مستقبلات هرمون الاستروجين والاستروجين في أمراض الكلى الجزء 1

خلاصة

تشكل إصابات الكلى الحادة (AKI) وأمراض الكلى المزمنة (CKD) تهديدات كبيرة للصحة العالمية خلال هذا القرن. أشارت الدراسات إلى أن مستقبلات الإستروجين والإستروجين (ERs) تلعب دورًا مهمًا في العديد من العمليات الفسيولوجية في الكلى. على سبيل المثال ، فهي ضرورية في الحفاظ على توازن الميتوكوندريا وتعديل نظام البطانة -1 (ET -1) في الكلى. يشارك الإستروجين في إصلاح الكلى وتجديدها عبر مستقبلاتها. يشارك الإستروجين أيضًا في تنظيم استتباب الفوسفور عبر مستقبلاته في النبيبات القريبة. ارتبطت أشكال ERa مع حساسية ونتائج العديد من أمراض الكلى. نتيجة لذلك ، قد تساهم مسارات إشارات الاستروجين / ERs المتغيرة أو غير المنتظمة في مجموعة متنوعة من أمراض الكلى ، بما في ذلك أمراض الكلى المزمنة الناجمة عن الأسباب المختلفة ، ومرض الكلى السكري (DKD) ، والتهاب الكلية الذئبي (LN) ، واعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (IgA) ، ومضاعفات مرض الكلى المزمن. ، إلخ. أظهرت الدراسات التجريبية والسريرية أن استهداف مسارات إشارات الإستروجين / ER قد يكون له تأثيرات وقائية ضد بعض الاضطرابات الكلوية. ومع ذلك ، لا تزال العديد من المشاكل التي لم يتم حلها موجودة في المعرفة فيما يتعلق بأدوار الإستروجين و ERs في أمراض الكلى المتميزة. هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتسليط الضوء على هذا المجال ولتمكين اكتشاف علاجات محددة المسار لأمراض الكلى.

تاريخ المقالة

تم الاستلام 18 ديسمبر 2020 المعدل 3 مارس 2021 وقبول 6 مارس 2021

الكلمات الدالة

الإستروجين. مستقبلات هرمون الاستروجين (ERs) ؛ أمراض الكلى؛ إصابة الكلى الحادة (AKI) ؛ مرض الكلى المزمن (كد)

مقدمة

على الرغم من اعتبار الإستروجين تقليديًا هرمونًا تناسليًا في أنواع الثدييات ، إلا أنه يلعب أيضًا دورًا مهمًا في العديد من العمليات الفسيولوجية الأخرى (على سبيل المثال ، نمو الخلايا وتطورها وتمايزها ، واستتباب الدهون والجلوكوز ، ووظيفة الغدد الصماء الكلوية ، ووظيفة المناعة ، وما إلى ذلك) [ 1-5]. يتم التوسط في تأثيرات الإستروجين في الحالات الفسيولوجية والفيزيولوجية المرضية من خلال فئتين مختلفتين من المستقبلات الهيكلية ، وهما مستقبلات هرمون الاستروجين (ER) a / b ومستقبلات هرمون الاستروجين المقترن بالبروتين G (GPER) [6]. يساهم الإستروجين ومستقبلاته في تطور وتطور أمراض مختلفة ، بما في ذلك السرطان ، وهشاشة العظام ، وانتباذ بطانة الرحم ، واضطرابات التنكس العصبي ، وكذلك أمراض القلب والأوعية الدموية ، والتمثيل الغذائي ، وأمراض المناعة الذاتية [7-12].

تشكل إصابات الكلى الحادة (AKI) وأمراض الكلى المزمنة (CKD) تهديدات كبيرة للصحة العالمية. تضيف العلاقة المترابطة بين AKI و CKD مزيدًا من التعقيد إلى الصورة السريرية [13]. اقترحت الدراسات التجريبية والسريرية الحديثة أن الإستروجين و ERs يؤديان أدوارًا فيزيولوجية مرضية في أمراض الكلى ، بما في ذلك القصور الكلوي الحاد ، ومرض الكلى السكري ، والتهاب الكلية الذئبي ، واعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (IgA) ، ومضاعفات مرض الكلى المزمن ، وما إلى ذلك. تفحص هذه المراجعة بشكل أساسي دور الإستروجين ومستقبلاته في بعض أمراض الكلى. نناقش أيضًا الهياكل والوظائف والآليات وتعديل ERs ، مما يوفر الأساس للتدخلات العلاجية المحتملة.

وفقًا للدراسات ذات الصلة ، فإن cistanche هو عشب صيني تقليدي تم استخدامه لعدة قرون لعلاج الأمراض المختلفة. لقد ثبت علميًا أنه يمتلك خصائص مضادة للالتهابات ومضادة للشيخوخة ومضادة للأكسدة. أظهرت الدراسات أن الكستانش مفيد للمرضى الذين يعانون من أمراض الكلى. من المعروف أن المكونات النشطة للكيستانش تقلل الالتهاب وتحسن وظائف الكلى وتستعيد خلايا الكلى التالفة. وبالتالي ، فإن دمج الكيسانتان في خطة علاج أمراض الكلى يمكن أن يقدم فوائد كبيرة للمرضى في إدارة حالتهم. يساعد Cistanche على تقليل البيلة البروتينية ، ويقلل من مستويات BUN والكرياتينين ، ويقلل من خطر حدوث المزيد من تلف الكلى. بالإضافة إلى ذلك ، يساعد cistanche أيضًا في تقليل مستويات الكوليسترول والدهون الثلاثية التي يمكن أن تكون خطيرة على المرضى الذين يعانون من أمراض الكلى.

تساعد خصائص Cistanche المضادة للأكسدة والمضادة للشيخوخة على حماية الكلى من الأكسدة والأضرار التي تسببها الجذور الحرة. هذايحسن صحة الكلىويقلل من مخاطر تطور المضاعفات.سيستانشكما يساعد على تقوية جهاز المناعة ، وهو أمر أساسي في مكافحة التهابات الكلى وتعزيز صحة الكلى. من خلال الجمع بين الأدوية العشبية الصينية التقليدية والطب الغربي الحديث ، والذين يعانون منمرض كلوييمكن أن يكون لها نهج أكثر شمولاً لعلاج الحالة وتحسين نوعية حياتهم. يجب استخدام Cistanche كجزء من خطة العلاج ولكن لا يجب استخدامه كبديل للعلاجات الطبية التقليدية.

انقر فوق أين يمكنني شراء القسطرة لمرض الكلى

يطلب المزيد:

david.deng@wecistanche.com WhatApp: 86 13632399501

هياكل ووظائف ERs

كأعضاء في عائلة المستقبلات النووية ، توجد ERs بشكل رئيسي في النواة ، ولكن أيضًا في السيتوبلازم والميتوكوندريا [14]. تتكون فصيلة ER الكلاسيكية بشكل أساسي من ERa و ERb [15]. كلاهما يتكون من ستة مجالات وظيفية من A إلى F. يحتوي نطاق NH 2- الطرفية A / B على وظيفة معاملات مستقلة عن الرابطة -1 (AF -1). من الجدير بالذكر أن فاعلية معاملات AF -1 تختلف باختلاف ligand- ونوع الخلية- وطريقة خاصة بالمروج [3]. يرتبط المجال C (مجال ربط الحمض النووي) بزخارف الحمض النووي التي تسمى عناصر استجابة الإستروجين (EREs). كما أنه يلعب دورًا ، إلى حد ضئيل ، في استقرار ثنائيات ER [3]. المجال D هو منطقة مفصلية بين المجالين C و E. وتشارك في التغييرات المطابقة ER ، والتفاعل مع عوامل النسخ الأخرى ، والانتقال النووي ، والتعديلات اللاحقة للترجمة [16-18]. يتم تحديد المجال E على أنه مجال ربط ligand (LBD) وواجهة dimerization رئيسية للمستقبل ، والتي تحتوي على وظيفة تنشيط تعتمد على ligand AF -2 [19،20]. المجال F هو المنطقة الأقل حفظًا مع تقلبات عالية ، والعديد من المستقبلات النووية لا تحتوي على مثل هذه المنطقة [3]. تشترك ERa و ERb في درجة عالية من الحفظ في مجالات C و E الخاصة بهما ، في حين أن المجالات الأخرى أكثر تنوعًا [21]. التأثير التآزري لـ AF1 و AF2 مطلوب في تنظيم النسخ بوساطة كلا المستقبلين [22،23]. ومع ذلك ، لا يزال من غير الواضح كيف يتم تنظيم أنشطة AF -1 و AF -2 بشكل تعاوني بواسطة الروابط. أظهرت الدراسات الحديثة أن AF -2 يحتوي على عنصر وظيفة كبت AF -1 وأن AF -1 منظم بطريقة تعتمد على AF -2- [24،25].

حقبة

في البشر ، يتم ترميز ERa بواسطة الجين ESR1 ، الموجود على الكروموسوم 6 ، الموضع 6q25.1 [26]. يتم التعبير عن ERa بشكل أساسي في الأعضاء الجنسية (الثدي والرحم والمبيض والخصيتين والبربخ وسدى البروستاتا) والعظام والكبد والأنسجة الدهنية والقلب والأوعية الدموية والجهاز العصبي المركزي (CNS) [27،28]. يشتمل نموذج 67 كيلو دالتون الكلاسيكي بالطول الكامل على مجال ربط الحمض النووي ومجال ربط الترابط ووظيفتين لتنشيط النسخ (AF -1 و AF -2) [3]. بالإضافة إلى ذلك ، تم تحديد شكلين أقصر (46 كيلو دالتون ERa46 و 36 كيلو دالتون ERa36). تفتقر ERa46 إلى المنطقة الطرفية N التي تحتوي على AF -1 ، بينما تفتقر ERa36 إلى كلٍّ من AF -1 و AF -2 وترميز 29 تسلسلًا فريدًا من الأحماض الأمينية [29،30].

تم اكتشاف الدور الوظيفي لـ ERa لأول مرة في حالة سريرية حيث أصيب رجل يحمل طفرة في جين ERa بمتلازمة التمثيل الغذائي المبكرة والشديدة [31]. من المعروف الآن أن ERa هو المنظم الرئيسي لاستتباب الطاقة واستقلاب الجلوكوز وأن مسار ERa قد يمثل هدفًا علاجيًا محتملاً للوقاية من مقاومة الأنسولين أو علاجها ، وداء السكري من النوع 2 ، وأمراض الكبد الدهنية غير الكحولية [16 ، 32]. من ناحية أخرى ، يرتبط ERa بمجموعة متنوعة من السرطانات والنقائل ، بما في ذلك سرطان الثدي وسرطان عنق الرحم وسرطان الرئة وسرطان البروستاتا [33-36].

ERb

في البشر ، يتم ترميز ERb بواسطة الجين ESR2 الموجود في الكروموسوم 14 (14q23–24) وله خمسة أشكال إسوية (ERb 1-5) [37]. توجد هذه الأشكال الإسوية الخمسة نتيجة التضفير البديل لإكسون الترميز الأخير (إكسون 8). من الجدير بالذكر أن ERb1 هو الشكل الإسوي الوحيد للوظيفة الكاملة مع LBD الأصلي وأن الأشكال الإسوية الأخرى لا تحتوي على أنشطة فطرية في أشكالها المتجانسة ولكن يمكن أن تتغاير مع ERb1 وتعزز المعاملات المستحثة في ERb 1- في ارتباط يعتمد على الترابط بطريقة [38،39]. يمتلك ERb وأشكاله الإسوية توزيعًا أوسع للأنسجة من ERa ويتم التعبير عنها بشكل أساسي أثناء التطور الجنيني وفي ظهارة البروستاتا والمثانة والمبيض والقولون والرئة والأنسجة الدهنية والجهاز المناعي ونظام القلب والأوعية الدموية والجهاز العصبي المركزي [27،40،41] .

على غرار ERa ، يشارك ERb في التمايز الخلوي ، والطاقة الحيوية للميتوكوندريا ، وأيض الدهون والجلوكوز ، وإنفاق الطاقة ، وما إلى ذلك [42-44]. يُعتقد عمومًا أن ERb هو جين مثبط للورم وأن تعبيره غير منظم في سرطانات مختلفة [45-47]. هناك وعي متزايد بأن الاستهداف الانتقائي لمسارات إشارات ERb قد يكون مفيدًا في علاج العديد من الأمراض الالتهابية والتكاثرية [48 ، 49]. تدعم الدراسات فكرة أن ناهضات ERb يمكن استخدامها بشكل معقول في العلاج بالهرمونات البديلة ، وسرطان البروستاتا والقولون في المراحل المبكرة ، وقمع جهاز المناعة دون آثار سلبية على العظام ، والحماية العصبية [50].

GPER

في العقود الماضية ، اقترحت الدراسات أنه بصرف النظر عن مستقبلات الستيرويد التقليدية ERa و ERb ، فإن مستقبلات هرمون الاستروجين المقترن ببروتين G (GPER ، المعروف سابقًا باسم GPR30) يتوسط أيضًا تأثير الإستروجين في مسار تأشير سريع [51-53] . كعضو في عائلة المستقبلات المقترنة ببروتين G ، يتم توطين GPER في الأغشية داخل الخلايا في معظم أنواع الخلايا [54]. يتم التعبير عنه على نطاق واسع في العديد من الأنسجة والأعضاء ، بما في ذلك الأوعية والعضلات الهيكلية والدماغ والقلب والكلى والبنكرياس والأعضاء التناسلية [55،56]. أظهرت الدراسات أن GPER متورط في العديد من الاستجابات الفسيولوجية ، بما في ذلك الحفاظ على توتر الأوعية الدموية وضغط الدم ، والتكاثر ، وأيض الدهون والجلوكوز ، والاستجابات المناعية والالتهابية ، إلخ. [57-60]. على سبيل المثال ، أظهرت الفئران التي تفتقر إلى GPER متلازمات أيضية ، مثل السمنة وضعف تحمل الجلوكوز أو اضطراب شحميات الدم [59،61]. يمكن أن يؤدي التعديل الدوائي لـ GPER إلى تعزيز بقاء خلايا البنكرياس وتحسين تحمل الجلوكوز [62،63]. يتم التوسط في تأثيرات GPER عبر مسارات إشارات متعددة ، بما في ذلك تنشيط إنزيم adenylyl cyclase (AC) / بروتين كيناز A (PKA) ، ومستقبلات عامل نمو البشرة (EGFR) ، و PI3 كينازات ، بالإضافة إلى كيناز خارج الخلية الذي ينظم الإشارات (ERK) المسارات والمسارات المرتبطة بالبروتين G [64].

آليات عمل الإستروجين

يتم تصنيف آليات عمل الإستروجين إلى آليات كلاسيكية (جينومية) وسريعة (غير جينومية). في المسار الكلاسيكي ، يرتبط الإستروجين بـ ERs في السيتوبلازم ، مما يؤدي إلى إضعاف ER والانتقال إلى النواة ، حيث يتفاعل مركب الإستروجين- ER مع تسلسل ERE في الجينات المستهدفة [16]. تحدث هذه العملية عادة في غضون ساعات [65]. ومع ذلك ، في العقود الأخيرة ، تم الإبلاغ عن تأثيرات سريعة أو "غير جينومية" للإستروجين (يُطلق عليها أيضًا إشارات الستيرويد غير النووية أو الغشائية) [66]. يحدث هذا من خلال ER الموجود في غشاء البلازما أو بجواره ، أو من خلال بروتينات مرتبطة بالإستروجين غير مرتبطة بغشاء البلازما ، والتي تستغرق عادةً ثوانٍ أو دقائق [67]. تم تحديد GPER كواحد من المستقبلات الرئيسية الحساسة للإستروجين المسؤولة عن العمل غير الجيني السريع للإستروجين [68]. تم توضيح مسارات إشارات الإستروجين الكلاسيكية (الجينومية) وغير الجينومية في الشكل 1 [22،69].

تعديل ERs

تعد مُعدِّلات مستقبلات هرمون الاستروجين الانتقائية (SERMs) من مضادات الاستروجين المصممة للتنافس مع هرمون الاستروجين وتعديل نشاط ER بطريقة خاصة بالأنسجة [70 ، 71]. على سبيل المثال ، يمكن أن يُظهر عقار تاموكسيفين تأثيرًا عدائيًا على أنسجة الثدي ، في حين أنه يمكن أن يكون له تأثيرات ناهضة على الأنسجة الأخرى مثل الرحم والعظام والقلب [72]. يعمل رالوكسيفين كمحفز للإستروجين في العظام ومضاد للإستروجين في أنسجة الرحم والثدي [73]. وبالمثل ، يعمل بازيدوكسيفين كمضاد نقي في الثدي ومحفز في العظام [74]. نظرًا لأن ERs هي عوامل نسخ نووي تشارك في تنظيم مجموعة متنوعة من العمليات الفسيولوجية والمرضية في البشر ، فإن تعديل المستقبلات إما عن طريق SERMs أو بواسطة ناهضات / مضادات قد يكون مفيدًا للوقاية من الأمراض المختلفة وعلاجها [27].

الإستروجين و ERs في أمراض الكلى

إصابة الكلى الحادة (AKI)

الفروق بين الجنسين في وبائيات القصور الكلوي الحاد

يتزايد معدل حدوث التهاب المفاصل الروماتويدي بشكل مطرد ، لا سيما بين المرضى المسنين في المستشفيات [75]. أشارت الدراسات الوبائية إلى أن معدلات وفيات مرضى القصور الكلوي الحاد في المستشفيات (بما في ذلك وحدات العناية المركزة) تراوحت بين 17.5 بالمائة و 64.7 بالمائة [75،76]. كمتلازمة إكلينيكية واسعة تشمل مسببات مختلفة ، يتميز القصور الكلوي الحاد بانخفاض مفاجئ في معدل الترشيح الكبيبي ، والذي يرتبط بارتفاع معدلات المراضة والوفيات [77]. تشمل المسببات المختلفة آزوتيميا ما قبل الكلى ، والنخر الأنبوبي الحاد ، والتهاب الكلية الكبيبي / الخلالي الحاد ، وأمراض الكلى الحادة الوعائية ، والاعتلال الكلوي الانسدادي الحاد بعد الكلى ، والأشكال المختلطة [78].

أظهرت الدراسات السريرية أن الفوارق بين الجنسين قد تؤثر على القابلية للتأثر والتطور والاستجابة العلاجية لـ AKI [79-81] وأن الجنس الأنثوي قد يكون له تأثير وقائي على تطور القصور الكلوي الحاد [79 ، 82]. على الرغم من أن دراسة جماعية حديثة بأثر رجعي حول القصور الكلوي الحاد الذي يعقد الصدمة القلبية المرتبطة باحتشاء عضلة القلب الحاد يشير إلى أن الجنس الأنثوي كان مرتبطًا بشكل مستقل بارتفاع معدل الوفيات داخل المستشفى ، إلا أنها ذكرت أن النساء المصابات بالـ AKI أكبر سنًا (74 ± 12 عامًا) ، مما سلط الضوء على الدور المحتمل لهرمون الاستروجين في القصور الكلوي الحاد [83]. ظاهرة أخرى مثيرة للاهتمام هي أنه بالمقارنة مع الإناث ، كان الذكور يتمتعون بقدرة تنفسية أقل للميتوكوندريا ونظام دفاع مضاد للأكسدة ضعيف ، وأظهروا ميتوكوندريا مجزأة وأصغر [84،85]. بالنظر إلى أن توازن الميتوكوندريا المعطل يلعب دورًا بارزًا في التسبب في الإصابة بـ AKI [86] ، فقد يفسر هذا جزئيًا الفوارق بين الجنسين في القصور الكلوي الحاد. كما لوحظ ازدواج الشكل بين الجنسين في التجارب على الحيوانات حيث أظهر ذكور الفئران / الجرذان مظاهر AKI أكثر حدة من نظرائهم الإناث من خلال آليات مختلفة [87-91].

تمت مراجعة دور منظم معلومات نوع التزاوج الصامت 2 homolog 1 (SIRT1) في التوسط في التأثيرات الوقائية للإستروجين على AKI بشكل منهجي مؤخرًا [92]. أشارت الدراسات التجريبية إلى أن SIRT1 يمارس تأثيرًا وقائيًا ضد AKI من خلال تنظيم الإجهاد التأكسدي والتكوين الحيوي للميتوكوندريا واستقلاب الطاقة والالتهاب وموت الخلايا المبرمج [93-97]. تم فحص التفاعل الوظيفي بين الإستروجين / ER و SIRT1 في نماذج مرضية مختلفة. يمارس الإستروجين تأثيرات وقائية ضد الالتهاب واختلال وظائف الميتوكوندريا عبر مسار ERa / SIRT1 [98،99]. يعمل SIRT1 كمنشط مشارك في ERa وهو ضروري لتعديل مسارات إشارات ERa [100]. في هذا الصدد ، يُقترح أن الإستروجين من خلال SIRT1 قد يحمي من AKI [92].

الإستروجين و ERs في إعدادات AKI

نقص التروية الكلوية - إصابة ضخه (IRI). يتميز الجهاز التنفسي السفلي الكلوي بنقص مؤقت واستعادة لاحقة لإمدادات الدم وتوصيل الأكسجين إلى الكلى ، مما يؤدي إلى سلسلة من الاستجابات الخلوية الضارة التي تؤدي إلى تكوين ROS والالتهاب وموت الخلايا الأنبوبية ، مما يؤدي إلى AKI [101،102]. كواحد من الأسباب الرئيسية لـ AKI ، غالبًا ما يحدث IRI الكلوي مع زراعة الكلى ، وانخفاض ضغط الدم بعد الجراحة ، والنزيف الرضحي ، وجراحة القلب والأوعية الدموية ، والسكتة القلبية ، والإنعاش القلبي الرئوي [103-108].

الدراسات السريرية المتعلقة بربط الجنس بنتائج الطعم الخيفي للكلى لها نتائج مختلطة. في حين أشارت بعض الملاحظات السريرية إلى أن المتلقين الإناث عمومًا يتمتعن بوظيفة أفضل في التطعيم والبقاء على قيد الحياة مقارنة بنظرائهن من الذكور ، أشار البعض الآخر إلى أن خطر الإصابة بفشل الكسب غير المشروع يتفاوت في النساء المصنّفات حسب العمر وجنس المتبرع [109-112]. على الرغم من أن تأثير التفاوت بين الجنسين في القابلية للإصابة بالـ IRI في الكلى المزروعة والتسبب فيه أقل وضوحًا لدى البشر ، إلا أن غالبية الدراسات التجريبية تشير إلى أن الإناث كان لديهن نتائج أفضل لزرع الكلى مقارنة بالذكور بسبب زيادة تحمل IRI [113]. قد تُعزى هذه الاختلافات المرتبطة بالجنس في القصور الكلوي الحاد الناجم عن IRI إلى اكتئاب الجهاز العصبي الودي الكلوي مع هرمون الاستروجين الداخلي وما تلاه من انخفاض مستوى الأدرينالين الإقليمي [89،114،115]. كما هو متوقع ، فإن مكملات هرمون الاستروجين قبل تحريض IRI تحمي وظائف الكلى في إناث الفئران والذكور المخصي. كشفت الدراسات أيضًا أن إعطاء الإستروجين بعد السكتة القلبية والإنعاش أدى إلى تحسين القصور الكلوي الحاد في كل من ذكور وإناث الفئران [116،117]. في المقابل ، يعزز هرمون التستوستيرون قابلية الكلى للإصابة بـ IRI عن طريق تثبيط تنشيط تركيبات أكسيد النيتريك (NO) وإشارات Akt [118]. والجدير بالذكر أن التهاب الجهاز التنفسي الحاد الكلوي قد تفاقم في إناث فئران عصر القاضية [113].

تم الإبلاغ عن أدوار الإستروجين و ERs في آليات إرسال إشارات القصور الكلوي الحاد الناجم عن IRI. يقوم الإستروجين بتخفيف الـ IRI الكلوي من خلال تنشيط مستقبلات البيروكسيسوم المنشط (PPARc) ، وهو مستقبل نووي يلعب دورًا حيويًا في الحفاظ على التوازن الأيضي الكلوي [119-121]. تم قمع الإفراط في إنتاج البطانة الكلوية -1 (ET -1) ، والذي يلعب دورًا حاسمًا في بدء التهاب المفاصل الروماتويدي والانتقال اللاحق إلى CKD من خلال مستقبليه ETA و ETB ، بإعطاء الإستروجين في الفئران تم تحدي IRI [122-125]. ربما تم توسط هذا التأثير بواسطة ERb و GPER1 في الكلى [126،127]. كما قلل الإستروجين من الالتهاب وسارع في تجديد الخلايا الأنبوبية المصابة في ذكور الجرذان بعد الإصابة بفيروس التهاب المفاصل الروماتويدي الناجم عن IRI [128]. في نموذج الفئران أحادي nephrectomized من IRI ، تم التوسط في التأثير الوقائي للإستروجين عن طريق تنشيط مسار PI3K / Akt متبوعًا بزيادة فسفرة أكسيد النيتريك البطاني (eNOS) في الكلى المصابة [129]. آلية أخرى قد تكون العداء الذي يتوسطه الإستروجين على مستقبلات N-methyl-D-aspartate (NMDAR) التي تم التعبير عنها في النيفرون [130]. يؤدي تنشيط GPER1 أيضًا إلى حماية الكلى من IRI من خلال تعزيز وظيفة الحاجز البطاني الكبيبي وتنظيم محتوى أكسيد النيتروجين في الشريان الكلوي الملساء والخلايا البطانية [131،132]. Renal Naþ / Kþ-ATPase هي مضخة صوديوم معترف بها جيدًا تعتمد على الطاقة وتساعد في الحفاظ على توازن السوائل والكهارل من خلال معالجة نقل بعض المواد المذابة [133،134]. تحت ظروف IRI الكلوية ، ساهم ضعف نشاط Naþ / Kþ- ATPase في حالة الكهارل المائي غير الطبيعي [135136]. لوحظ وجود تباين بين الجنسين في تغييرات هذا الإنزيم بعد IRI الكلوي ، مفضلاً الدور الوقائي للإستروجين في استقرار وتعديل Naþ / Kþ-ATPase على الإهانات الكلوية المختلفة [137،138].

معًا ، توضح هذه النتائج وجود إزدواج الشكل الجنسي في AKI الناجم عن IRI. ومع ذلك ، فإن التناقض بين الملاحظات السريرية والنتائج التجريبية فيما يتعلق بهذا الجانب لا يزال قيد التحقيق. قد يكون للإستروجين و ERs آثار علاجية محتملة في علاج IRI الكلوي ، لكن الدراسات الحديثة أشارت إلى أن التأثير الوقائي الكلوي للإستروجين الخارجي يصبح واضحًا فقط عند تناوله بجرعة أعلى من المستوى الفسيولوجي [139]. كما تم التشكيك فيما إذا كانت عقابيل IRI الكلوية (أي تليف الكلى اللاحق) يمكن إيقافها بواسطة الإستروجين. لذلك ، يجب تفسير التأثير العلاجي للإستروجين ونظائره المستمدة من الدراسات الحالية على الحيوانات بحذر عند تطبيقها على المرضى من البشر.

تعفن AKI.يعد التهاب المفاصل الروماتويدي الناجم عن الإنتان هو السبب الرئيسي لـ AKI في وحدة العناية المركزة (ICU) ويمثل ما يقرب من نصف جميع أحداث AKI ، والتي ترتبط بزيادة معدل الوفيات والمراضة [106،140]. أفادت دراسة مستقبلية متعددة المراكز شملت 1177 مريضًا في وحدة العناية المركزة يعانون من تعفن الدم في 24 دولة أوروبية عن حدوث 51.2 بالمائة من أمراض القصور الكلوي الحاد مع معدل وفيات 41.2 بالمائة [141]. دراسة بأثر رجعي متعددة المراكز لـ [146،148]. وجد البالغون الصينيون في المستشفيات أمراض القصور الكلوي الحاد في 47.1٪ من حالات الإنتان [142].

الدراسات المتعلقة بدور هرمون الاستروجين في القصور الكلوي الحاد الإنتاني لها نتائج متضاربة. فنغ وآخرون. وجد أن مستويات هرمون الاستروجين في الدم مرتبطة بشدة الاختلال الكلوي وأن زيادة مستويات هرمون الاستروجين تنبأت بتطور التهاب المفاصل الروماتويدي الحديث في غضون شهر [143]. اقترح تحليل حديث لاحق للمرضى الذين يعانون من تعفن الدم من التقييم العشوائي لتجربة العلاج البديل الكلوي العادي مقابل المعزز (RENAL) أن الجنس الأنثوي كان مرتبطًا بتحسين البقاء على قيد الحياة في مرضى الإنتان المصابين بالتهاب القصور الكلوي الحاد [82]. Trentzsch et al. وجدت أن المرضى الإناث لديهم معدلات أقل من الإنتان والفشل الكلوي من الذكور بعد الإصابات الرضحية والصدمة النزفية [144]. أظهرت الدراسات التي أجريت على الحيوانات أيضًا أن الإستروجين ومُعدّله الانتقائي raloxifene لهما تأثيرات وقائية على وظائف الكلى في الفئران التي تم استئصال المبيض مع تعفن الدم من خلال تنشيط الالتهام الذاتي [145،146]. أشارت العديد من الدراسات قبل السريرية إلى أن تنشيط ERs (بشكل رئيسي ERa و ERb) يمكن أن ينظم الاستجابات الالتهابية ويتحكم في اختلال وظائف الأعضاء المتعددة الناجم عن الإنتان [147-149].

لا يزال يتعين توضيح الآليات الدقيقة المسؤولة عن أدوار الإستروجين و ERs في التهاب القصور الكلوي الحاد. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات للكشف عن الأدوار المحتملة للإستروجين و ERs في التوسط في الفروق بين الجنسين في AKI الإنتاني. على الرغم من أن غالبية الدراسات التجريبية قد أظهرت التأثيرات المفيدة للإستروجين ومنبهات ER على نتائج فشل الأعضاء المتعددة الناجم عن الإنتان بما في ذلك القصور الكلوي الحاد ، إلا أن التحقيقات السريرية لم تتوصل إلى إجماع في هذا الصدد. تدفعنا الفجوة المتبقية بين المقعد والسرير إلى مراعاة بروتوكولات الدراسة السريرية المختلفة. على سبيل المثال ، قد تؤثر الحالة الهرمونية أو مستوى هرمون الاستروجين لدى المريض في وقت الإنتان على النتيجة السريرية [150،151]. يتم تشجيع الدراسات التي تقدم معلومات عن الحالة الهرمونية (موانع الحمل الفموية ، والدورة الشهرية ، والعلاج بالهرمونات البديلة) في وقت تسجيل المريض. من المهم أن نلاحظ أن الكلى هي مجرد واحدة من العديد من الأعضاء المشاركة في تعفن الدم وأن التأثيرات الكلية للإستروجين في الأعضاء أو الأنظمة الأخرى تحتاج إلى معالجة. أيضًا ، لا يزال الإنعاش بالسوائل والمضادات الحيوية الدعامة الأساسية لعلاج المرضى الذين يعانون من تعفن الدم ، وبالتالي ، يمكن تطوير العلاجات المتعلقة بالإستروجين في مصلحة المريض الفردي.

التهاب المفاصل الروماتويدي الناجم عن المخدرات.تمثل أمراض القصور الكلوي الحاد التي يسببها الدواء 0. 7 في المائة إلى 26 في المائة من حالات القصور الكلوي الحاد بين المرضى المقيمين في المستشفى [152-154]. العديد من الأدوية التي يتم استقلابها في الكلى وتطهيرها من خلال الترشيح الكبيبي و / أو الإفراز الأنبوبي قد تحفز القصور الكلوي الحاد من مجموعة متنوعة من الآليات [155]. في الأنابيب القريبة ، يؤدي النقل القمي للأمينوغليكوزيدات والنقل القاعدي للسيسبلاتين إلى زيادة خطر الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي [156]. التهاب الكلية الخلالي الحاد هو شكل آخر من أشكال التهاب المفاصل الروماتويدي الناجم عن الأدوية ، والذي يتطور عادةً من الأدوية التي تحرض على تفاعل تحسسي (مثل المضادات الحيوية ومثبطات مضخة البروتون والعقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات ، وما إلى ذلك) [157-159].

الدراسات المتعلقة بالاختلافات بين الجنسين في القابلية للإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي الناجم عن الأدوية لها نتائج متضاربة. بينما اقترح البعض أن الإناث كانت عرضة للتسمم الكلوي الناجم عن الأمينوغليكوزيد والسيسبلاتين ، لم يجد آخرون مثل هذه الفروق بين الجنسين [160-162]. على الأقل في مجال التهاب الكلية الخلالي الحاد الناجم عن الأدوية ، أظهرت الخصائص الوبائية غلبة للإناث [159163]. قد يُعزى هذا إلى الفروق بين الجنسين في التعبير عن ناقلات الأدوية على الأنابيب الكلوية القريبة [164]. ومع ذلك ، فإن مسألة الاختلافات بين الجنسين في التعرض للسموم الكلوية هي أكثر دقة بكثير. لا يوجد تأثير للجنس على مستويات البروتين لبعض ناقلات الأدوية الرئيسية في عينات الكلى البشرية ، كما يتضح من البروتينات المستهدفة القائمة على قياس الطيف الكتلي الترادفي اللوني السائل [165166]. من ناحية أخرى ، تم تأكيد الفروق بين الجنسين في التعبير عن جينات الكلى المسؤولة عن استقلاب بعض الأدوية في الدراسات التجريبية [164167]. على سبيل المثال ، يمكن للإناث التعامل بشكل أفضل مع الإصابة الأنبوبية التي يسببها كلوريد الزئبق بسبب زيادة التعبير الكلوي المقابل لناقل الأنيون العضوي 1/3 (OAT1 / 3) والبروتين المرتبط بمقاومة الأدوية المتعددة ، مما يؤدي إلى زيادة إفراز الزئبق وتقليل احتمالية الإصابة. AKI [168]. لوحظ أيضًا نمط يعتمد على هرمون الجنس للتعبير عن OAT2 في كليتي الفئران والفئران (أي ، يمكن تنظيم OAT2 بواسطة الإستروجين والبروجسترون) [169].

تم التحقيق في أدوار الاستروجين و ERs في AKI الناجم عن المخدرات. أظهرت الدراسات قبل السريرية أن الإناث الشابات أظهرن قابلية أقل للإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي الناجم عن السيسبلاتين ، مما يسلط الضوء على الدور المحتمل لهرمون الاستروجين [154،170،171]. علاوة على ذلك ، كان للإستروجين وناهض GPER1 G -1 تأثيرات وقائية ضد إصابة الخلايا الظهارية الأنبوبية البشرية التي يسببها الميثوتريكسات [172]. في نموذج الفئران من AKI الناجم عن المعادن الثقيلة ، منع تاموكسيفين السمية التي يسببها الزئبق على وظائف الميتوكوندريا المعتمدة على الطاقة في الكلى [173]. في المقابل ، فاقم fulvestrant ، وهو منظم هابط ERa ، إصابة الكلى في الفئران مع AKI الناجم عن الجنتاميسين [174،175]. هناك ما يبرر إجراء مزيد من الدراسات لتحديد أدوار الإستروجين و ERs في AKI الناجم عن الأدوية.

ثبت جيدًا أن الأنابيب الكلوية معرضة جدًا للإهانات المختلفة بما في ذلك مجموعة من الأدوية شائعة الاستخدام [176]. ومع ذلك ، توجد اختلافات واضحة فيما يتعلق بالضعف تجاه بعض الأدوية بين أجزاء مختلفة من الأنابيب أو مناطق الكلى. لا يزال غير معروف ما إذا كان الإستروجين أو ERs يمنحان حماية شاملة داخل الكلى أم لا. إلى جانب ذلك ، يمكن أيضًا أن يصاحب اعتلال الكلية الناجم عن الأدوية اضطرابات أعضاء أخرى مثل السمية الكبدية ونقص الصفيحات [177،178]. لذلك ، فإن إدارة هذه الأمراض المصاحبة لها نفس القدر من الأهمية. يجب أن يكون لدى الطبيب مؤشر عالٍ من الشك في عوامل الخطر المرتبطة بالـ AKI الناجم عن الأدوية ، حيث إن الظروف الصحية الأساسية للمرضى قد يكون لها تأثير كبير على النتيجة السريرية. يجب التأكيد على تصحيح عوامل الخطر وعلاج الأمراض الكامنة.

مرض الكلى المزمن (كد)

الفروق بين الجنسين في وبائيات مرض الكلى المزمن

وفقًا لإرشادات KDIGO لعام 2017 ، يُعرَّف مرض الكلى المزمن على أنه تشوهات في بنية أو وظيفة الكلى ، موجودة منذ أكثر من 3 أشهر ، مع آثار صحية [179]. تشمل الأسباب الرئيسية لمرض الكلى المزمن: اعتلال الكلية السكري ، واعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (IgA) ، والتهاب الكلية الذئبي ، واعتلال الكلية الغشائي [180،181].

اقترحت الدراسات الوبائية أن الإناث عانين من انخفاض في وظائف الكلى بشكل أبطأ من الذكور ، ربما بسبب التأثير الوقائي لهرمون الاستروجين أو التأثير الضار لهرمون التستوستيرون [182،183]. كشفت الدراسات أيضًا أن النساء في فترة ما قبل انقطاع الطمث (خاصة أولئك الذين تقل أعمارهم عن 45 عامًا) الذين خضعوا لعملية استئصال المبيض الثنائي كانوا أكثر عرضة للإصابة بمرض الكلى المزمن [184] ، مما يسلط الضوء على تأثير الاستروجين الواقي للكلية [185186]. من ناحية أخرى ، يرتبط مرض الكلى المزمن نفسه بخلل وظيفي في الوطاء - الغدة النخامية - المبيض ، مما يؤدي إلى ظهور مبكر لانقطاع الطمث لدى النساء اليوريمي [187]. يبدو أن العلاج ببدائل الهرمون المعتمد على الإستروجين يخفف من الخلل الكلوي ويؤخر تطور مرض الكلى المزمن في مرضى ما بعد انقطاع الطمث ، والذي قد يكون جزئيًا بسبب زيادة إنتاج NO الكلوي وانخفاض الإجهاد التأكسدي [188–190]. وبالمثل ، أشارت الدراسات التي أجريت على الحيوانات أيضًا إلى أن تطور مرض الكلى كان أبطأ عند الإناث.

الإستروجين و ERs في إعدادات كد

مرض الكلى السكري (DKD). نظرًا لكونه من المضاعفات الرئيسية لمرض السكري ، فإن DKD هو السبب الأكثر شيوعًا لمرض الكلى في نهاية المرحلة (الداء الكلوي بمراحله الأخيرة) في البلدان المتقدمة. DKD له عواقب فردية ومجتمعية وخيمة ، بسبب ارتفاع معدلات الاعتلال والوفيات وتكاليف الرعاية الصحية [191]. الدراسات السريرية المتعلقة بالاختلافات الخاصة بالجنس في انتشار وتطور DKD غير متسقة. بينما ذكرت بعض الدراسات ارتفاع معدل حدوث DKD والـ ESRD اللاحقة في السكان الذكور ، اقترح البعض الآخر غلبة للإناث ، أو عدم وجود مثل هذه الاختلافات [192-194]. قد تفسر بروتوكولات الدراسة المختلفة (مثل العمر والعرق وأنواع مرض السكري وما إلى ذلك) والعوامل المربكة هذه العلاقة غير الحاسمة بين الجنس و DKD [195]. لم يتم بعد تحديد دور الهرمونات الجنسية بما في ذلك هرمون الاستروجين في تحديد DKD. ومع ذلك ، فقد أظهرت غالبية الدراسات أن هناك اختلالًا في الهرمونات الجنسية بين مرضى السكري من الذكور والإناث على حدٍ سواء [196،197]. من ناحية أخرى ، دعمت الدراسات التي أجريت على الحيوانات مفهوم الحماية الكلوية في DKD باستخدام الإستروجين [198-200].

تم التحقيق في أدوار الاستروجين و ERs في DKD. تم الإبلاغ عن أن نقص هرمون الاستروجين (استئصال المبيض) يمكن أن يؤدي إلى تفاقم المظاهر المرضية الكلوية (على سبيل المثال ، تصلب الكبيبات والتليف النبيبي الخلالي) في الفئران المصابة بداء السكري الناجم عن الستربتوزوتوسين (STZ). خففت مكملات الإستروجين أو الرالوكسيفين من هذه التغييرات عن طريق تقليل بيروكسيد الدهون والإجهاد التأكسدي [199201.202]. وبالمثل ، في ذكور الفئران المصابة بداء السكري مع استئصال الخصية أو بدون استئصال الخصية ، أدى الإستروجين بشكل فعال إلى تثبيط تقدم DKD (على سبيل المثال ، انخفاض تصلب الكبيبات ، وبيلة ​​الألبومين ، وفرط الترشيح الكبيبي) [198]. في نموذج DKD العفوي ، خفف العلاج بالإستروجين توسع المسراق وتكثيف الغشاء القاعدي الكبيبي (GBM) ولكنه فشل في تحسين البيلة البروتينية وتصلب الكبيبات في ذكور جرذان Otsuka-Long-Evans-Tokushima-Fatty [203]. أظهرت الدراسات الميكانيكية أن الإستروجين مارس تأثيره الوقائي على DKD من خلال تنظيم مادة البروتين المعدني المصفوفة (MMP) -2 و MMP -9 لتسريع تدهور المصفوفة خارج الخلية (ECM) [204]. بالإضافة إلى ذلك ، يخفف الإستروجين من البول الزلالي وترسب ECM من خلال تنظيم التعبير عن عامل النمو المحول- b1 (TGF-b1) ومسار تأشير المصب [205]. علاوة على ذلك ، يعمل كل من الإستروجين والرالوكسيفين على تحسين بيلة الألبومين والتوسع المسراق في الفئران المبيضة ديسيبل / ديسيبل ، ربما عن طريق تثبيط نشاط TGF-b 1- نسخ الفبرونيكتين المستحث ونشاط البروتين المنشط -1 (AP -1) [ 206].

ارتبط تعدد الأشكال الجيني ERa بمخاطر الإصابة بمرض الكلى المزمن CKD مع داء السكري من النوع 2 في السكان الأمريكيين من أصل أفريقي و DKD عند الفتيات المصابات بداء السكري من النوع 1 [207،208]. أظهر ERa ومتغيراته اللصقة تأثيرات وقائية ضد DKD الناجم عن STZ في إناث الفئران ، كما يتضح من انخفاض حجم الكبيبات ، وفرط الترشيح ، وتسلل البلاعم ، والبيلة البروتينية [209]. تم اقتراح إشارات ERa كأحد مسارات الإشارات الكلوية المشاركة في التسبب في مرض DKD وقد تكون هدفًا واعدًا لعلاج اعتلال الكلية في مرضى السكري [210].

نظرًا لأن الخلايا المسراق الكبيبية (MC) وإصابات الخلايا البادوسية متورطة في تطور البيلة البروتينية و DKD ، فقد ركزت عدد قليل جدًا من الدراسات على تأثيرات الإستروجين و ERs على تعديل هذه العمليات الخلوية [211]. يتم التعبير عن كل من ERa و ERb في MCs البشرية / الفئران و podocytes [212،213]. تم إثبات أن الإستروجين لعب دورًا وقائيًا في تنظيم تكاثر هذه الخلايا واستماتتها عبر مستقبلاتها. على سبيل المثال ، يمكن أن يزيد الإستروجين من تدهور ECM لإبطاء تقدم DKD من خلال تنظيم MMP -9 في MCs [213]. كما أنه يمنع موت الخلايا المبرمج من خلال الارتباط بـ ERb ، والذي ارتبط بتنشيط مسار إشارات JAK2 / STAT3 [214]. علاوة على ذلك ، يمكن للإستروجين أو تاموكسيفين تحسين إفراز الألبومين ، وتقليل حجم الكبيبات ، وتقليل تراكم المصفوفة عن طريق تنظيم التعبير عن ERb وتنظيم TGF-b في خلايا بودوسيت من الفئران ديسيبل / ديسيبل [215]. تحتوي خلايا بودوسيت المعزولة من هذه الفئران على مستوى أعلى من F-actin ومستوى أقل من الكاسبيز -9 ، مما يشير إلى أن هرمون الاستروجين قد يحمي من إصابة خلايا القدم في DKD عن طريق تنظيم كل من الهيكل الخلوي الأكتيني والاستماتة [216]. في الفئران ERa بالضربة القاضية ، تم تطوير إصابة خلايا podocyte (زيادة desmin وانخفاض ورم nephrin و Wilms -1) وموت الخلايا المبرمج ، ويمكن أن يمنع علاج الإستروجين هذه التغييرات من خلال تنشيط مسار إشارة البروتين كيناز خارج الخلية (ERK) [217218].

الدراسات المتعلقة بدور GPER1 في DKD محدودة. تم الإبلاغ عن إيكارين ناهض GPER1 لممارسة تأثيرات وقائية ضد الإجهاد التأكسدي والتليف في ذكور الجرذان مع DKD الناجم عن STZ [219]. كان GPER1 حاسمًا في تنظيم انتقال MC وإنتاج ECM استجابةً لـ TGF-b1 [220]. من خلال GPER1 ، قلل icariin ترسب النوع الرابع من الكولاجين والفيبرونكتين الناجم عن ارتفاع الجلوكوز في MCs البشرية / الفئران عن طريق تثبيط مسارات إشارات TGF-b / Smad و ERK1 / 2 [221]. منع تنشيط GPER1 أيضًا موت الخلايا المبرمج الناتج عن الجلوكوز عن طريق تعديل تعبير Bcl -2 وانتقال الميتوكوندريا [222].

يلعب نظام الرينين والأنجيوتنسين المتغير (RAS) دورًا مهمًا في سياق DKD. كان لدى ذكور الفئران المصابة بداء السكري التي يسببها STZ والمُعطاة بالأنجيوتنسين 2 بيلة زلالية أكثر بروزًا ، وتضخمًا كبيبيًا ، وتمددًا مسراقياً أكثر من الإناث [223]. كان لدى إناث الجرذان مستويات أقل من البول الزلالي ومولد الأنجيوتنسين الكلوي (AOGEN) مرنا مقارنة مع ذكور الجرذان في تطوير DKD الناجم عن STZ [224]. يشير هذا إلى ازدواج الشكل الجنسي فيما يتعلق بـ RAS في DKD ، مما يبرز الدور المحتمل للإستروجين في هذا المرض.

في نماذج الفئران لمرض الذئبة ، كانت إناث الفئران أكثر عرضة للإصابة بالتهاب كبيبات الكلى [248] وأدى العلاج بالإستروجين إلى تسريع تطور LN [249]. يشير هذا التناقض بين الجنسين إلى دور محتمل للإستروجين في مرض المناعة الذاتية هذا. خلصت غالبية الدراسات التي أجريت على الحيوانات إلى أن الإستروجين قد يلعب دورًا ضارًا في التسبب في LN. يمكن أن يحفز علاج الإستروجين النمط الظاهري لمرض الذئبة مع تلف كلوي في الفئران من النوع البري وينتج عن المزيد من الخلايا المناعية التي تعبر عن ERa (على سبيل المثال ، خلايا CD4þ و CD8þ T ، والخلايا التغصنية ، والضامة) في الفئران المعرضة للمناعة الذاتية [250]. أدى إعطاء الإستروجين للفئران المعرضة لمرض الذئبة إلى زيادة مستويات BAFF وكذلك الأجسام المضادة لـ C1q والأجسام المضادة لـ dsDNA ، كما أدى إلى زيادة عدد الخلايا B و T ذاتية التفاعل ، وبالتالي تسريع تطور التهاب كبيبات الكلى في الذئبة [249،251) ]. من خلال الارتباط بـ ERs ، فإن هرمون الاستروجين البيئي (على سبيل المثال ، diethylstilbestrol و bisphenol-A) الذي يحاكي نشاط الاستروجين يعزز أيضًا إنتاج الأجسام المضادة وترسب مركب مناعي IgG في الكلى في الفئران المعرضة لمرض الذئبة بعد استئصال الخصية [252].

الدراسات التي أجريت على ERs في التسبب في LN وأمراض الكبيبات المناعية الأخرى لها نتائج مختلطة. جادل أولئك الذين يؤيدون الدور الضار لـ ERs بأن ERa يعمل بطريقة جوهرية للخلايا B لتعزيز تنشيط الخلايا B على وجه التحديد في الفئران المعرضة لمرض الذئبة وأن حذفها في الخلايا البائية يضعف إنتاج الأجسام المضادة الذاتية والمجمعات المناعية الكبيبية [253]. علاوة على ذلك ، أصيبت إناث الفئران المصابة بالضربة القاضية في ERa بالتهاب الكلية الأقل حدة الناجم عن المصل السام للكلية مع إظهار استجابة خلطية طبيعية للمناعة الذاتية [12]. وبالمثل ، أشارت دراسات أخرى إلى أن نقص ERa يمنح الحماية ضد البيلة البروتينية والإصابة الأنبوبية في إناث الفئران المعرضة لمرض الذئبة [254255]. ومع ذلك ، سكوت وآخرون. أشار إلى أن `` الفئران القاضية ERa التي تم الإبلاغ عنها سابقًا لم تكن في الواقع ERa فارغة ولكنها عبّرت عن ERa مقطوع نهائيًا (ERa قصير ، مشابه لمتغير ERa46 المعبر عنه داخليًا) ، وأن هذه الفئران كانت محمية من LN بعد استئصال المبيض فقط إذا تم استكمالها مع الإستروجين [256257]. يشير هذا إلى أن البروتين القصير ERa كان له دور وقائي في LN وأن متغيرات ERa الذاتية قد تمثل هدفًا علاجيًا محتملاً. وبالمثل ، Shim et al. اقترح أن الفئران التي تفتقر إلى ERa بدلاً من نقص ERb طورت التهاب كبيبات الكلى المناعي الذاتي ، وبروتينية ، وتسلل خلايا البلازما في الكلى دون تحدي المستضد [258]. أظهرت البيانات السريرية أن تعدد أشكال ERa مرتبط بقابلية الإصابة بمرض الذئبة الحمراء في عموم السكان والآسيويين بالإضافة إلى التورط الكلوي والجلد [259-261].

الدراسات الميكانيكية المتعلقة بأدوار الإستروجين و ERs في LN والإصابة الكبيبية المناعية محدودة. تم الإبلاغ عن هرمون الاستروجين لتعزيز تنشيط DCs التقليدية من خلال تعديل المسارات المعتمدة على IFN والمستقلة في كل من الفئران من النوع البري والفئران المعرضة للذئبة [262]. كان ERa مطلوبًا للالتهاب الناجم عن مستقبلات تشبه (TLR) وتوليد كل من الخلايا المنتجة للبلازماويات والإنترلوكين - 17 (IL -17) ​​، وكلها متورطة في SLE [263،264] . كانت هناك آلية أخرى محتملة هي أنه من خلال ERa كان التعبير الناجم عن هرمون الاستروجين عن محفز ضعيف يشبه عامل نخر الورم (TWEAK) وتفاقم LN [265].

في الختام ، تبرز الدراسات الوبائية ومعظم الدراسات التي أجريت على الحيوانات إمكانية مشاركة هرمون الاستروجين / ER في الفيزيولوجيا المرضية لـ LN. الآليات المحددة التي يقوم عليها دورها تتطلب مزيدا من التحقيق. كشفت دراسة حديثة أن التعديل الشاذ بعد الترجمة لمستقبلات الستيرويد بما في ذلك ERa في الخلايا التائية ساهم في التحيز الجنساني لـ SLE وأن استهداف ERa يمكن أن يحسن أعراض مرضى الذئبة [266]. نظرًا لأن التجارب السريرية المحدودة تحقق في فعالية عداء ERa في هؤلاء المرضى ، فقد توفر هذه النتيجة الرائدة أساسًا جزيئيًا جديدًا للعلاج الدقيق في المستقبل.

اعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (إيغان).IgAN هو التهاب كبيبات الكلى الأكثر شيوعًا على مستوى العالم والذي يؤدي إلى الداء الكلوي بمراحله الأخيرة [267]. تعد فرط الخلايا ميسانجي مع ترسب المجمعات المناعية المحتوية على IgA واحدة من السمات المرضية الرئيسية.

كان جنس الذكور عامل خطر مستقل لتطوير الداء الكلوي بمراحله الأخيرة في IgAN والمرضى الذكور الذين يعانون من مظاهر إكلينيكية أسوأ من الإناث [268،269]. على الدوام ، اقترحت دراسة على الحيوانات أن IgAN الناجم عن تريكوثيسين القيء (VT) لديه ميل للذكور في الفئران B6C3F1 وأن ​​هؤلاء الذكور لديهم أنماط مرضية أكثر شدة [270]. لمزيد من التحقيق في دور هرمون الاستروجين في IgAN ، وجدت دراسة أن إخصاء الفئران الأنثوية B6C3F1 زاد من شدة IgAN الناجم عن VT ، لكن تناول مكملات الاستروجين لم يخفف من هذا التأثير بل زاد من شدة المرض [271].

قد يترافق تعدد الأشكال لجين ERa مع التسبب في مرض IgAN [272]. من بين العديد من المسارات التي تنظم تكاثر MCs في IgAN ، عملت ERa كبروتين محوري يمكن أن يؤثر على مجموعة من البروتينات وعوامل النسخ المشاركة في عملية المرض [273]. وجدت دراسة حديثة باستخدام تحليل المعلومات الحيوية استنادًا إلى قاعدة بيانات Gene Expression Omnibus أن بعض الجينات الرئيسية المنتظمة في IgAN كانت مرتبطة بمسار إشارات الإستروجين [274]. ذكرت دراسة أخرى أن التعبير عن العصر الكبيبي في النسيج الكلوي IgAN انخفض مع زيادة شدة المرض ، واقترح أن ERa كعامل مستقل يؤثر على تشخيص المرضى الذين يعانون من IgAN [275]. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتوضيح دور هرمون الاستروجين ومستقبلاته في التسبب في IgAN.

موديلات كد أخرى.في النماذج الحيوانية من مرض الكلى المزمن ، تم الإبلاغ عن أن الإستروجين يمارس تأثيرات وقائية ضد أمراض الكلى (على سبيل المثال ، تضخم الكبيبات ، والأنابيب الضامرة ، وفقدان خلايا القدم ، وما إلى ذلك) من خلال تخفيف الإجهاد التأكسدي والالتهاب [276-278]. في فئران داهل الحساسة للملح (DSS) مع استئصال المبيض ، يمكن للإستروجين أن يخفف من تصلب الكبيبات والتليف الأنبوبي الخلالي [279]. أدت الجرذان المعرضة لفرط ضغط الدم تلقائيًا (SHRSP) مع استئصال الكلية التي عولجت بالإستروجين إلى تقليل البول الزلالي وتصلب الكبيبات والتليف الأنبوبي الخلالي [276]. حافظ الإستروجين أيضًا على وظيفة الكلى المقابلة في الفئران المصابة بانسداد الحالب أحادي الجانب (UUO) ، كما يتضح من انخفاض تعبيرات TGF-b وأكتين العضلات الملساء (a-SMA) [280]. باعتباره SERM ، يمنح عقار تاموكسيفين الحماية ضد تليف الكلى الناجم عن UUO عبر تعديل مسار TGF-b1 / Smad بوساطة ERa [281]. تم تأكيد تأثيره المضاد للليف أيضًا في نموذج اعتلال الكلية المزمن (تصلب الكلية الناتج عن ارتفاع ضغط الدم عن طريق تثبيط مزمن لتخليق NO) حيث كانت الفئران المعالجة تعاني من بيلة ألبومين أقل وتصلب كبيبات وتليف خلالي من غير المعالجة [282].

كما تم التحقيق في دور ERs. في نموذج CKD الناجم عن الأدينين ، أصيب ذكور الجرذان بتلف حاد في الكلى أكثر من الإناث ، والذي قد يكون مرتبطًا بانخفاض التعبير الكلوي عن ERa [283]. ومع ذلك ، أظهرت دراسة أجريت على الفئران القطنية لمحاكاة CKD العفوي في السكان المسنين أن كلا من ERa و ERb كانا موجودين بقوة في الأنابيب الكلوية ، والتي ترتبط بآفات الكيس الكلوي والالتهاب والتليف [284]. يساهم تجديد الخلايا الطلائية الأنبوبية الكلوية وتكاثرها في التليف الكلوي المزمن ، مما يؤدي في النهاية إلى الإصابة بمرض الكلى المزمن [285،286]. شارك الإستروجين في عملية التجديد الأنبوبي الكلوي عن طريق تعديل تكاثر الخلايا من خلال تنشيط مستقبلات ERa و GPER1 [287]. تم تأكيد دور ERa في تجديد الكلى ونموها بشكل أكبر في نموذج حيواني ، حيث أظهرت إناث الفئران المصابة بالضربة القاضية ERa انخفاضًا في نمو الكلى التعويضي [288].

مجتمعة ، تشير غالبية الدراسات إلى أن هرمون الاستروجين قد يمارس تأثيرات وقائية ضد مرض الكلى المزمن من خلال تحسين التليف الكلوي وأن SERMs قد تكون مجموعة من الأدوية ذات الأهمية لمرض الكلى المزمن. ومع ذلك ، يجب أن تؤخذ الحرائك الدوائية في CKD في الاعتبار بسبب تغيير تصفية الأدوية الكلوية وغير الكلوية في هذه الفئة من السكان [289]. تم تأكيد ارتباط SERMs مثل تاموكسيفين ورالوكسيفين بمخاطر تجلط الأوردة العميقة والانسداد الرئوي [290،291]. يجب التحقيق في سلامة وفعالية هذه العوامل على المدى الطويل. إلى جانب ذلك ، تم إحراز تقدم ضئيل فيما يتعلق بالوقاية من تليف الكلى وعكس مساره حتى الآن. لا يزال من غير الواضح ما إذا كانت هذه الأدوية تمنح الحماية لمرضى الكلى المزمن.

مضاعفات مرض الكلى المزمن

مرض الكلى المزمن - اضطراب المعادن والعظام (CKD-MBD)

CKD-MBD هو أحد المضاعفات الرئيسية لمرض الكلى المزمن الذي يتميز بالتشوهات الكيميائية الحيوية ، واضطرابات العظام ، وتكلس الأوعية الدموية / الأنسجة الرخوة ، مما يساهم في أمراض القلب والأوعية الدموية والوفيات [292]. تعتبر عمليات التمثيل الغذائي غير الطبيعية للكالسيوم والفوسفور وهرمون الغدة الجار درقية (PTH) وفيتامين د من الاضطرابات الرئيسية في مرض الكلى المزمن CKD-MBD [293].

من الناحية الفسيولوجية ، يشارك الإستروجين في تنظيم استتباب الفوسفور عن طريق تنشيط ERa / ERb بوساطة ناقل الفوسفات NaPi-IIa في الأنابيب القريبة من الكلى [294]. تقتصر الدراسات المتعلقة بتأثير الإستروجين على استقلاب الفوسفات بشكل أساسي على عامة السكان. ارتبطت مستويات الإستروجين الذاتية لدى الرجال الأكبر سناً عكسياً مع مستويات الفوسفور في الدم [295]. باستمرار ، النساء بعد سن اليأس اللواتي يتلقين علاجات الإستروجين كان لديهن مستويات مصل منخفضة من الفوسفور عن طريق زيادة إفراز البول للفوسفور [296]. يمكن أن يقلل SERM آخر ، bazedoxifene ، من مستويات الفوسفور في الدم ، وبالتالي تحسين وظائف الكلى في النساء بعد سن اليأس بهشاشة العظام دون قصور كلوي حاد [297].

ترقق العظام المرتبط بمرض الكلى المزمن أكثر بروزًا في مرضى اليوريم بعد سن اليأس ، مما يبرز الدور المحتمل للإستروجين في عملية المرض [298،299]. على سبيل المثال ، كان الرالوكسيفين فعالًا في تحسين كثافة المعادن في العظام (BMD) في النساء المصابات بهشاشة العظام بعد سن اليأس المصابات بمرض الكلى المزمن [300-303]. كشفت دراسات أخرى أن تعدد الأشكال الجيني ERa قد يملي النتائج المختلفة من كثافة المعادن بالعظام في مرضى غسيل الكلى بعد سن اليأس الذين تلقوا عقار رالوكسيفين [304]. أظهرت الدراسات التي أجريت على الحيوانات أن نقص هرمون الاستروجين (استئصال المبيض) ساهم في ضعف تثبيت غرسات التيتانيوم في عظام الفخذ وزيادة فقدان العظام في الفك السفلي من الفئران اليوريمية (استئصال الكلية 5/6) [305،306]. في نموذج حيواني للـ CKD التدريجي (ذكور فئران Cy / þ مع مرض الكلى الكيسي الصبغي الجسدي السائد) ، حسَّن رالوكسيفين خواص المواد الهيكلية (تلك المستقلة عن كتلة العظام) والخصائص الهيكلية [307]. كشفت الدراسات الميكانيكية أن هرمون الاستروجين يمكن أن يثبط تكوين خلية شبيهة بخلايا ناقضة العظم المحفزة بالهرمون PTH عن طريق منع كل من بروتين كيناز المعتمد على cAMP (PKA) ومسار الكالسيوم / PKC [308،309].

ينتشر تكلس الأوعية الدموية بشكل كبير في سكان مرض الكلى المزمن ويرتبط بأحداث قلبية وعائية ضائرة كبيرة. إن فرط فوسفات الدم والشذوذ في نظام الرينين والأنجيوتنسين والألدوستيرون من العوامل المساهمة في هذه الظاهرة [310311]. أظهرت الدراسات التي تركز على تأثيرات الإستروجين على تكاثر خلايا العضلات الملساء الوعائية التي يسببها الفوسفات / الأنجيوتنسين 2 (VSMC) أن الإستروجين والرالوكسيفين يمنعان تمعدن VSMCs [312]. كشف المزيد من التحليل أن هذا التأثير الوقائي تم بوساطة معاملة الجين 6 (Gas6) الخاص بوقف النمو وانتظام كيناز الكبد B1 (LKB1) في وجود ERa [313،314]. اقترحت تجربة معشاة ذات شواهد أن الإستروجين ، الذي كان له تأثير إيجابي على الإجهاد التأكسدي ، قد يقي من أمراض القلب والأوعية الدموية لتصلب الشرايين عند النساء بعد سن اليأس المصابات بالداء الكلوي بمراحله الأخيرة على غسيل الكلى [315].

في الختام ، تشير هذه النتائج إلى أن هرمون الاستروجين و SERMs لهما أهمية إكلينيكية في إدارة CKD-MBD من خلال تخفيف التشوهات الكيميائية الحيوية ، واضطرابات العظام ، وتكلس الأوعية الدموية. لا يزال يتعين التنبيه إلى الآثار الضارة المحتملة لهذه العوامل ، خاصة في مرضى غسيل الكلى. على الرغم من عدم وجود تقارير عن سرطان الثدي أو الجلطات الدموية المرتبطة باستخدام raloxifene من خلال الدراسات المذكورة أعلاه ، يجب تأكيد سلامة وفعالية SERM على المدى الطويل من خلال دراسات مستقبلية أكبر مع متابعة أطول. علاوة على ذلك ، فإن الدعائم الأساسية لعلاج CKD-MBD هي تقييد الفسفور الغذائي ، وتعديل وصفات غسيل الكلى ، ومواد رابطة الفوسفات ، ونظائر الكالسيتريول أو فيتامين د ، ومحاكاة الكالسيوم [316]. يتم أخذ استئصال جارات الدرقية (PTX) في الاعتبار عندما يطور المرضى مقاومة للأدوية أو آثار جانبية [317]. أكدت الدراسات الحديثة أيضًا جدوى وفعالية علاج الاجتثاث بالميكروويف للمرضى غير المؤهلين لـ PTX [318،319]. لذلك ، هناك ما يبرر إجراء مزيد من الدراسات لتقييم ما إذا كانت هناك فائدة إضافية لإضافة هرمون الاستروجين أو SERMs إلى نظام العلاج المعمول به.

تجلط الدم اليوريمي

كشفت الدراسات الوبائية عن زيادة القابلية لأحداث النزيف الرئيسية في مرضى غسيل الكلى [320،321]. تشمل المسببات المحتملة ضعف الصفائح الدموية ، وعامل فون ويلبراند ، وانخفاض إنتاج الثرموبوكسان ، والسموم اليوريمية ، وفقر الدم [322،323]. كان ميل النزيف لدى مرضى اليوريمي أكثر تعقيدًا أو تفاقم بسبب الأمراض المصاحبة والأدوية (مثل ارتفاع ضغط الدم والرجفان الأذيني مع العلاج بالوارفارين ، وهو مرض دماغي وعائي مع مضادات التخثر) [318،324-326]. بالنسبة للمرضى الذين يعانون من الحرمان من التدخلات الروتينية لنزيف اليوريمي ، قد يكون الإستروجين المترافق خيارًا آخر [327-329]. بشكل عام ، هناك نقص في البيانات الملموسة بشأن فعالية هرمون الاستروجين في الوقاية من النزيف وعلاجه لدى مرضى الكلى المزمن. اقتصرت معظم الدراسات التي تبحث في التأثير المرقئ للإستروجين على عامة السكان ، لا سيما في حالة حدوث نزيف متكرر من التشوهات الشريانية الوريدية ، ومع ذلك ، كانت هناك نتائج متضاربة [330،331]. أشارت العديد من تقارير الحالات إلى أن الإستروجين ، كجزء من العلاج الهرموني ، قد يكون فعالًا في إدارة النزيف المتكرر أو الورم الدموي لدى مرضى اليوريم [332-334]. اقترحت دراسة أجريت على الحيوانات أن الإستروجين يمكن أن يقصر وقت النزيف المطول في الفئران البوليسية وأن هذا التأثير المرقئ قد تم تحييده بواسطة مضادات ER [335]. كانت الفرضية المحتملة هي أن ضعف إشارة Larginine-NO تحت ظروف اليوريمي أدى إلى حرمان داخلي حاد من الإستروجين وأدى إلى تثبيط تراكم الصفائح الدموية والالتصاق [336-338].

تم وصف التأثيرات طويلة المدى للإستروجين كعنصر من مكونات العلاج الهرموني في النساء بعد سن اليأس بشكل جيد من خلال تجربة مبادرة صحة المرأة والدراسات ذات الصلة ، وتم التوصل إلى إجماع على أن النساء اللائي يبدأن العلاج الهرموني في غضون 10 سنوات من بداية انقطاع الطمث قد يكون لديهن أقل خطر حدوث مضاعفات الانصمام الخثاري [339340]. ومع ذلك ، يجب أن تؤخذ هذه الفكرة بحكمة في مجتمع CKD ، كما هو مقترح من قبل إرشادات KDOQI والعديد من الدراسات [341-343]. CKD هو عامل خطر ثابت للجلطات الدموية الوريدية [344،345]. المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن معرضون لخطر كبير لحدوث الانصمام الخثاري بسبب الخلل البطاني والاحتفاظ بالمواد المذابة [346،347]. يمكن أن يسبب الإستروجين تجلط الدم عن طريق رفع مستويات العوامل المسببة للتخثر وخفض مستويات البروتين S ومضاد الثرومبين [348]. بسبب الحرائك الدوائية للأدوية المتغيرة في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن ، قد يترافق علاج الإستروجين الخارجي مع زيادة خطر تجلط الدم الشرياني الوريدي [348-350]. وبالمثل ، اقترحت دراسة أجريت على الحيوانات أن تناول مكملات الإستروجين في الفئران المصابة بضعف كلوي ينتج آفات تخثرية دقيقة في الكلى [351].

يحتاج التأثير المزدوج للإستروجين في اعتلال التخثر اليوريمي إلى مزيد من التحقيق. يتطلب التطبيق السريري لعوامل الإستروجين في علاج نزيف اليوريمي مزيدًا من الاستكشاف. لا تزال نسبة مخاطر الاستروجين والفوائد في النساء بعد سن اليأس المصابات بمرض الكلى المزمن المتقدم غير معروفة وهناك حاجة إلى تجارب سريرية تعالج هذه المشكلة.

اطلب المزيد: david.deng@wecistanche.com WhatApp: 86 13632399501