مسار كينورينين في أمراض الكلى الجزء 1

أبستريمثل

أمراض الكلىأصبحت واحدة من أكثر مشاكل الرعاية الصحية شيوعًا. نظرًا للعدد المتزايد من المرضى في سن متقدمة الذين يعانون من اضطرابات مصاحبة ، فإن انتشار هذه الأمراض سيزداد خلال العقود القادمة. على الرغم من الاختبارات المعملية المتاحة ، لم يتحقق بعد التشخيص الدقيق والسريع للضعف الكلوي ، والتشخيص غير مؤكد. علاوة على ذلك ، فإن البيانات المتعلقة بالعلامات التشخيصية والإنذارية بتنسيقأمراض الكلىهي تفتقر. يعد مسار kynurenine (KYN) أحد طرق تحلل التربتوفان (Trp) ، حيث تعرض المواد النشطة بيولوجيًا خصائص غامضة. من المعروف أن مسار KYN يعتمد بشكل كبير على نشاط الجهاز المناعي. مثلالكلىهي أحد الأعضاء الرئيسية المشاركة في تكوين المنتجات النهائية لـ Trp وتدهورها وإفرازها ، وتؤدي الأمراض التي تصيب الكلى إلى اضطرابات نشاط مسار KYN. تهدف هذه المراجعة إلى تلخيص التغييرات في مسار KYN التي لوحظت في أكثر أمراض الكلى شيوعًا ،مرض الكلى المزمن (كد)، مع التركيز بشكل خاص علىمرض الكلى السكري, إصابة الكلى الحادة (AKI)، والتهاب كبيبات الكلى ، ومراقبة وظائف الكلى. بالإضافة إلى ذلك ، فإن أهمية نشاط مسار KYN فيكليةتتم مناقشة إمراض السرطان ، وكذلك العوامل الدوائية المتاحة التي تؤثر على نشاط مسار KYN في الكلى. على الرغم من البيانات السريرية المحدودة ، يبدو أن مسار KYN هدف واعد في التشخيص والتشخيصأمراض الكلى.يجب مراعاة تعديل نشاط مسار KYN بواسطة العوامل الدوائية في علاجأمراض الكلى.

الكلمات الدالة

تريبتوفان · كينورينين · حمض كينورينيك ·فشل كلوي مزمن · إصابة الكلى الحاد· زراعة الكلى

الاختصارات

حمض XA Xanthurenic

مقدمة

أمراض الكلىتمثل حالات طبية مختلفة ، تؤثر على أكثر من 850 مليون شخص في جميع أنحاء العالم. من بين الحالات المبلغ عنها ،فشل كلوي مزمن(كد) يبقى الأكثر شيوعًاكليةمع نتائج سيئة. بشكل عام ، تعد أمراض القلب والأوعية الدموية السبب الرئيسي للوفاة بين المرضىوظائف الكلىضعف ، وهناك حاجة مهمة للوقاية الفعالة وإدخال مبكرتلف الكلىالمؤشرات الحيوية. الإجهاد التأكسدي ، والضرر البطاني ، وفرط نشاطنظام رينين أنجيوتنسين (RAS)ونظام الأدرينالية هي العمليات الرئيسية المشاركة في التسبب فيأمراض الكلى.على الرغم من محدودية البيانات المتاحة ، فقد تم الإبلاغ عن دور لنظام الجلوتامات في الظروف الفسيولوجية والمرضية في الكلى.

يعد مسار الكينورينين (KYN) هو المسار الرئيسي لعملية التمثيل الغذائي للتربتوفان (Trp) ، مما يؤدي إلى تكوين العديد من العوامل النشطة بيولوجيًا (الشكل 1). يعتبر تحويل Trp بواسطة indoleamine 2 ، 3- dioxygenase (IDO) ، الذي يعتمد بشكل كبير على الحالة المناعية ، و tryptophan 2 ، 3- dioxygenase (TDO) ، والذي يتم التعبير عنه بشكل أساسي في الكبد ، أمرًا أساسيًا خطوة في مسار KYN. يمكن تنشيط TDO من خلال توافر الركيزة الأعلى ، والقشرانيات السكرية ، والأشكال المخفضة من فوسفات الأدينين ثنائي النوكليوتيد النيكوتيناميد ، وحمض كينورينيك (KYNA). يمكن العثور على IDO في معظم الأنسجة ، وفي ظل الظروف العادية ، يكون نشاطه منخفضًا ؛ ومع ذلك ، يمكن تعزيز نشاطها عن طريق الالتهابات

العوامل ، مثل عامل نخر الورم ألفا (TNF-) ، والإنترلوكين (IL) -6 ، والإنترفيرون جاما (IFN-).

رسم بياني 1مسار كينورينين. يتحلل التربتوفان بواسطة IDO أو TDO إلى السيروتونين أو N-formylKYN. في وقت لاحق ، يمكن تقويض KYN المتشكل إلى 3- OHKYN أو KYNA أو AA. يتم تحويل 3- OHKYN إلى XA و QA ، مع المنتج النهائي NAD. 3- OHKYN 3- hydroxykynurenine ، AA anthranilic acid ، HAAO 3- hydroxy anthranilic acid dioxygenase ، IDO indoleamine 2 ، 3- dioxygenase ، KAT kynurenine aminotransferase ، KMO kynurenine {{8} أحادي أوكسيجيناز (كينورينين 3- هيدروكسيلاز) ، كينورينين كينورينين ، حمض كينورينيك KYNA ، حمض كينورينيك KZ ، حمض كينورينيناز KZ ، NAD نيكوتيناميد أدينين ثنائي النوكليوتيد ، N-formylKYN N-formyl kynurenine ، QA quinolinic acid ، QA quinolinic acid ، {2 }} dioxygenase ، Trp tryptophan ، XA xanthurenic acid. تم إنشاؤه باستخدام BioRender.com

في الخطوات التالية ، يتم استقلاب KYN بشكل تفضيلي إلى 3- hydroxykynurenine (3- OHKYN) ثم إلى 3- hydroxy anthranilic acid (3- OHAA) ، وحمض quinolinic (QA) ، و في نهاية المطاف نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد (NAD). يتم إنتاج KYNA بواسطة kynurenine aminotransferases (KATs) من KYN المتبقية. على عكس معظم مستقلبات Trp ، التي تمتلك خواصًا سامة ، فقد ثبت أن KYNA تحمي الأعصاب ، خاصةً بسبب تثبيط N-methyl-d-aspartate و -amino -3- hydroxy -5- methyl {{10} } مستقبلات غلوتامات حمض بروبيونات إيزوكسازول ، والتي يتم توزيعها أيضًا على نطاق واسع فيكلية. علاوة على ذلك ، فإن KYNA عبارة عن مُعدِّل خيفي سلبي لمستقبلات النيكوتين ألفا 7- وناهضًا للمستقبلات المقترنة ببروتين G بالإضافة إلى مستقبلات أريل هيدروكربون (AhRs). تم مؤخرًا اقتراح دور KYNA في تنظيم ديناميكا الدم الكلوية ومعدل ضربات القلب في الفئران التي تعاني من ارتفاع ضغط الدم تلقائيًا. نظرًا لتعديل النقل العصبي الجلوتاماتي والكوليني ، تم استكشاف مسار KYN على نطاق واسع في سياق الاضطرابات النفسية والعصبية. ومع ذلك ، فإن دور مستقلبات Trp في الأنسجة المحيطية ، وخاصة فيالكلىغير مفهومة جيدًا. تم عرض تراكم مستقلب مسار KYN في العديد من التقارير المتعلقةإصابة الكلى الحادة (AKI)أوكد، والاستنتاجات المناسبة والواضحة التي تشير إلى ما إذا كانت مستقلبات KYN لها تأثير مباشر علىتلف الكلىيصعب رسمها بسببكليةينخفض ​​الترشيح في معظم اضطرابات الكلى. علاوة على ذلك ، فإن البيانات التي تحدد دور مسار KYN في الظروف الفسيولوجية غير متوفرة. في هذه المراجعة ، كنا نهدف إلى تحليل التغيرات في نشاط مسار KYN المبلغ عنها في النماذج الحيوانية لـكليةالأمراضوفي البشر. بالإضافة إلى ذلك ، الآثار المحتملة لمرض كلوييتم تمييز العلاج بناءً على الدراسات المنشورة مؤخرًا.

أمراض الكلى

هنا ، نقوم بمراجعة العلاقة بين نشاط مسار KYN والأكثر شيوعًااضطراب الكلى كد ،مع إيلاء اهتمام خاص لمرض الكلى السكري, AKIوالتهاب كبيبات الكلى والرصدوظيفة الكسب غير المشروع الكلى. نظرًا للعدد المتزايد من مرضى سرطان الكلى ، تتم مناقشة المشاركة المحتملة لمسار KYN في هذه الحالة. أخيرًا ، يتم تقديم المعرفة الحالية حول الأدوية التي تؤثر على نشاط مسار KYN.

وفقا للدراسة،cistancheهو عشب صيني تقليدي تم استخدامه لعدة قرون لعلاج الأمراض المختلفة. لقد ثبت علميًا أنه يمتلك خصائص مضادة للالتهابات ومضادة للشيخوخة ومضادة للأكسدة. أظهرت الدراسات أن جistanche مفيد للمرضى الذين يعانون منمرض كلوي.المكونات النشطة لـسيستانشمن المعروف أنها تقلل الالتهاب ،يحسنوظائف الكلىواستعادة خلايا الكلى التالفة. وبالتالي ، فإن دمج Cistanche في خطة علاج أمراض الكلى يمكن أن يقدم فوائد كبيرة للمرضى في إدارة حالتهم.

انقر فوق أين يمكنني شراء القسطرة العضوية لأمراض الكلى

اطلب المزيد: david.deng@wecistanche.com WhatApp: 86 13632399501

سيستانشيساعد على تقليل البيلة البروتينية ، ويقلل من مستويات BUN والكرياتينين ، ويقلل من مخاطر المزيدتلف الكلى.فضلاً عن ذلك،سيستانشيساعد أيضًا في تقليل مستويات الكوليسترول والدهون الثلاثية التي يمكن أن تشكل خطورة على المرضى الذين يعانون من أمراض الكلى.

سيستانشتساعد الخصائص المضادة للأكسدة والمضادة للشيخوخة على حمايةالكلىمن الأكسدة والأضرار التي تسببها الجذور الحرة. هذا يحسن صحة الكلى ويقلل من مخاطر تطور المضاعفات. يساعد Cistanche أيضًا على تعزيز جهاز المناعة ، وهو أمر ضروري للقتالكليةالالتهاباتوتعزيز صحة الكلى.

من خلال الجمع بين الأدوية العشبية الصينية التقليدية والطب الغربي الحديث ، والذين يعانون منمرض كلوييمكن أن يكون لها نهج أكثر شمولاً لعلاج الحالة وتحسين نوعية حياتهم. يجب استخدام Cistanche كجزء من خطة العلاج ولكن لا يجب استخدامه كبديل للعلاجات الطبية التقليدية.

مرض الكلى المزمن (كد)

يعد مرض الكلى المزمن من أكثر مشاكل الرعاية الصحية شيوعًا ، حيث يؤثر على أكثر من 10 في المائة من عامة السكان. يزداد معدل الإصابة بمرض الكلى المزمن بسبب شيخوخة السكان وارتفاع معدل الاضطرابات المصاحبة. مرض السكري هو السبب الأكثر شيوعًا لمرض الكلى المزمن ، مما يؤدي إلىكليةالعلاجات البديلة في نصف هؤلاء المرضى. إن معدل وفيات المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن الذين يتلقون غسيل الكلى يمكن مقارنته بمرضى بعض سرطانات الأعضاء الصلبة ومن المتوقع أن يزداد في السنوات القادمة. من بين الآليات المشاركة في التسبب في مرض الكلى المزمن ، والالتهاب المزمن ، والخلل اللاإرادي لها أهمية خاصة. بشكل عام ، انخفض إفراز منتجات النفايات وضعف التمثيل الغذائيكليةوظيفةتساهم في الحالات الالتهابية خلال دورة CKD. لذلك ، يبدو أن مسار KYN يلعب دورًا مهمًا في CKD. على الرغم من نشر العديد من التقارير حول هذا الموضوع ، إلا أن المقالات التي نشرها Pawlak وآخرون. لقد وسعت معرفتنا بشكل كبير حول تغيرات مستقلب مسار KYN في CKD.

في النموذج التجريبيكدفي الفئران المصابة بالكلية ، تم الكشف عن انخفاض مستويات Trp في البلازما ، بينما ارتفعت تركيزات البلازما {{0} OHKYN و KYNA وحمض الزانثورينيك (XA) وحمض الأنثرانيليك (AA) و QA (الشكل 2). ومن المثير للاهتمام ، أن تراكم نواتج Trp يتناسب معكليةتراجع الوظيفة. علاوة على ذلك،كليةتم زيادة نشاط KAT و kynurenine 3- monooxygenase (KMO) في كلية الفئران ، ولكن نشاط kynureninase (KZ) و 3- hydroxy anthranilic acid dioxygenase (HAAO) كانت أقل بشكل ملحوظ في حالات الفشل الكلوي المتقدم. في دراسة أخرى ، تم تأكيد ارتفاع نشاط KMO الكلوي والمسؤول عن ارتفاع مستويات KYN و 3- OHKYN في نموذج الفشل الكلوي.

الصورة 2التغييرات في مسار الكينورينين أثناء مرض الكلى المزمن. في أمراض الكلى المزمنة ، تم العثور على تركيزات أقل من Trp في مصل الدم في كل من الدراسات الحيوانية والإنسانية. على العكس من ذلك ، تم الإبلاغ عن ارتفاع مستويات KYN و KYNA و 3- OHKYN و AA و XA و QA في مصل الدم ، مما يشير إلى تنشيط مسار الكينورينين في أمراض الكلى المزمنة. 3- OHKYN 3- hydroxykynurenine ، AA anthranilic acid ، IDO indoleamine 2 ، 3- dioxygenase ، KAT kynurenine aminotransferase ، KYN kynurenine ، KYNA kynurenic acid ، QA quinolinic acid 2 ، {6 trypt }} dioxygenase ، Trp tryptophan ، XA xanthurenic acid. تم إنشاؤه باستخدام BioRender.com

في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن ، وجد أن Trp البلازما انخفض بنسبة 40-60 في المئة. زادت KYN و 3- OHKYN بنسبة 32-96 بالمائة و 184-306 بالمائة على التوالي. تم الإبلاغ عن أن نسبة البلازما 3- OHKYN / KYN أعلى بحوالي 40-154 بالمائة في مرضى اليوريم ، بينما زادت نسبة KYN / Trp بشكل ملحوظ بنسبة 140-240 بالمائة ، مما يشير إلى تنشيط IDO. علاوة على ذلك ، لوحظ ارتفاع كبير في نشاط ديسموتاز النحاس / الزنك الفائق ، وإجمالي بيروكسيد ، ومستويات البروتين التفاعلي C عالي الحساسية ، وكان KYN مع 3- OHKYN مرتبطًا بشكل إيجابي مع علامات الأكسدة هذه في مرضى CKD. وبالمثل ، Schefold et al. أبلغ عن نشاط IDO أعلى في مرضى CKD بالاقتران مع شدة المرض ومستويات الواسمات الالتهابية ، مثل البروتين التفاعلي C أو مستقبل TNF القابل للذوبان -1 ، كما هو مُلخص في الشكل 2. إدارة الأدوية الخافضة للدهون ، والتي لها خصائص مضادة للالتهابات ، وانخفاض ملحوظ في البلازما KYN ونسبة KYN / Trp في مرضى CKD.

بالإضافة إلى الاضطرابات الملحوظة في نشاط مسار KYN أثناء CKD ، تم تقديم الرابط بين مضاعفات CKD ومستقلبات Trp في دراسات متعددة (الجدول 1). ترتبط مستويات مستقلبات KYN بالأعراض العصبية وضعف تكون الكريات الحمر وبنية كريات الدم الحمراء وتصلب الشرايين والتخثر وانحلال الفبرين المفرط وتلف العظام أثناء مرض الكلى المزمن.

كما تمت مناقشة مفهوم جديد يربط بين مسار KYN والأمراض المتعلقة بـ CKD. نواتج الأيض Trp ، وخاصة KYNA ، معروفة بروابط AhR الذاتية. بالنظر إلى أن تنشيط AhR يتوسط السمية القلبية وتلف الأوعية الدموية من خلال الأنماط الظاهرية المؤيدة للتخثر و prooxidant ، يمكن تفسير تأثيرات تراكم مستقلب KYN على نظام القلب والأوعية الدموية في مرضى CKD جزئيًا عن طريق تعديل نشاط AhR. تم عرض ارتباط بين تنشيط AhR وتلف العظام في CKD في نموذج حيواني. ومن المثير للاهتمام ، أن الدور المحتمل لميكروبات الأمعاء في تدهور Trp ، وتفعيل AhR ، وكليةتمت مناقشة التليف مؤخرًا. قد يكون للاضطراب في منتديات القناة الهضمية تأثير ثنائي الاتجاه علىكليةوظيفةمن خلال التخفيف من حالات الالتهاب من ناحية ، مما يؤدي إلى مقاومة الأنسولين واضطرابات المناعة وتصلب الشرايين من ناحية أخرى.

أخيرًا ، دور نوع معين منكليةتم تحليل العلاج البديل في خفض مستويات KYN في الدم ومستقلباتها. على الرغم من أن كلاً من غسيل الكلى وغسيل الكلى البريتوني قد أظهروا انخفاضًا في مستويات مستقلبات Trp ، إلا أن فعاليتهم تبدو مختلفة. يشير هذا إلى أن كلا النوعين من غسيل الكلى لا يعيدان تمامًا تشوهات مسار KYN في مرضى CKD ولا تحميهم بنفس القدر من المضاعفات المحتملة لمرض الكلى المزمن. الأهم من ذلك ، يلماز وآخرون. أبلغ عن ارتفاع نشاط IDO والإجهاد التأكسدي في المرضى الذين يخضعون لغسيل الكلى البريتوني مقارنة بغسيل الكلى ، والذي قد يكون له آثار ضارة على دورة CKD.

تين. 3الأدوية التي تؤثر على مسار الكينورينين في الكلى. تم وصف اثنين من مثبطات IDO - BMS -98620 و 1- methyl-d-Trp ، بالإضافة إلى مثبطات KAT — مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، ومضادات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 من النوع 1 ، وديكلوفيناك وجيمفيبروزيل ، وهي مُعدِّلات مؤخرًا مسار كينورينين في الكلى. إيدو إندوليمين 2،3 ديوكسجيناز ، كات كينورينين أمينوترانسفيراز ، كين كينورينين ، كاينا حمض كينورينيك ، تريبتوفان. تم إنشاؤه باستخدام BioRender.com

اعتلال الكلية السكري

مرض السكري هو السبب الرئيسي لمرض الكلى المزمن في جميع أنحاء العالم. في الواقع ، ما يقرب من 30-40 في المئة من مرضى السكري سوف يصابون دمرض الكلى السكري.تظل البيلة الألبومينية اختبار فحص أولي لاعتلال الكلية السكري. يعد التحليل البروتيني ، بما في ذلك مستقلبات مسار KYN ، أداة تشخيصية واعدة ومثيرة للاهتمام لهذا النوع منكليةضرر. تم الإبلاغ عن النتائج الأولى المتعلقة بالتشوهات في مسار KYN في الفئران المصابة بداء السكري الناجم عن الستربتوزوسين بواسطة Smith and Pogson ، اللذان لاحظا زيادة نشاط TDO و KZ في خلايا الكبد المعزولة لحيوانات مصابة بداء السكري بمقدار 2. 5- أضعاف و 3. { {4}} أضعاف ، على التوالي ، مما يشير إلى تدهور أعلى لـ Trp إلى نواتج KYN. ذكرت دراسة أخرى أن XA ، الذي يرتبط بالأنسولين ، و QA ، الذي يقلل من إفراز الأنسولين ويثبط إفراز الأنسولين ، يلعبان دورًا مهمًا في التسبب في مرض السكري. ومن المثير للاهتمام ، أنه تم العثور على تعبير IDO ونشاطه الأنزيمي في الجزر المعزولة بشريًا بواسطة IFN- ، مما يؤدي إلى زيادة إنتاج KYN. تم إعاقة هذه التأثيرات بواسطة IL -4 و 1- alpha-methyl-Trp ، أحد مثبطات IDO. ومع ذلك ، ركز المؤلفون على وقت التعرض لجزيرة IFN. قد تمنع تأثيرات IFN على المدى القصير الضرر السام للخلايا ، ولكن التعرض الطويل لـ IFN والإفراط في إنتاج نواتج Trp قد يكون مسؤولاً عن تدمير الخلايا. تم تقديم رأي مماثل من قبل Oxen rug ، مما يشير إلى أن الالتهاب المزمن ، المتورط في التسبب في جميع مكونات متلازمة التمثيل الغذائي ، بما في ذلك داء السكري ، يؤدي إلى `` تحفيز '' لـ IDO ، وكذلك TDO ، وإفراط في تنشيط مسار KYN.

في مرضى السكري ، تم اكتشاف مستويات أعلى من KYN و 3- OHKYN وحمض xanthurenic (XA) في كل من البلازما والبول. ومع ذلك ، تختلف نتائج الدراسات حول اعتلال الكلية السكري بسبب تنوع المجموعات التي تم تحليلها. أولاً ، اختلفت البيانات المقدمة بين أنواع مرضى السكري الذين تم فحصهم. أظهر التحليل السريري لواسمات المصل لدى مرضى السكري من النوع 1 والنوع 2 اختلافات مهمة بين هذه المجموعات من المرضى. لوحظت زيادة كبيرة في مستويات Trp و AA في مرضى السكري من النوع 1 ، على الرغم من أن تركيزات KYN كانت متشابهة بين المجموعات التي تم فحصها. كان مستوى مصل KYNA أعلى في كلا المجموعتين المصابة بداء السكري. اقترح المؤلفون أن تقليل تنظيم IDO بواسطة AA يحدث في مرض السكري من النوع 1 ، مما يؤدي إلى ارتفاع Trp وخلل في عملية المناعة الذاتية. ثانيًا ، يمكن ملاحظة نتائج مختلفة في المرضى الذين يعانون من مستويات مختلفة من البول الزلالي وكليةوظيفةانخفاض. على سبيل المثال ، في تحليل لـ 30 مريضًا يعانون من البيلة الألبومينية السوية و 55 مريضًا (33 مع معدل الترشيح الكبيبي الطبيعي [GFR] و 22 مع انخفاض معدل الترشيح الكبيبي) مع ظهور البيلة الألبومينية الزهيدة الجديدة بسبب داء السكري من النوع 1 ، كانت مستويات N-formyl KYN في المصل أقل في مرضى البيلة الألبومينية الزهيدة ، ولكن بدونكليةوظيفةdecline. In contrast, Hirayama et al. performed capillary electrophoresis coupled with time-of-flight mass spectrometry to search for serum markers of diabetic nephropathy with a high level of albuminuria (urine albumin-to-creatinine ratio>300 مجم / جم). من بين 289 من المستقلبات التي تم تحليلها ، حددوا 19 مادة ، بما في ذلك الكرياتينين ، وحمض الأسبارتيك ، والبوتيروبيتين ، والسيترولين ، وديميثيلارجينين المتماثل ، و KYN ، وحمض الأزيليك ، وحمض الجلاكتريك التي يمكن أن تميز المرضى الذين يعانون من بيلة الألبومين وبدونها. كان مستوى KYN في الدم مرتفعًا بشكل ملحوظ في المرضى الذين يعانون من اعتلال الكلية السكري وارتبط ارتباطًا إيجابيًا بنسبة البول الزلال إلى الكرياتينين وسلبًا مع GFR. وتجدر الإشارة إلى أن مجموعة المرضى الذين يعانون من ارتفاع مستويات البول الزلالي كانت لديهم أيضًا نسبة أكبركليةوظيفةdecline, significantly affecting the results presented. Additionally, serum IDO activity was significantly higher in diabetes type 2 patients and closely related to GFR (especially when GFR>60 مل / دقيقة / 1.73 م 2) ، ولكن دون ارتباط بعمر المريض. علاوة على ذلك ، يبدو أن نشاط IDO يكون أكثر ارتفاعًا في مرض السكري منه في مرضى التهاب كبيبات الكلى. ومع ذلك ، كان أقل بكثير من المرضى الذين يخضعون لغسيل الكلى ، مما يشير إلى التحصين العالي للغاية لهذه المجموعة من المرضى. بالإضافة إلى ذلك ، أظهر Oxenkrug مستويات مصل مرتفعة من KYN و KYNA و XA في مرضى السكري ، مما يشير إلى احتمال استخدامها كمؤشرات حيوية لمرض السكري. في المرضى الذين يعانون من CKD الناجم عن داء السكري ، ترتبط مستويات Trp في البلازما عكسياً بمراحل CKD ، بينما ترتبط KYN و KYNA و QA بشكل إيجابي مع شدة المرض وانخفاضكليةالترشيح. لا يرتبط TNF- ولا IL -6 بنسبة KYN / Trp ، ولكن TNF- مرتبط بمستوى KYN ، مما يشير إلى تنشيط الجهاز الالتهابي في اعتلال الكلية السكري. على الرغم من أنه تم إثبات ارتباط Trp ونسبة KYN / Trp مع بيلة الألبومين ، فقد ثبت أن نسبة KYN / Trp فقط تتنبأ بالاستجابة للأدوية التي تخفض مستويات البول الزلالي فيمريض بالسكركليةمرض.

بالإضافة إلى اختبار المصل ، تم الإبلاغ عن نتائج مثيرة للاهتمام في تحليل البول لدى مرضى السكري من النوع 2. كشف ملف البروتين لعينات بول الصباح التي تم اختبارها بواسطة كروماتوجرافيا السائل - قياس الطيف الكتلي عن انخفاض في تركيزات Trp و KYNA في البول وارتفاع مستويات KYN في مرضى السكري ، وربما يرجع ذلك جزئيًا إلى اختلاف معدل الترشيح الكبيبي (GFRs) وانخفاض ترشيح هذه المستقلبات. علاوة على ذلك ، تم العثور على إفراز عالي من XA في البول في المرضى الذين يعانون من مقدمات السكري ومرض السكري من النوع الثاني. فى عمر.

إصابة الكلى الحادة (AKI)

أمراض القصور الكلوي الحاد هي مشكلة سريرية شائعة جدًا ، خاصة في المرضى في المستشفيات ، وتؤثر على 57.3 في المائة من المرضى في وحدات العناية المركزة. يقدر معدل وفيات القصور الكلوي الحاد بـ 26.9 في المائة ويزيد حتى 55.3 في المائة بين المرضى الذين يحتاجون إليهكليةنظرية الاستبدال. بشكل عام ، تعتمد الوقاية والعلاج من أمراض القصور الكلوي الحاد بشكل كبير على العوامل المسؤولة عنهاكليةضرر. بسبب الأعراض غير المحددة والعديد من المعايير السريرية التي تحدد القصور الكلوي الحاد ، يمكن أن يتأخر التشخيص المناسب ، مما قد يؤدي إلى عدم رجوعهكليةضرروكد.الواسمات المخبرية القياسية المستخدمة لمراقبة وظائف الكلى ، أي كرياتينين المصل ، غير مجدية في المرضى المسنين أو الذين يعانون من سوء التغذية وكذلك في التدهور السريع فيوظائف الكلى. بسبب النتائج غير الحاسمة للدراسات فيAKIالنماذج الحيوانية وعدم توفر معظم المؤشرات الحيوية المحتملة لـ AKI في الممارسة السريرية ، يعد البحث عن مؤشرات AKI الأخرى أمرًا بالغ الأهمية. على الرغم من أن مشاركة مسار KYN في AKI قد تم تحليلها ، إلا أن معظم البيانات مأخوذة من دراسات على الحيوانات ونماذج حيوانية مختلفة منAKIقد يؤدي إلى استنتاجات مختلفة.

تظل AKI بوساطة المناعة والسامة أكثر نماذج AKI شيوعًا. سايتو وآخرون أظهر أن الجربوع التي تعرضت للتلف متعدد الأعضاء الناجم عن pokeweed mitogen تظهر زيادة في نشاط IDO الكلوي ، وتركيز KYN في المصل ، ومستويات QA أعلى في المصل والبول ، في حين أن نشاط الإنزيمات الأخرى فيكلية، مثل KMO و KZ و KAT و HAAO ، لم يتغير بشكل كبير. من ناحية أخرى ، فإن Zheng et al. أظهر بشكل أفضلكليةوظيفةوتقليل الضرر الأنبوبي وتسلل البلاعم في فئران KMOnull بعد إصابة نقص التروية الكلوية وضخه. في AKI الناجم عن السيسبلاتين في C57BL / 6 الفئران ، أظهر galectin 3 المعبر عنه في الخلايا التغصنية الكلوية أنه يحمي منكليةضررمن خلال تعزيز المستقبل الشبيه بالرصد -2- للتنشيط المعلق لـ IDO ومسار KYN في الخلايا المتغصنة الكلوية. علاوة على ذلك ، زيادة توسع تريجس في الجرحىالكلىتم العثور عليه ، مشيرًا إلى آلية مثيرة للاهتمام للـ AKI الناجم عن السيسبلاتين بالإضافة إلى الطرق المحتملة الأخرى للوساطة المناعيةكليةإصابةوقاية.

زجودا بولس وآخرون. أظهر أن تركيزات مصل KYN و KYNA كانت مرتفعة بشكل ملحوظ في نموذج AKI السام للفئران معكليةضرربسبب ناهض النيكوتين SCH 900424. وبالمثل ، تم الإبلاغ عن ارتفاع مستويات KYN في مصل الدم في AKI الناجم عن الغليسيرول في الفئران ، مما أدى على الأرجح إلى ارتفاع KYNA ، حيث تم تثبيط نشاط البروتينات المرتبطة بمقاومة الأدوية المتعددة ، والمعروف أنها تحجبها KYNA . في الفئران التي يسببها الجنتاميسين ، تم العثور على مستوى أعلى من Trp البولي ، في حين انخفض تركيز KYNA في البول ، والذي قد يكون مرتبطًا جزئيًا بضعف وظائف الكلى وانخفاض معدل ترشيح KYNA. تم التعرف على KYNA أيضًا على أنها علامة حيوية لـ AKI الناجم عن حمض arystocholic وكلوريد الزئبق. على الرغم من البيانات المحدودة ، يمكن اعتبار KYNA عاملًا واقيًا للكلية. في نقص التروية - إعادة التروية AKI في الفئران ، أظهر KYNA مع الكيتامين وكبريتات المغنيسيوم لتخفيف ضعف الكلى والإجهاد التأكسدي. كما تبين أن KYNA تمنع الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي في الفئران المعرضة لضربة الشمس.

على عكس الدراسات التي أجريت على الحيوانات ، فإن البيانات المتعلقة بأهمية مسار KYN في AKI لدى البشر محدودة بسبب الاعتبارات الأخلاقية. تم نشر نتائج مثيرة للاهتمام بشأن مسار KYN على عكس اعتلال الكلية بواسطة Reichetzeder et al .. في دراسة جماعية مستقبلية ، تمت متابعة 245 مريضًا لمدة 120 يومًا بعد إعطاء وسائط تباين أثناء تصوير الأوعية التاجية. على الرغم من أن مستويات KYN في المصل قبل التدخل لم تكن مرتبطة بزيادة خطر الإصابة بـ AKI ، إلا أن تركيز KYN كان مرتبطًا بشكل كبيروظائف الكلىضعف في المراقبة طويلة الأجل. من ناحية أخرى ، بين المرضى المصابين بأمراض خطيرة مع AKI ، المسالك البولية Trp ، KYN ، AA ، تركيز السيروتونين ، ونسبة KYN / Trp كانت أقل بشكل ملحوظ في مجموعة مع تأخر / عدم التعافي.وظائف الكلى، على الرغم من ملاحظة ارتفاع مستوى KYNA البولي. علاوة على ذلك ، ارتبط اختبار KYNA بمرحلة AKI أعلى ، ومدة أطول لـ AKI ، والحاجة إلى العلاج ببدائل الكلى ، و 30- الوفيات النهارية. وبالمثل ، Dąbrowski et al. لوحظ ارتفاع مستويات KYNA في البلازما في مرضى الصدمة الإنتانية مع AKI لتكون مرتبطة ارتباطًا وثيقًا بالنتائج وتوقع معدل وفيات أعلى.

التهاب كبيبات الكلى

التهاب كبيبات الكلى هو أحد الأسباب الأكثر شيوعًا لمرض الكلى المزمن. يُعد تنشيط المُكملات والالتهابات المزمنة التي تؤدي إلى تليف الأنسجة من الآليات الحاسمة لإصابة الكبيبات. في كثير من الحالات ، لا يمكن تحديد سبب التلف الكبيبي ، وتكون العملية المسببة للأمراض لا رجعة فيها ، على الرغم من استخدام الأدوية المثبطة للمناعة واسعة الطيف. قد تساعد الأهداف الكبيبية الجديدة في تحسين الأساليب التشخيصية والعلاجية ، جنبًا إلى جنب معكليةالخزعة والعلامات المصلية المتاحة ، مثل الأجسام المضادة لمستقبلات الفوسفوليباز A2 في اعتلال الكلية الغشائي. ارتفاع مستويات KYN في المصل في المرضى الذين يعانون من التهاب كبيبات الكلى والطبيعيكلية وظيفةتم الإبلاغ عنه ؛ لوحظ ارتفاع تركيز النوبترين في وقت واحد ، مما يشير إلى تورط الجهاز المناعي في تنشيط مسار KYN. في خلايا ميسانجيل المستزرعة ، يوشيمورا وآخرون. أظهر أن AA و 3- OHKYN يقمعان الانتشار ولكن QA و KYN يشجعان الانتشار ، وإن لم يكن بتركيزات أعلى. في نموذج حيواني لاعتلال الكلية الغلوبولين المناعي A (IgA) ، يانغ وآخرون. وجد أن مثبط IDO المُدار داخل الصفاق 1- methyl-Trp يزيد من تلف الكلى وتراكم IgA في الكبيبات وتعبير Th / Treg المنتظم وإطلاق السيتوكين. في المقابل ، خفض ISS-ODN ناهض IDO بشكل كبير تلف الأنسجة الكلوية وتراكم IgA ، بالإضافة إلى تغيرات السيتوكين 17- في نموذج اعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي. في البشر الذين يعانون من اعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (IgA) المثبت بالخزعة ، يرتبط AA البولي ارتباطًا كبيرًا بالبروتينية ، مما يجعله علامة بيولوجية محتملة غير باضعة لشدة البيلة البروتينية.

كما تمت مناقشة تورط KYN في التهاب كبيبات الكلى التكاثري. في نموذج حيواني لالتهاب كبيبات الكلى الهلالي والتهاب الكلية المصلي السام للكلية ، هوو وآخرون. لاحظ زيادة نشاط IDO (بنسبة KYN / Trp) في المصل والأنسجة الكلوية وتعبير جين IDO المنتظم في الكبيبات والخلايا الظهارية الأنبوبية. علاوة على ذلك ، زاد 1- methyl-Trp من تكوين الهلال الكبيبي ، وتسلل البلاعم ، وتكاثر الخلايا داخل الكلى ، مما أدى إلى تحفيز كبير

تطور التهاب الكلية. وبالمثل ، تم العثور على مستويات عالية من KYN في مصل الدم مع انخفاض تركيزات Trp في المرضى الذين يعانون من التهاب الأوعية الدموية المرتبط بالأجسام المضادة السيتوبلازمية المضادة للغذاء ، وهو أحد أسباب التهاب كبيبات الكلى سريع التقدم مع تكوين الهلال. في نموذج التهاب كبيبات الكلى المناعي الذاتي في فئران Wistar-Kyoto ، ظهر نموذج من التهاب كبيبات الكلى في الغشاء القاعدي الكبيبي ، 3- OHAA و 3- OH KYNA لتقليل تلف الكبيبات وتسلل الخلايا الالتهابية ، وتقليل البيلة البروتينية ويحسنكليةوظيفة. تقدم هذه الدراسات أدلة مهمة على تورط مسار KYN في التسبب في التهاب كبيبات الكلى. ومع ذلك ، هناك نقص في الكثير من البيانات ، خاصة فيما يتعلق باعتلال الكلية الغشائي المناعي أو تصلب الكبيبات القطاعي البؤري ، وهي اضطرابات ذات مظاهر إكلينيكية شديدة ، وحساسية متغيرة لكبت المناعة والتشخيص غير المؤكد.

زرع الكلى

يظل زرع الكلى هو أفضل شكل من أشكال العلاج البديل للكلى لمرض الكلى المزمن. زيادة كبيرة في نوعية الحياة والبقاء على قيد الحياة بعدكليةالزرعبالمقارنة مع مرضى غسيل الكلى تم إثباته مرارًا وتكرارًا. ومع ذلك ، تجدر الإشارة إلى أن زيادة خطر الإصابة بالعدوى الانتهازية والسرطانات بسبب العلاج المثبط للمناعة قد يحد من الفوائد لدى بعض المرضى. مشكلة أخرى حاسمةكليةزرع اعضاءالرفض بسبب عدم كفاية كبت المناعة ، والالتهابات الانتهازية المتكررة ، وتكرار الإصابة الأوليةكليةمرض. يسلط هذا الضوء على الحاجة إلى البحث عن علامات مصلية جديدة ومشتقة من البول والنسيج للتنبؤ بالنتائج بعد زراعة الكلى. نظرًا لأن نشاط مسار KYN ينظمه الجهاز المناعي ، فإنه هدف مثير للاهتمام لمراقبة وظيفة الكسب غير المشروع في الكلى. على سبيل المثال ، Myśliwiec et al. لوحظ تراكيز أعلى من مستويات مستقلب KYN في البلازما في متلقي زراعة الكلى ، وإن كان أقل من المرضى الذين يخضعون لغسيل الكلى. على الرغم من وجود علاقة سلبية بين Trp وتركيز الكرياتينين ، تم العثور على ارتباط إيجابي بين Trp و GFR في هؤلاء المرضى ، مما يدل على تدهور أعلى في Trp عندماكليةوظيفةيتدهور. علاوة على ذلك ، أظهرت هذه الدراسة أن زرع الكلى أدى إلى انخفاض كبير في مستويات KYN مقارنة بمرضى CKD. تم الإبلاغ عن نتائج مماثلة من قبل Lahdou وآخرون ، الذين لاحظوا انخفاض تركيزات KYN في البلازما في المرضى بعد ذلككليةالزرع. علاوة على ذلك ، فقد تبين أن الارتفاع في مستويات KYN بعد الزرع يتنبأ برفض الكسب غير المشروع الكلوي الحاد ولكن هذا الارتفاع من قبلكليةالزرع ليس له أي دور فيكلية وظيفةتنبؤ. وبالمثل ، هولمز وآخرون. أبلغت عن مستويات مرتفعة بشكل ملحوظ من مصل KYN في المرضى الذين يعانون من رفض الكسب غير المشروع الحاد أو أثناء العدوى الفيروسية أو البكتيرية. على الرغم من أن تركيز KYN يبدو أنه لا يرتبط بتركيز الكرياتينين ولا يتأثر بالعلاج بالكورتيكوستيرويد ، فقد ثبت في التحليل بأثر رجعي أن KYN علامة فعالة لرفض الكلى الحاد بالتزامن مع مستويات الكرياتينين في الدم. نظرًا لأن تنشيط IDO بواسطة IFN- يستنفد Trp ويثبط مناعة الخلايا التائية ، فقد تم تحليل الدور المحتمل لـ IDO في التحكم في التطعيم الكلوي بواسطة Brandacher وآخرون. لوحظ ارتفاع نسبة KYN / Trp فيكلية زرع اعضاءالمرضى ، على الرغم من زيادة نسبة KYN / Trp في الدم والبول بشكل كبير في رفض الكسب غير المشروع. الأهم من ذلك ، تم الكشف عن ارتفاع المناعة المناعية IDO في رفضكليةالخزعات ، وخاصة في الخلايا الظهارية الأنبوبية. بناءً على متابعة لمدة 2- سنة ، VavrincovaYaghi et al. لاحظ أن كلاً من نسب KYN / Trp في الدم والبول يمكن أن تكون مفيدة لرصد وظيفة الكسب غير المشروع على المدى الطويل. فيكليةتم إجراء الخزعات بعد عامين في المرضى الذين يعانون من رفض الطعم الخيفي الحاد أو الحدودي أو المزمن سابقًا ، تم العثور على IDO بشكل أساسي في الخلايا الالتهابية والكبيبات ، المرتبطة بنتائج المصل والبولية. في دراسة أخرى أجراها de Vries وآخرون ، كان المصل 3- OHKYN أقوى مؤشر على فشل الكسب غير المشروع ووفيات المرضى ، و Minović et al. أبلغت عن زيادة خطر الوفاة بسبب السرطان أو العدوى بالإضافة إلى العلاقة بين 3- OHKYN ومتلقي الكسب غير المشروع للوفيات لجميع الأسباب.

الارتباط بين الالتهابات الفيروسية بعدكليةتم تحليل الزرع ومسار KYN في دراسة أجراها صادقي وآخرون. على عكس الفيروس التورامي BK ، ارتبطت عدوى الفيروس المضخم للخلايا ارتباطًا وثيقًا بتركيزات KYN و QA في البلازما بالإضافة إلى شدة المرض. للمساعدة في التفريق بين رفض الكسب غير المشروع الحاد والعدوى الشديدة ، Dharnidharka et al. أجرى دراسة على 29 طفلاً حصلوا على أكليةزرع في 1 سنة من المراقبة ؛ على الرغم من أن نسبة KYN / Trp في الدم كانت أعلى بشكل ملحوظ في أولئك الذين عانوا من رفض الكسب غير المشروع الحاد ، كانت مستويات ATP للدم المحيطي 4- مفيدة في التشخيص التفريقي ، لأنها كانت أقل في المجموعة المصابة بالعدوى. بالإضافة إلى ذلك ، Kaden et al. أظهرت ارتفاع مستويات KYN في البلازما فيكليةمتلقو الكسب غير المشروع المصابون بعدوى الفيروس المضخم للخلايا وعلاقته بخطورة المرض.

على عكس النتائج السابقة ، هناك بعض البيانات التي تعترض على العلاقة بين مسار KYN ورفض الكسب غير المشروع. في دراسة بأثر رجعي شملت 307كليةمتلقي الكسب غير المشروع ، لم يلاحظ أي ارتباط بين تركيز KYN وأمراض الكلى الأولية ، ورفض الكسب غير المشروع ، أو البقاء على قيد الحياة. بغض النظر ، كانت مستويات KYN قبل الزرع أعلى في المرضى الذين يعانون من الأجسام المضادة التفاعلية والذين ينتظرون وقتًا أطول في قائمة الزرع. من ناحية أخرى ، كان تركيز KYN الأقل قبل الزرع مرتبطًا بحدوث وظيفة التطعيم بشكل أسرع. على الرغم من أن نتائج هذه الدراسة تشير إلى الارتباط بين مسار KYN وحالة التحصين للمرضى من قبلكليةالزرع، أجريت الدراسة باستخدام طريقة قياس ضوئي لقياس مستويات KYN وليس كروماتوغرافيا سائلة عالية الأداء وعالية الحساسية أو كروماتوجرافيا سائلة لقياس الطيف الكتلي ، كما هو الحال في معظم الدراسات ، والتي قد تكون قيدًا مهمًا لهذا التقرير.

اطلب المزيد: david.deng@wecistanche.com WhatApp: 86 13632399501