112، 2015.

10. ديفويست أو، أولينجر إي، ويبر إس، وآخرون. مرض الكلى tubulointerstitial جسمي سائد. Nat Rev Dis Primers 5: 60, 2019. 11. Casemayou A، Fournel A، Bagattin A، وآخرون. يتحكم العامل النووي لخلايا الكبد -1 في تنفس الميتوكوندريا في الخلايا الأنبوبية الكلوية. جي آم سوك نيفرول 28: 3205-3217، 2017.