علاج الميلاتونين في أمراض الكلى

خلاصة:الميلاتونين هو هرمون عصبي تفرزه الغدة الصنوبرية بشكل رئيسي. فهو ينسق عمل الساعة البيولوجية العليا وبالتالي يؤثر على العديد من العمليات في جسم الإنسان. اضطرابات فترة الاستيقاظ والنوم تؤدي إلى خلل في الجهاز العصبي وتوليدهاضطرابات التمثيل الغذائي والغدد الصماء. والغرض من هذه المراجعة هو تقديم معلومات بشأن الفوائد المحتملة لاستخدام الميلاتونين، وخاصة في أمراض الكلى. التأثير علىنظام القلب والأوعية الدموية, السكري، والتوازن يسبب ارتباط الميلاتونين بشكل غير مباشروظيفة الكلىوجودة الحياةفي الناس معفشل كلوي مزمن. علاوة على ذلك، هناك العديد من التقارير التي تبين أن الميلاتونين يلعب دورًا كمضاد للأكسدة، وكاسح للجذور الحرة وعامل وقائي للخلايا. وهذا يعني أن مكملات الميلاتونين يمكن أن تكون مفيدة في كل أنواع إصابات الكلى تقريبًااشتعال, موت الخلايا المبرمج، والاكسدةتحدث، بغض النظر عن الآلية. إدارة الميلاتونين له تأثير وقائي ويمنع تطور المضاعفات المرتبطة بالفشل الكلوي. من المهم جدًا أن يتم تحمل مكملات الميلاتونين الخارجية جيدًا وأن يكون عدد الآثار الجانبية الناجمة عن هذا النوع من العلاج منخفضًا.

الكلمات الرئيسية: الميلاتونين.أمراض الكلى; تأثير وقائي; فشل كلوي مزمن; السمية الكلوية.إصابة الكلى الحاد

انقر هنا للحصول على 20% من مستخلص سيستانش توبولوسا للكلى

1 المقدمة

الميلاتونين، الذي تم اكتشافه في أواخر الخمسينيات من القرن العشرين، هو هرمون عصبي متعدد الخصائص يتم إنتاجه بشكل رئيسي في الغدة الصنوبرية. وبينما يتم إطلاقه من أنسجة مختلفة، فإنه يعمل أيضًا كجزيء تنظيمي محلي [1]. الدور الأساسي للميلاتونين هو نقل المعلومات المتعلقة بالدورة اليومية للضوء والظلام إلى أجزاء مختلفة من جسم الإنسان، مما يؤثر في النهاية على عمل الكائن الحي بأكمله [2]. ومع ذلك، هناك العديد من التقارير التي تبين أن هذه ليست الآلية والوظيفة الوحيدة لهذا الجسيم. لقد ثبت أن الميلاتونين يشارك أيضًا في العمليات المضادة للأكسدة والمضادة للالتهابات ومضادة للخلايا والمناعة [1،3-13]. علاوة على ذلك، يشارك الميلاتونين في إزالة السموم من الجذور الحرة، وتكوين العظام، والتكاثر، وتنظيم كتلة الجسم، وله تأثير على توازن القلب والأوعية الدموية [14-17]. كان التأثير الوقائي للميلاتونين موضوعًا للتقارير في العقد الماضي والتي وجدت أن الميلاتونين لا يخفف من اضطرابات النوم لدى المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن (CKD) فحسب، بل له أيضًا تأثير مفيد على ضغط الدم ويوفر الحماية في الإجهاد التأكسدي و التهاب [18-20]، والذي يحدث في مجموعة واسعة من إصابات الكلى مثل مرض الكلى المزمن، والتهاب كبيبات الكلى، وإصابة الكلى الناجمة عن التباين، والتسمم الكلوي الناجم عن المخدرات، وإصابة نقص التروية الحادة - ضخ الدم. تلخص هذه المراجعة فسيولوجيا العمل والتأثيرات النهائية لعلاج الميلاتونين في أنواع مختلفة من إصابات الكلى.

2. التخليق الحيوي والتمثيل الغذائي للميلاتونين

الميلاتونين هو هرمون عصبي مصدره الرئيسي هو الغدة الصنوبرية [21]. يعتمد إنتاج الميلاتونين على دورة الضوء/الظلام. ومن المثير للاهتمام أن الضوء يمكن أن يثبط أو يحفز تخليق الميلاتونين [22،23]. عندما تستقبلها شبكية العين، يتم إرسال الإشارة إلى نوى فوق التصالبة في منطقة ما تحت المهاد [24]. لاحقًا، يمر عبر الجزء العلوي من الحبل الشوكي العنقي، حيث توجد المشابك العصبية، وهي اتصالات مع أجسام الخلايا السابقة للعقدة في العقد العنقية العلوية. وأخيراً يصل إلى الغدة الصنوبرية. يتم نقل الإشارة بشكل أساسي عن طريق وسيط عصبي يسمى النورإبينفرين [22]. يرتبط بمستقبلات بيتا الأدرينالية ويحفز الغدة الصنوبرية لإنتاج الميلاتونين [24]. يبدأ التوليف بهيدروكسيل الحمض الأميني تريبتوفان (بواسطة التربتوفان-5-هيدروكسيلاز) إلى 5-هيدروكسي تريبتوفان، ثم نزع الكربوكسيل (بواسطة 5-هيدروكسي تريبتوفان ديكاربوكسيلاز) إلى السيروتونين. ويتبع ذلك أستلة السيروتونين لتكوين N-acetylserotonin (بواسطة arylalkylamine-N-acetyltransferase). المرحلة الختامية هي مثيلة N-أسيتيلسيروتونين بواسطة أسيتيلسيروتونين-O-ميثيل ترانسفيراز. بعد كل التفاعلات المذكورة أعلاه، من الممكن الحصول على المنتج النهائي، وهو الميلاتونين [17] (الشكل 1).

تتم عملية إنتاج الميلاتونين في الغالب أثناء الليل [22,23]. يعتمد كل من طول التوليف والإفراز بشكل مباشر على مدة فترة النوم. إنه جهاز إرسال يعتمد على الوقت ينقل معلومات حول دورة الضوء والظلام على مدار الساعة إلى الجسم [25,26]. ومع ذلك، من المهم التأكيد على أن الغدة الصنوبرية ليست المكان الوحيد الذي يتم فيه تصنيع الميلاتونين. ويتم إنتاجه أيضًا عن طريق مستقبلات الشبكية الضوئية [27]، والجهاز الهضمي [28،29]، ونخاع العظم [30]، والكبد، والكلى، والغدة الدرقية، والبنكرياس، والغدة الصعترية، والطحال، والجسم السباتي، والجهاز التناسلي. المسالك، والخلايا البطانية. يعد جلد الإنسان أيضًا مكانًا يتم فيه التعبير عن جميع الإنزيمات المشاركة في عملية الإنتاج [10]. هناك نوعان من مستقبلات الميلاتونين المقترنة بالبروتين G: MT1 وMT2 [31]. بعد تنشيطها، ينخفض ​​المستوى داخل الخلايا للرسول الثاني لأحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي (cAMP). والنتيجة هي تعديل مسارات الإشارات الموجودة أسفل البروتين كيناز A وC، وتفاعل cAMP مع بروتين مرتبط بالعنصر [10،32]. مستقبلات الميلاتونين منتشرة على نطاق واسع. يتم توزيع معظمها في الجهاز العصبي المركزي، ولكنها تقع أيضًا في أجزاء الجسم الطرفية مثل شبكية العين والشرايين الدماغية والطرفية والكلى والبنكرياس وقشرة الغدة الكظرية والخصيتين والخلايا المناعية [33،34 ].

3. الدور البيولوجي للميلاتونين

3.1. الجهاز العصبي

ومن المعروف أن تغيرات تركيز الميلاتونين تساهم في اضطرابات دورة النوم والاستيقاظ، واضطرابات المزاج، وإعاقة المهارات المعرفية، ومشاكل في التعلم والذاكرة، وحماية الجهاز العصبي، وتعاطي المخدرات، وعمليات السرطان. كانت العلاجات المعتمدة على منبهات الميلاتونين الدوائية (أغوميلاتين، وراميلتيون، وتاسيميلتون)، والتي تؤثر أيضًا على مستقبلات MT1/MT2، موضوع اهتمام بحثي في ​​السنوات الأخيرة [35]. يمكن أن يكون الميلاتونين مسار عمل محتمل لمضادات الاكتئاب الجديدة، التي تؤثر على تركيزات البروتينات العصبية أو الناقلات العصبية. بالإضافة إلى ذلك، فإنها تسبب انخفاضًا في مستوى السيتوكينات المسببة للالتهابات في المصل [36]. يستخدم التأثير الوقائي العصبي للميلاتونين في علاج أمراض الزهايمر ومرض باركنسون وهنتنغتون وكذلك التصلب الجانبي الضموري والسكتة الدماغية وصدمات الدماغ [7،37]. نظرًا لخصائصه المضادة للأكسدة، يعمل الميلاتونين كزاحم للجذور الحرة وينظم العديد من التفاعلات على المستوى الجزيئي، بما في ذلك الإجهاد التأكسدي والالتهاب وموت الخلايا المبرمج [38،39]. كما تم توثيق أن الميلاتونين هو مثبط للكالبين، الذي يكون نشاطه مهمًا في التسبب في العديد من اضطرابات الجهاز العصبي المركزي [40].

3.2. الجهاز المناعي

دور مهم آخر للميلاتونين هو قدرته على تعديل المناعة وتعزيز المراقبة المناعية [41]. إنه يحفز إنتاج خطوط مختلفة من الخلايا المشاركة في كل من المناعة الخلطية والمناعة الخلوية، مثل الخلايا البلعمية والخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا المضغوطة 4+، ويؤثر على تخليق مجموعة واسعة من السيتوكينات [42]. تم توثيق التأثيرات المباشرة المضادة للفيروسات والمضادة للبكتيريا للميلاتونين [43-45]. خلال حالات العدوى الشديدة، وجد أن إعطاء الميلاتونين له وظائف مناعية، ومضادة للأكسدة، وواقية للخلايا [44،46،47]. لقد ثبت أنه بسبب آثاره المفيدة متعددة التأثيرات، فإن تناول الميلاتونين يقلل من الوفيات في كل من الالتهابات الفيروسية والبكتيرية [48]. بالنظر إلى الأدلة التي تدعم دور هذا الهرمون في توجيه الإجهاد التأكسدي والعمليات الالتهابية، وكذلك إدارة التفاعلات المناعية، فإن الفحوصات التي تشمل المرضى الذين يعانون من الالتهابات الفيروسية الناجمة عن متلازمة الجهاز التنفسي الحادة الوخيمة فيروس كورونا 2 (SARS-CoV-2) تم إجراؤها أيضًا. لقد أظهروا أن تناول الميلاتونين كعلاج مساعد قد يكون مفيدًا ويجب أخذه في الاعتبار أثناء مرض فيروس كورونا 2019 (COVID-19) [6,49,50].

3.3. الجهاز الهضمي

الميلاتونين في الجهاز الهضمي، إلى جانب تأثيره المضاد للأكسدة وقدرته على تحفيز جهاز المناعة، يقلل من إفراز حمض الهيدروكلوريك، ويعزز تجديد الظهارة، ويزيد من دوران الأوعية الدقيقة. كل هذه الوظائف تجعل الميلاتونين أحد الخيارات العلاجية للوقاية من أمراض الجهاز الهضمي المختلفة، مثل سرطان القولون والمستقيم والتهاب القولون التقرحي وقرحة المعدة ومتلازمة القولون العصبي. قد يكون مفيدًا أيضًا أثناء العلاج [51،52]. لقد تم توثيق أن مكملات الميلاتونين تؤدي إلى الشفاء التام من مرض الجزر المعدي المريئي. وله دور وقائي ضد المهيجات الحادة والمزمنة التي تصيب المريء والمعدة. كما أنه فعال في شفاء القرحة [53]. علاوة على ذلك، أكدت بعض الدراسات أن الميلاتونين له تأثيرات داعمة قوية على خلايا الكبد في الوقاية من التهاب الكبد الدهني غير الكحولي (NASH) [54].

3.4. الجهاز التنفسي

كما تم اكتشاف إمكانات علاجية إيجابية للميلاتونين في المرضى الذين يعانون من الاضطرابات الرئوية. يمنع الميلاتونين الالتهاب، ويزيل العديد من المواد المتفاعلة المشتقة من الأكسجين، ويزيل سموم أكسيد النيتريك، ويشارك في موت الخلايا المبرمج، بما في ذلك الخلايا السرطانية. كما أنه يمنع تكاثر هذه الخلايا الخبيثة [55-57]. في آلية مشابهة إلى حد ما، يؤثر الميلاتونين على تقييد التليف الرئوي. فهو يقلل من تكاثر الخلايا البطانية، والغزو، والهجرة [55،58]. علاوة على ذلك، يمكن أن يقلل من تجمع الخلايا الالتهابية ويقلل من التعبير عن وسطاء الالتهابات، مثل إنزيمات الأكسدة الحلقية -2. تنخفض أيضًا كمية السيتوكينات المسببة للالتهابات، مما يؤدي بالتالي إلى تثبيط التكاثر الخلوي [59]. يعد دور الميلاتونين أثناء التهابات الجهاز التنفسي مهمًا أيضًا ويتم مناقشته في القسم المتعلق بجهاز المناعة.

3.5. الغدد الصماء وأمراض النساء

تم إجراء تجارب سريرية باستخدام الميلاتونين على المجموعات الحيوانية والبشرية. وفقا للمعرفة المعاصرة، يمكن للميلاتونين تحسين الخصوبة، ونوعية البويضات، والنضج، وعدد الأجنة [14،60]. علاوة على ذلك، فقد تم اقتراح تأثير إيجابي أثناء الحمل. إن حماية تكوين الخلايا العصبية، والتأثير الداعم على المشيمة، وتقليل الإجهاد التأكسدي هي آليات تزيد من معدل التكاثر وتحسن نمو الجنين [60،61]. تسبب أنواع الأكسجين التفاعلية اضطرابات أثناء الحمل. كما أنها مسؤولة عن المضاعفات في فترة ما حول الولادة. الميلاتونين هو زبال الجذور الحرة. كما أن لديها قدرات مضادة للأكسدة والخلايا الخلوية. هناك احتمال أن يكون حاسما لنجاح الحمل. ليس دور الميلاتونين في تحديد جنس الإنسان مهمًا فحسب، بل إن دعمه ضروري أيضًا عند حدوث أمراض حديثي الولادة [62،63]. الميلاتونين هو المشرف أثناء عملية مثيلة الحمض النووي الريبي منقوص الأكسجين (DNA) وتغيير الهيستون. وبهذه الطريقة، يتم تجنب التغييرات الجذرية في التعبير الجيني. الجنين محمي من حدوث الأمراض. يمكن للتركيز غير الكافي من الميلاتونين أثناء الحمل أن يترك اضطرابات الغدد الصماء في الشفرة الوراثية أثناء تكوين الجنين المبكر، والتي تتطور لاحقًا في مرحلة الطفولة [64].

3.6. وظائف أخرى

تم وصف بعض الوظائف الإضافية المهمة جدًا للميلاتونين في جسم الإنسان في القسم الخاص بأمراض الكلى أدناه. يتم تلخيص أدوار هذا الهرمون في أجزاء مختلفة من جسم الإنسان في الشكل 2.

الشكل 2. أدوار الميلاتونين في جسم الإنسان.

الخدمة الداعمة:

البريد الإلكتروني:wallence.suen@wecistanche.com

واتساب/هاتف:+86 15292862950

محل:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop