خلاصة

حمض الأرستلوشيك السام المشتق من النبات هو سبب اعتلال الكلية بالأعشاب واعتلال الكلية البلقاني. يمكن أن يؤدي تناول جرعة عالية من AA إلى إصابة الكلى الحادة ، في حين أن تناول جرعة منخفضة مزمنة يمكن أن يؤدي إلى مرض الكلى التدريجي. يتم تناول AA التي يتم تناولها بواسطة الخلايا الطلائية الأنبوبية الكلوية ، مما يؤدي إلى تلف الحمض النووي وموت الخلايا. يشارك Procyclin D (CypD) في موت الخلايا المعتمد على الميتوكوندريا ، ولكن ما إذا كانت هذه الآلية تلعب دورًا في إصابة الكلى الحادة أو المزمنة الناجمة عن AA غير واضح. لقد تناولنا هذا السؤال من خلال تعريض الفئران CypD - / - والنوع البري (WT) لجرعة عالية حادة أو جرعة منخفضة مزمنة من AA. تسبب 5 مجم / كجم من التزقيم AA لمدة 3 أيام في الفئران WT في إصابة الكلى الحادة كما يتضح من فقدان الوظيفة الكلوية وإصابة الخلايا الأنبوبية والموت وتسلل العدلات. تم تقليل كل هذه المعلمات بشكل ملحوظ في CypD - / - الفئران. أدى إعطاء جرعة منخفضة مزمنة (2 مجم / كجم AA) في الفئران WT إلى مرض كلوي مزمن مع ضعف وظائف الكلى وتليف كلوي لمدة 28 يومًا. ومع ذلك ، لم تكن الفئران CypD محمية ضد مرض الكلى المزمن الناجم عن AA. في الختام ، يعزز CypD إصابة الكلى الحادة التي يسببها AA ، لكن CypD لا يشجع على الانتقال من إصابة الكلى الحادة إلى مرض الكلى المزمن أثناء التعرض المستمر لـ AA.

الكلمات الدالة

إصابة الكلى الحاد؛ حمض الأرستولوشيك موت الخلية فشل كلوي مزمن؛ سيكلوفيلين د ؛ اشتعال؛ تليف كلويCistanche tubulosa

انقر هنا للشراءمستخلص سيستانش

مقدمة

حمض الأرستولوشيك (AA) هو حمض نيترو فينانثرين كربوكسيليك موجود في عائلة Aristolochiaceae ، والتي تضم ما يقرب من 500 نوع من النباتات. ويتكون AAA بشكل أساسي من خليط من مستقلبين ، 8- methoxy -6- ميتوكسيلي- (3 ، 4- د) -1 ، 3- deoxy -5- حمض الكربوكسيل (AAI) و 6- necrophilic- (3 ، 4- د) {{ 13}} ، 3- deoxy -5- carboxylic acid (AAII) [1]. حدد التحقيق في مرض الكلى المتوطن في البلقان AA على أنه السموم الكلوية المسؤولة عن هذا المرض المرتبط بالبيئة [2]. تتسبب أنواع الأرستولوشيا التي تنمو في حقول محاصيل الحبوب في المنطقة في تلوث دقيق الخبز ، كما أن استهلاك حمض AA على المدى الطويل يسبب أمراض الكلى المزمنة وحصوات الكلى وسرطان المثانة [1]. Aristolochia spp. يستخدم أيضًا في تحضير العديد من الأدوية العشبية التي تم تحديد AA على أنها سم مسبب في اعتلال الكلية بالأعشاب [3]. في دراسة أجريت على 300 مريض يعانون من اعتلال الكلية بالأعشاب ، ارتبطت إصابات الكلى الحادة وأمراض الكلى المزمنة التي تتطور بشكل أبطأ بمستويات عالية أو منخفضة من تناول AA على التوالي [4]. يؤدي تحديد AA كسم شائع في هذه الأمراض إلى مصطلح اعتلال الكلية بحمض أرستولوشيك (AAN). لا يوجد علاج لـ AAN ، لذلك من الضروري فهم الآليات التي يؤدي بها AA إلى إصابة الكلى الحادة والمزمنة.

الخلايا الطلائية الأنبوبية الكلوية حساسة للغاية لسمية AA لأنها تعبر عن بروتين ناقل الأنيون العضوي OAT1 / 3 ، والذي يمكنه امتصاص AA في الخلايا بكفاءة [5]. داخل الخلايا ، تتفاعل AA مع قواعد الحمض النووي لإنتاج مقاربات الحمض النووي التي يمكن أن تؤدي إلى: T → T: تحول ، مما يؤدي إلى تلف الحمض النووي وربما تطور السرطان [1]. بالإضافة إلى ذلك ، يؤدي AA إلى موت الخلايا الظهارية الأنبوبية المستزرعة عن طريق إحداث مستويات عالية من أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) [6]. كل من الفئران والجرذان حساسة للتأثيرات السامة لـ AA ، وبالتالي يمكن التحقيق في آلية السمية الكلوية التي يسببها AA في الجسم الحي. جرعة واحدة عالية من الفشل الكلوي الحاد الناجم عن AA مع نخر أنبوبي في الحيوانات ، في حين أن الجرعات المنخفضة المتكررة من مرض الكلى المزمن الناجم عن AA مع ضمور أنبوبي وتليف [7،8].

Procyclins هي مجموعة من الإنزيمات المعبر عنها على نطاق واسع مع نشاط peptidyl cis-trans isomerase (PPIase) التي تشارك في طي البروتين. Cyclophilin D (CypD) ، المعروف أيضًا باسم Peptidylprolyl Isomerase F (PPIF) ، هو أحد مكونات مسام انتقال نفاذية غشاء الميتوكوندريا (mPTP). بعد إصابة الخلية ، يتم فتح mPTP بسبب زيادة ROS أو الضغوطات الأخرى ، مما يؤدي إلى إطلاق السيتوكروم ج في السيتوبلازم وموت الخلية اللاحق [9]. الفئران المحذوفة من جين CypD طبيعية المظهر ، لكن الفئران CypD مقاومة للإصابة بنقص التروية الكلوية / إعادة التروية أو النخر الأنبوبي الناجم عن السيسبلاتين والفشل الكلوي الحاد [10-13]. بالإضافة إلى ذلك ، فإن CypD - / - الفئران محمية ضد نموذج انسداد الحالب الأحادي (UUO) للتليف الكلوي [14]. ومع ذلك ، ليس من الواضح ما إذا كان CypD يلعب دورًا في إصابة TEC التي يسببها AA. في هذه الدراسة ، بحثنا في دور CypD في إصابات الكلى الحادة التي يسببها AA بجرعات عالية والتليف الكلوي المزمن الناجم عن جرعة منخفضة من AA.

العشبية سيستانش

نتائج

يحمي حذف Cyclophilin D من إصابات الكلى الحادة الناتجة عن حمض الأرستولوشيك

تراوحت مستويات الكرياتينين في البلازما في الفئران الصحية من النوع البري C57BL6 / J من 8 إلى 16 ميكرولتر / لتر. أدى إعطاء 5 مجم / كجم من AA إلى الفئران WT إلى انخفاض حاد في وظائف الكلى في اليوم الثالث ، والذي تم تعريفه على أنه 3- زيادة أضعاف في مستويات الكرياتينين في البلازما (تتراوح من 30 إلى 53 ميكرو مول / لتر). مقارنة مع الفئران الضابطة WT ، تضررت الخلايا الظهارية الأنبوبية لفئران WT بشكل ملحوظ ونسيجي في اليوم الثالث بعد إعطاء AA. ضاع حد الفرشاة القمي ، وانتفخت الخلايا ، وفُقدت النوى ، وألقيت الخلايا في التجويف الأنبوبي ، وتشكلت القوالب في التجويف الأنبوبي. كان النخر الأنبوبي مرئيًا تحت التكبير العالي. قمنا أيضًا بتقييم موت الخلايا عن طريق تلطيخ الكاسباس 3. افتقرت الفئران الضابطة في WT إلى تلطيخ كاسباس 3 المشقوق ، ولكن في اليوم الثالث بعد إعطاء AA ، أظهر عدد كبير من الخلايا الظهارية الأنبوبية تلطيخ كاسباس 3 المشقوق. تمشيا مع هذه السمات النسيجية لإصابة الخلايا وموت الخلايا ، ارتفعت مستويات الرنا المرسال لعلامة الإصابة الأنبوبية Kim1 بشكل ملحوظ ، بينما انخفضت مستويات الرنا المرسال للبروتين الواقي - كلوثو بشكل ملحوظ.

كانت بنية ووظيفة الكلى طبيعية في الفئران المحذوفة من CypD (CypD - / -). أعطت جرعة واحدة مقدارها 5 مجم / كجم AA حماية كبيرة للفئران CypD من إصابة الكلى الحادة. على الرغم من أن مستويات الكرياتينين في البلازما كانت مرتفعة بشكل طفيف في 5/10 CypD - / - الفئران ، كان متوسط ​​مستويات الكرياتينين في البلازما أقل بكثير من مجموعة WT AA ولم تختلف اختلافًا كبيرًا عن تلك الموجودة في CypD - / - التي لم يتم علاجها باستخدام AA. ظهرت صورة مماثلة في تحليل الإصابة الأنبوبية الكلوية ، حيث أظهرت مجموعة CypD - / - day 3 AA انخفاضًا كبيرًا في الإصابة الأنبوبية النسيجية ، وأعداد الخلايا الملطخة كاسباس -3- ، ومستويات Kim1 mRNA ، وكذلك حماية كبيرة ضد انخفاض مستويات Klotho mRNA.

يحمي حذف Cyclophilin D من تسلل خلايا الدم البيضاء الناجم عن حمض الأرستولوشيك الحاد

كانت العدلات غائبة إلى حد كبير في كليتي WT و CypD - / - مجموعة التحكم. ومع ذلك ، كان عددًا كبيرًا من تسلل Ly6G بالإضافة إلى العدلات واضحًا في منطقة الإصابة الأنبوبية في الفئران WT في اليوم الثالث بعد إعطاء AA. تم تقليل تسلل العدلات بشكل كبير في CypD - / - مجموعة. على عكس العدلات ، كان هناك عدد كبير من المقيمين F4 / 80 بالإضافة إلى الضامة في WT و CypD - / - الكلى التحكم. على الرغم من زيادة الضامة في منطقة الإصابة الأنبوبية ، إلا أنها لم تصل إلى دلالة إحصائية في أي من مجموعة WT AA أو مجموعة CypD - / - AA. كانت الخلايا التائية غائبة إلى حد كبير في WT و CypD - / - الكلى الضابطة. شوهد تسلل صغير ولكن مهم للخلايا التائية في كليتي فئران WT و CypD-A في اليوم 3 AA ، على الرغم من عدم وجود فروق بين الفئران WT و CypD.

لا يحمي حذف Cyclophilin D من مرض الكلى المزمن الناجم عن حمض الأرستولوشيك

أدت الفئران WT التي تم إعطاؤها 2 مجم / كجم AA كل يومين لمدة 28 يومًا إلى مرض مزمن في الكلى مع زيادة بمقدار 2. 6- ضعف في مستويات الكرياتينين في البلازما. كشف الفحص النسيجي عن ضمور وتوسع أنبوبي بارز ، وتشكيل صب أنبوبي جزئي ، وكبيبات طبيعية بشكل أساسي. لم يُظهر اليوم 28 AA من WT نخرًا أنبوبيًا كبيرًا ، ولكن كان هناك تحلل كبير لعدد كبير من الخلايا الملطخة 3- (ربما الخلايا المبرمجة) ، على الرغم من انخفاض هذا بنسبة 66 بالمائة مقارنة باليوم 3 من WT AA (P <0. 0 01). زادت مستويات Kim1 mRNA وانخفضت مستويات a-Klotho mRNA في مجموعة WT AA في اليوم 28 ؛ كانت هذه التغييرات أكبر مما كانت عليه في مجموعة WT AA في اليوم الثالث (؛ P <0.001). لم تكن الفئران CypD محمية ضد أمراض الكلى المزمنة التي يسببها AA. أظهروا مستويات الكرياتينين في البلازما ، والضرر النسيجي ، ومستويات Kiml و a-Klotho mRNA ، وعددًا من خلايا caspase المشقوقة 3- المصبوغة مماثلة لتلك الموجودة في فئران اليوم 28 AA WT.

لا يحمي حذف سيكلوفيلين د من التليف الكلوي المزمن الناجم عن حمض الأرستولوشيك

التليف الخلالي هو السمة المميزة لمرض الكلى المزمن ويتميز بترسب الكولاجين وتراكم -SMA بالإضافة إلى الخلايا الليفية العضلية وتسلل البلاعم وفقدان الشعيرات الدموية حول الأنبوب [15]. مقارنةً بكليتي التحكم WT و CypD ، حيث تم توطين الكولاجين من النوع الرابع في الأغشية القاعدية الكبيبية والأنبوبية (بالإضافة إلى جدار الوعاء الدموي) ، تمت زيادة ترسب الكولاجين من النوع الرابع المنتشر في المنطقة الخلالية لـ 28- الفئران اليوم AA WT. ارتبطت زيادة 2- أضعاف في ترسب الكولاجين من النوع الرابع الخلالي بزيادة كبيرة في مستويات الكولاجين من النوع الأول الكلوي. أ 3. شوهد 5- أضعاف في مستويات A-SMA mRNA مع تراكم كبير من الخلايا الليفية العضلية. في الفئران WT ، كان هناك أيضًا تسلل كبير للبلاعم في اليوم 28 AA ، كما يتضح من المستويات المرتفعة من CD68 mRNA والتعبير المرتفع بشكل ملحوظ للقرص المضغوط 206 - وهو علامة بلاعم مفعّلة بدلاً من ذلك مرتبطة بتعزيز التليف الكلوي [15]. بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت الفئران AA WT غيابًا كبيرًا لـ CD31 بالإضافة إلى الشعيرات الدموية حول الأنبوب في اليوم 28 مقارنة بفئران التحكم WT.

العشبية سيستانش

مناقشة

النخر الأنبوبي هو سمة من سمات إصابة الكلى الحادة عندما يتم تناول المواد الكيميائية السامة ، مثل الأدوية (على سبيل المثال ، سيسبلاتين ، فانكومايسين ، جنتاميسين ، وموسين) و Phytonephrotoxins (على سبيل المثال ، حمض الأرستولوكيك والسينارين) بشكل تفضيلي بواسطة الخلايا الطلائية الأنبوبية الكلوية [16] . السمة الشائعة لموت الخلايا الأنبوبية الناجم عن السموم هي تلف الميتوكوندريا. على سبيل المثال ، بالإضافة إلى التسبب في تلف الحمض النووي ، ترتبط إصابة الكلى الحادة الناتجة عن جرعات عالية من سيسبلاتين أو أأ ارتباطًا مباشرًا بتلف ميتوكوندريا شديد في الخلايا الطلائية الأنبوبية الكلوية [17 ، 18].

يلعب CypD دورًا مهمًا في موت الخلايا المعتمدة على الميتوكوندريا التي يسببها السم من خلال فتح mPTP [9]. توضح الدراسة الحالية لأول مرة أن CypD مطلوب في حالة موت الخلايا الظهارية الأنبوبية المستحثة بجرعات عالية وإصابة الكلى الحادة. يعتمد هذا الاستنتاج على CypD - / - الفئران التي تظهر وظائف كلوية أفضل بشكل ملحوظ ، وانخفاض إصابة الأنسجة الأنبوبية وموت الخلايا الأنبوبية (كما يتضح من تلطيخ caspase 3 المشقوق) ، وانخفاض التعبير عن علامة الإصابة الأنبوبية Kim -1 ، و تأثير وقائي ضد فقدان تعبير أ-كلوثو. تتوافق هذه النتائج مع الدراسات السابقة في المختبر التي تفيد بأن AA تحفز موت الخلايا الطلائية الأنبوبية عن طريق تحريض أنواع الأكسجين التفاعلي المشتقة من الميتوكوندريا [19] وأن CypD مطلوب لموت الخلايا الناجم عن أنواع الأكسجين التفاعلية في الخلايا الظهارية الأنبوبية المستزرعة [14]. علاوة على ذلك ، في نموذج AA الحاد ، انخفض تراكم العدلات بشكل ملحوظ في CypD - / - الفئران. لا يُعرف الكثير عن وظيفة CypD في العدلات ؛ ومع ذلك ، فإن الانخفاض في تسلل العدلات قد يكون فقط تأثيرًا غير مباشر لتقليل إصابة الخلايا الأنبوبية وموت الخلايا ، حيث يؤدي انخفاض إطلاق الأنماط الجزيئية المرتبطة بالمخاطر إلى تقليل تجنيد العدلات. موت الخلايا في نماذج من نقص التروية الكلوية / إصابة ضخه "[20-22] ، لم يتم تحديد دور العدلات نفسها في إصابة الكلى الحادة التي يسببها AA. كان هناك أيضًا تسلل طفيف ولكنه مهم للخلايا التائية في اليوم 3 من AA ، ولكن لا توجد فروق بين الفئران WT و CypD - / - ولم يكن هناك فرق معنوي في عدد الضامة الكلوية في اليوم الثالث من نموذج AA مقارنة بالضوابط.

الفئران CypD محمية ضد إصابات الكلى الحادة التي يسببها AA ، وهو ما يتوافق مع الدراسات التي تفيد بأن الفئران CypD محمية ضد موت الخلايا الظهارية الأنبوبية وفقدان وظائف الكلى بعد الإصابة بسيسبلاتين أو نقص التروية الكلوية / إصابة إعادة التروية ( IRI) [10-12] ، وأن العلاج بمثبطات procyclidine يقي من إصابة الكلى الحادة التي يسببها IRI [23].

بعد أن قررنا أن الفئران CypD محمية من إصابات الكلى الحادة التي يسببها AA بجرعات عالية ، افترضنا أن هذه الفئران ستتم حمايتها أيضًا من التعرض طويل الأمد لجرعة منخفضة من موت الخلايا الأنبوبية الناجم عن AA ومرض الكلى التدريجي. ومع ذلك ، لم يكن هذا هو الحال ، وأظهرت الفئران CypD مستويات من إصابة الخلايا الأنبوبية (استنادًا إلى Kim -1 و -Klotho) والفشل الكلوي والتليف الكلوي بعد إعطاء جرعة منخفضة مزمنة من AA والتي لم تفعل ذلك. تختلف عن الفئران WT.

قد يكون هناك عدة أسباب لنقص الحماية في CypD - / - الفئران أثناء التعرض المزمن لجرعة منخفضة من AA. أظهر التحليل النسيجي نخرًا أنبوبيًا في نموذج AA عالي الجرعة الحاد ، ولكن ليس في نموذج AA بجرعة منخفضة مزمنة في 28 يومًا ، عندما كان الضرر واضحًا في شكل ضمور وموت الخلايا المبرمج (كما هو موضح في تلطيخ كاسباس 3) . يشير هذا إلى أن جرعة عالية من AA تحرض نخرًا أنبوبيًا ولكن ليس بجرعة منخفضة من AA. قد يكون هذا بسبب الاختلافات في تحريض أنواع الأكسجين التفاعلية الناجم عن جرعة منخفضة وعالية من AA ، أو أن الخلايا الأنبوبية الباقية مقاومة للنخر الناجم عن AA. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات التفصيلية لعزل هذه الآليات المحتملة أو لتحديد تفسير محتمل آخر ، مثل تلف الخلايا الأنبوبية الناجم عن تلف الحمض النووي المتراكم في نموذج التعرض المزمن AA. ومع ذلك ، فمن الواضح أن حذف الجين CypD لا يحمي الأنابيب من التلف المتكرر بجرعات منخفضة من AA. في الواقع ، تم العثور على نتائج مماثلة في نماذج التعرض الحاد والمزمن AA هذه [24] باستخدام مثبطات JUN amino-terminal kinase (JNK). يشارك كل من JNK و CypD في موت الخلايا الأنبوبية الناجم عن ROS والمعتمد على الميتوكوندريا [14 ، 24]. يمنع العلاج بمثبط jNK موت الخلايا الأنبوبية في نماذج AA الحادة بجرعات عالية ، ولكن في نماذج AA ذات الجرعات المنخفضة المزمنة [24] لم يكن لها أي تأثير على موت الخلايا الأنبوبية أو تطور التليف الكلوي.

ملحق Cistanche

تم وصف الدور المحدد لـ CypD في التليف الكلوي في ثلاث دراسات سابقة. في نموذج انسداد الحالب الأحادي (UUO) ، منع الإعطاء الجهازي لمثبطات بروسيكليدين أو استخدام الفئران CypD موت الخلايا الأنبوبية ، وتراكم الأرومة الليفية العضلية ، وترسب الكولاجين ، وفقدان الشعيرات الدموية حول الأنبوب [14،23]. ومع ذلك ، لم يختلف WT و CypD - / - الخلايا الليفية الكلوية في تكاثر الخلايا الناجم عن PDG و - 1- التنشيط المحرض وإنتاج الكولاجين [14] ، مما يشير إلى أن CypD لا يؤثر بشكل مباشر على الخلايا الليفية العضلية المنتجة للكولاجين في التطور من التليف الكلوي. وهكذا ، في نموذج UUO ، يُعزى التأثير الوقائي لـ CypD - / - على التليف الكلوي في الفئران إلى انخفاض موت الخلايا الظهارية الأنبوبية وفقدان الشعيرات الدموية حول الأنبوب [14]. في المقابل ، وجدت دراسة أخرى أن الفئران CypD أظهرت تصلب كبيبات أكثر شدة في نموذج اعتلال الكلية السكري من النوع 1 الناجم عن الستربتوزوتوسين ، في حين فشل العلاج بمثبط بروسيكليدين في تغيير تطور الكبيبات في نموذج DB / DB لمرضى السكري من النوع 2 اعتلال الكلية [25]. وجدت الدراسة الحالية أن نقص CypD لم يكن له أي تأثير على تطور التليف الكلوي في نموذج التعرض المزمن بجرعة منخفضة من AA ، ولا على موت الخلايا الظهارية الأنبوبية أو فقدان الشعيرات الدموية حول الأنبوب. تشير هذه النتائج المقارنة في ثلاثة نماذج مرضية مختلفة إلى أن دور CypD في تطور التليف الكلوي يعتمد بشكل كبير على طبيعة الإصابة الكلوية الأساسية وقد لا يكون ذا أهمية عامة للتليف الكلوي.

الاستنتاجات

تؤكد الدراسة الحالية تورط CypD في النخر الأنبوبي الحاد وإصابة الكلى الحادة الناتجة عن التعرض لجرعة عالية من AA. في المقابل ، لا يساهم CypD في التأثيرات السامة لمرض الكلى المزمن الناجم عن التعرض لجرعة منخفضة من AA.

مراجع

1 - جادوت 2 ؛ Declèves، A.-E.؛ نورتييه ، ياء ؛ كارون ، ن. نظرة متكاملة لاعتلال الكلية بحمض أرستولوشيك: تحديث للأدب. كثافة العمليات J. مول. علوم. 2017 ، 18 ، 297.

2 - ديبيل ، فد ؛ Vanherweghem ، JL ؛ نورتييه ، جيه إل اعتلال الكلية بحمض أرستولوشيك: مشكلة عالمية. الكلى Int. 2008 ، 74 ، 158–169.

3. يانغ ، ب. ؛ شيه ، واي. قوه ، م. روزنر ، MH ؛ يانغ ، ح. رونكو ، سمية الكلى وطب الأعشاب الصيني. كلين. جيه. شركة نفرول. 2018 ، 13 ، 1605-1611.

4. يانغ ، إل. سو ، تي ؛ لي ، X.-M. ؛ وانغ ، X. ؛ كاي ، S.-Q. ؛ منغ ، إل-كيو ؛ Zou ، W.-Z. ؛ وانغ ، H.-Y. اعتلال الكلية بحمض الأرستولوشيك: الاختلاف في العرض والتنبؤ. نفرول. يتصل. زرع اعضاء. 2011 ، 27 ، 292-298.

5 - بخية ، ن. Arlt ، VM ؛ باهن ، أ. بوركهارت ، جي ؛ فيليبس ، د. دليل جزيئي لتورط ناقلات الأنيون العضوي (OATs) في اعتلال الكلية بحمض الأرستولوشيك. علم السموم 2009 ، 264 ، 74-79.

6. Yu، FY؛ وو ، تي إس ؛ تشين ، TW ؛ تسبب Liu ، BH Aristolochic acid I في تلف الحمض النووي المؤكسد المرتبط بنضوب الجلوتاثيون وتنشيط ERK1 / 2 في الخلايا البشرية. توكسيكول. في المختبر 2011 ، 25 ، 810-816.

7. Zhou، L .؛ فو ، ب. هوانغ ، XR ؛ ليو ، ف. تشونغ ، ACK ؛ لاي ، كن. Lan ، HY آلية اعتلال الكلية المزمن بحمض الأرستولوشيك: دور Smad3. أكون. J. Physiol. فيسيول. 2010 ، 298 ، F1006 – F1017.

8. Zhou، L .؛ فو ، ب. هوانغ ، XR ؛ ليو ، ف. لاي ، كن. تنشيط Lan ، HY لـ p53 يعزز الإصابة الكلوية في اعتلال الكلية الحاد بحمض أرستولوشيك. جيه. شركة نفرول. 2009 ، 21 ، 31-41.

9. Elrod، JW؛ Molkentin ، JD الوظائف الفسيولوجية لسيكلوفيلين D ومسام انتقال نفاذية الميتوكوندريا. سيرك. 2013، 77، 1111–1122.

10 - Devalaraja-Narashimha، K .؛ دينر ، آم ؛ يحمي الاجتثاث الجيني Padanilam، BJ Cyclophilin D الفئران من الإصابة الكلوية الدماغية. أكون. J. Physiol. فيسيول. 2009 ، 297 ، F749-F759.

11. Jang، H.-S .؛ نوح ، م. جونغ ، إي إم. كيم ، دبليو واي. Southekal ، S. جودا ، سي. فوستر ، كو ؛ Oupicky ، د. فيرير ، FA ؛ Padanilam ، BJ Proximal tubule cyclophilin D ينظم أكسدة الأحماض الدهنية في إصابة الكلى الحادة التي يسببها سيسبلاتين. الكلى Int. 2020 ، 97 ، 327-339.

12. لينكرمان ، أ. Bräsen، JH؛ التهور ، م ؛ جين ، م. سانز ، أب ؛ هيلر ، ج.أو. دي زين ، ف. وينليش ، ر. أورتيز ، أ. Walczak ، H. ؛ وآخرون. يتوسط مساران مستقلان للنخر المنظم إصابة نقص التروية وضخه. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 2013 ، 110 ، 12024-12029.

13. بارك ، شبيبة ؛ باسوبولاتي ، ر. فيلدكامب ، تي ؛ روزر ، نف ؛ Weinberg و JM Cyclophilin D وانتقال نفاذية الميتوكوندريا في الأنابيب القريبة من الكلى بعد الإصابة بنقص الأكسجة والإقفار. أكون. J. Physiol. فيسيول. 2011 ، 301 ، F134 – F150.

14. هوى ، دبليو. ليونغ ، كغ ؛ Ozols ، E. ؛ تيش ، GH ؛ نيكوليك باترسون ، دي جي ؛ يعزز Ma ، FY Cyclophilin D تلف الخلايا الأنبوبية وتطور التليف الخلالي في الكلى المسدودة. كلين. إكسب. فارماكول. فيسيول. 2017 ، 45 ، 250-260.

15. تانغ ، PMK ؛ نيكوليك باترسون ، دي جي ؛ لان ، H.-Y. البلاعم: عوامل متعددة الاستخدامات في التهاب الكلى والتليف. نات. القس نفرول. 2019 ، 15 ، 144-158.

16. Petejova، N.؛ مارتينك ، أ. زادرازيل ، ياء ؛ Teplan، V. إصابة الكلى السامة الحادة. رن. يفشل. 2019 ، 41 ، 576-594.

17. جيانغ ، زي. باو ، س. الشمس ، إل. هوانغ ، إكس. وانغ ، تي. تشانغ ، س. لي ، ح. Zhang ، L. الدور المحتمل لنضوب mtDNA وعيوب السلسلة التنفسية في السمية الكلوية الحادة التي يسببها حمض الأرستولوشيك. توكسيكول. تطبيق فارماكول. 2013 ، 266 ، 198-203.

18. يانغ ، واي. ليو ، ح. ليو ، ف. دونغ ، Z. خلل التنظيم والحماية في الميتوكوندريا في السمية الكلوية سيسبلاتين. قوس. توكسيكول. 2014 ، 88 ، 1249-1256.

19. هوانغ ، العاشر ؛ وو ، ياء ؛ ليو ، العاشر ؛ وو ، ح. مروحة ، ياء ؛ يانغ ، X. الدور الوقائي لـ Nrf2 ضد إصابة الخلايا الأنبوبية الكلوية التي يسببها حمض الأرستولوشيك. توكسيكول. ميكانيكي. طرق 2020 ، 30 ، 580-589.

20. Klausner، JM؛ باترسون ، IS ؛ جولدمان ، جي. كوبزيك ، إل. رودزن ، سي ؛ لورانس ، ر. فاليري ، كر ؛ شيبرو ، د. Hechtman، HB تتوسط الإصابة الكلوية التالية للإقفار عن طريق العدلات والليوكوترينات. أكون. J. Physiol. فيسيول. 1989 ، 256 ، F794-F802.

21. ريان ، ج. كانيليس ، ياء ؛ بليس ، ك. ما ، السنة المالية ؛ نيكوليك-باترسون ، دي جي إشارات الطحال Tyrosine Kinase يعزز تجنيد الخلايا النخاعية وتلف الكلى بعد الإصابة بنقص التروية الكلوية / الإصابة بإعادة ضخ الدم. أكون. J. باتول. 2016 ، 186 ، 2032-2042.

22. Singbartl، K. Ley، K. الحماية من نقص التروية - ضخه الناجم عن الفشل الكلوي الحاد الوخيم عن طريق منع E-selectin. كريت. كير ميد. 2000 ، 28 ، 2507-2514.

23. Leong، KG؛ Ozols ، E. ؛ كانيليس ، ياء ؛ بادال ، س. لايلز ، جى تى ؛ نيكوليك باترسون ، دي جي ؛ Ma ، FY مثبط السيكلوفيلين يحمي من إصابات الكلى الحادة التجريبية والتليف الخلالي الكلوي. كثافة العمليات J. مول. علوم. 2020 ، 22 ، 271.

24. يانغ ف. Ozols ، E. ؛ ما ، السنة المالية ؛ ليونغ ، كغ ؛ تيش ، GH ؛ جيانغ ، العاشر ؛ نيكوليك-باترسون ، DJ c-Jun Amino Terminal Kinase Signaling يعزز إصابات الكلى الحادة التي يسببها حمض الأرستولوشيك. أمام. فيسيول. 2021 ، 12.

25. Lindblom، RS؛ هيغينز ، جي سي ؛ نجوين ، T.-V. ؛ أرنستين ، م. هينستريدج ، دي سي ؛ جراناتا ، سي ؛ سنلسون ، م. ثالاس بونك ، ف. كوبر ، مي ؛ فوربس ، جي إم ؛ وآخرون. تحديد دور المسام الانتقالية لنفاذية الميتوكوندريا في مرض الكلى السكري من خلال استهداف السيكلوفيلين دي كلين. علوم. 2020 ، 134 ، 239-259.

خاي جين ليونج ، وإيليس أوزولز ، وجون كانيليس ، وفرانك واي.ما ، وديفيد ج.نيكوليك-باترسون