دور MicroRNAs في أمراض الكلى المرتبطة بالسمنة

خلاصة:

السمنة مشكلة صحية عالمية كبيرة وترتبط مع خطر كبير من تدهور وظائف الكلى. يتميز اعتلال الكلية المرتبط بالسمنة ، باعتباره أحد مضاعفات السمنة ، بالضرر البنيوي والوظيفي للكلى ويمثل أحد أهم العوامل المساهمة في الإصابة بالأمراض والوفيات في جميع أنحاء العالم. على الرغم من البيانات المتزايدة التي تربط فرط شحميات الدم والسمية الدهنية بإصابة الكلى ، فإن الخوف من الآليات الجزيئية التي تؤدي إلى تطور تلف الكلى نادر. MicroRNAs (miRNAs) تنتج داخليًا جزيئات RNA صغيرة غير مشفرة مع وظيفة مهمة في تنظيم ما بعد النسخ للتعبير الجيني. أثبتت الجزيئات المجهرية أنها منظمات مهمة لمجموعة واسعة من العمليات الفسيولوجية والمرضية في العديد من الأعضاء ، والكلى واحدة منها. في هذه المراجعة ، نقدم لمحة عامة عن miRNAs ، مع التركيز على دورها الوظيفي في التسبب في أمراض الكلى المرتبطة بالسمنة. نفسر النتائج الجديدة المتعلقة بالإشارة بوساطة miRNA في اعتلال الكلية المرتبط بالسمنة وإبراز المزايا والآفاق المستقبلية للتطبيق العلاجي للـ miRNAs في أمراض الكلى.

يقطع:

الكلى هي الأساس الفطري وجذر الصحة والقوة الدافعة للحياة. وفقًا لنظرية الطب الصيني التقليدي ، تتوافق النكهات الخمس مع الأعضاء الداخلية الخمسة. المرارة تدخل القلب ، والحلاوة تدخل الطحال ، والحامض يدخل الكبد ، ولاذع يدخل الرئتين ، والمملح يدخل الكلى "، والمالح يتوافق مع الكلى ، والأطعمة والأدوية المالحة لها آثار القيء والملين والتغذية. على سبيل المثال ، Cistanche Herba ، الذي له نفس منشأ الدواء والطعام ، حلو ومملح قليلاً. الخصر والركبتان مؤلمان وضعيفان وبرودة اليدين والقدمين وجفاف الأمعاء والإمساك ، إلخ. يمكن أن يحسن وظائف الكلى ويحمي الكلى ، مثل الكلى المغذية يانغ.

انقر فوق cistanche libido product

الكلمات الدالة:

microRNAs. بدانة؛ كلية؛ ارتفاع شحوم الدم؛ السمية الدهنية. أمراض الكلى المرتبطة بالسمنة. اشتعال؛ العوامل العلاجية؛ حماية الكلى

1 المقدمة

السمنة هي وباء عالمي مزدهر وتمثل عامل خطر مهم لتطور وتطور مرض الكلى المزمن (CKD). في الواقع ، ارتفع معدل الإصابة باعتلال الكلية المصاحب للسمنة ، باعتباره أحد مضاعفات السمنة ، 10- مرة خلال السنوات القليلة الماضية [1]. يمكن أن تؤدي زيادة ترسب الدهون إلى التهابات جهازية ومزمنة ، وتغيرات في نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون (RAAS) ، وتوليد أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) ، وكذلك التغيرات في الدورة الدموية والشكلية في الكلى [2-5]. قد تؤدي كل هذه العمليات المترابطة فيما بعد إلى تدهور وظائف الكلى وتطورها إلى المرحلة النهائية من مرض الكلى (الداء الكلوي بمراحله الأخيرة). بغض النظر عن التقارير العديدة التي تربط تراكم الدهون والسمية الدهنية بالضرر الكلوي ، فإن المسارات الأساسية المسؤولة عن تطور القصور الكلوي المرتبط بالسمنة ليست مفهومة تمامًا.

miRNAs هي جزيئات RNA قصيرة غير مشفرة وحيدة الشريطة لها دور حاسم في تنظيم التعبير الجيني. تم الإبلاغ عن miRNAs في العمليات البيولوجية الأساسية ، وبالتالي تلعب دورًا أساسيًا في نمو الأعضاء الطبيعي والتوازن [6،7]. علاوة على ذلك ، تم تحديد الجزيئات الدقيقة باعتبارها لاعبًا مهمًا في مجموعة متنوعة من الحالات المرضية مثل السرطان وأمراض المناعة الذاتية واضطرابات القلب والأوعية الدموية والكلية [8-10]. نظرًا لخصائصها الفريدة مثل متواليات النيوكليوتيدات المحفوظة للغاية ذات الطول الصغير والتكوين المعروف ، فإن الجزيئات الجزيئية الجزيئية mRNAs تمثل أساسًا محتملاً لتطوير علاجات جديدة للأمراض المرتبطة بـ miRNA.

تستكشف المراجعة الحالية المعرفة المعاصرة حول دور miRNAs في التسبب في اعتلال الكلية المرتبط بالسمنة ، بالإضافة إلى إشارات المرسلين المشاركين في الاستجابات بوساطة miRNA في الكلى. نلخص النتائج المعاصرة حول استخدام الحمض النووي الريبي كأهداف للتدخل العلاجي المحتمل ، مع تسليط الضوء على الفوائد والآفاق المستقبلية للتوظيف العلاجي لجزيئات الحمض النووي الريبي الصغيرة غير المشفرة في أمراض الكلى.

2. miRNAs: التولد الحيوي وآلية العمل

MicroRNAs (miRNAs) عبارة عن جزيئات RNA داخلية صغيرة غير مشفرة وحيدة الجديلة بمتوسط ​​طول يبلغ 22 نيوكليوتيد ومتواليات محفوظة بشكل كبير عبر الأنواع [11]. تم الإبلاغ عن أن miRNAs لها دور حاسم في تنظيم التعبير الجيني من خلال معالجة ما بعد النسخ من الرنا المرسال (mRNA) [12]. ومع ذلك ، فقد تم وصف تورطهم في تنشيط الجينات النسخية أو إسكات [13]. تم التعرف على حوالي 2700 من الجزيئات المجهرية الناضجة في البشر [14] ، وتشير الأدلة المتراكمة إلى أن معظم الجينات البشرية قد يتم تنظيمها بواسطة الجزيئات المجهرية الدقيقة [15]. يمكن أن ينظم ميرنا واحد حوالي 200 mRNA متضمن في مسارات خلوية مختلفة ، وأيضًا ، يمكن تنظيم نسخة واحدة من mRNA في وقت واحد بواسطة miRNAs مختلفة [15،16].

2.1. التكاثر الحيوي لل miRNAs

يخضع التكوين الحيوي للـ miRNAs لرقابة صارمة الزمانية المكانية ويرتبط عدم التنظيم في أي خطوة من تركيبها بالعديد من الأمراض البشرية. تتبع عملية التكوُّن الحيوي في الغالب المسار المتعارف عليه مع إنزيمين RNase - يلعب Drosha و Dicer أدوارًا مهمة. ومع ذلك ، فقد تم أيضًا وصف وجود مسارات بديلة غير قانونية مستقلة عن Drosha أو Dicer [13]. تشير الدلائل إلى أن ما يقرب من 1 بالمائة من الجزيئات المجهرية المحفوظة يتم إنتاجها من خلال هذه المسارات البديلة [17] وقد تم الإبلاغ عن مشاركة بعض الجزيئات الجزيئية غير المتعارف عليها في العديد من الأمراض البشرية [13]. في هذا القسم من المراجعة ، سنركز اهتمامنا على مسار التكوُّن الحيوي للـ miRNA المتعارف عليه.

يبدأ تكوين ميرنا بنسخ الحمض النووي الجيني في النواة (الشكل 1). يتم تحفيز العملية عن طريق RNA polymerase II (RNA Pol II) المسؤول عن تكوين نسخة أولية من ميرنا (pri-miRNA) مع حلقة طرفية. في الخطوة التالية ، يتم التعرف على pri-miRNA وتشققه بواسطة مركب معالج دقيق ، يتكون من عامل مساعد RNase III Drosha و DGCR8 (المنطقة الحرجة لمتلازمة دي جورج 8) لتوليد دبوس شعر أقصر ، يُسمى السلائف ميرنا (ما قبل ميرنا) [18 ]. يتم تصدير Pre-miRNA إلى السيتوبلازم عن طريق exportin -5 مجمع RanGTP لإكمال نضجه. في السيتوبلازم ، يتم التعرف على pre-miRNA بواسطة مركب Dicer-TRBP ، المكون من إنزيم RNAase III Dicer والاستجابة المعامِلة لبروتين ربط RNA ، TRBP [17].

يشق هذا المركب الحلقة الطرفية لما قبل ميرنا ويولد ميرنا صغيرًا مزدوجًا بحوالي 22 نانومتر [18،19] ، مع حبلا واحد مشتق من 50 (5 قس) والآخر من الذراع 30 (3 ب) من جذع دبوس الشعر . يتم تحميل miRNA duplex لاحقًا على بروتين Argonaute 2 (AGO) لتشكيل معقد ما قبل RISC (RNA- يحفز إسكات) [17]. داخل مجمع ما قبل RISC ، سوف تنفصل miRNA duplex وستعمل خصلة واحدة فقط كسلسلة "دليل" تقود مجمع RISC الناضج إلى تسلسل تكميلي قريب ، غالبًا في 30 - المنطقة غير المترجمة (30UTR) من الهدف mRNA ، والذي سيكون له تأثير مباشر على ترجمة البروتين [17]. ستنتج الخيط "الراكب" المتبقي من ميرنا مزدوج الاتجاه غير نشط وأقل وفرة ، وسيتم التخلص منها لاحقًا [17]. يُعتقد أن كلا الذراعين يمكن أن ينتجوا جزيئات جزيئية صغيرة ناضجة ، ولكن أي من الذراعين سيتم اختياره يعتمد على ظروف مختلفة. يسمى هذا التحديد "تبديل الذراع" [20].

الشكل 1. التكوُّن الحيوي لل miRNAs وآليات تنظيم الجينات بعد النسخ. في النواة ، يتم نسخ الحمض النووي الجيني بواسطة RNA polymerase II لتشكيل pri-miRNA. يتم التعرف على pri-miRNA وتشققه بواسطة المركب المكون من RNase III Drosha و DGCR8 لتوليد ما قبل ميرنا. يتم تصدير Pre-miRNA إلى السيتوبلازم عن طريق exportin -5 RanGTP ومشقوقًا بواسطة Dicer-TRBP لتوليد مضاعفة ميرنا. يتم تحميل هذا الازدواج على مجمع ما قبل RISC ، حيث سيبقى بالتالي خيط واحد فقط ("خيط التوجيه") لتشكيل مجمع RISC. سيقود حبلا الدليل مجمع RISC الناضج إلى تسلسل تكميلي قريب من 30 UTR من mRNA الهدف. إذا أنشأ ميرنا و mRNA الهدف تطابقًا مثاليًا ، فسيحدث تدهور مباشر للـ mRNA (A).

بدلاً من ذلك ، سيؤدي التطابق غير الكامل بين ميرنا و mRNA المستهدف إلى قمع انتقالي وانخفاض في مستويات البروتين في الجين المستهدف (ب). في ظروف معينة ، يمكن لـ miRNAs تنشيط ترجمة mRNA الهدف (C). يمكن أيضًا العثور على miRNAs في النواة التي تنظم النسخ الجيني (D) ، إما عن طريق إسكات أو تنشيط الجينات المستهدفة من خلال مواقع ربط miRNA داخل محفزات الجينات. DGCR8 ، عوامل مساعدة للمنطقة الحرجة لمتلازمة دي جورج 8 ؛ TRBP ، إجراء معاملات بروتين ربط الحمض النووي الريبي (RNA).

2.2. آليات التنظيم بوساطة ميرنا للتعبير الجيني

تلعب miRNA أدوارًا تنظيمية مهمة في مجموعة متنوعة من العمليات الخلوية من خلال تنظيم ما بعد النسخ في السيتوبلازم [12]. ومع ذلك ، تم العثور أيضًا على جزيئات صغيرة من الجزيئات المجهرية الناضجة داخل النواة حيث يمكنها أن تلعب دورًا في إسكات الجينات النسخية أو التنشيط [12]. أثناء تنظيم ما بعد النسخ ، يحدث التكامل الأساسي بين ميرنا و mRNA الهدف بشكل أساسي من خلال منطقة بذرة ميرنا والتسلسل التكميلي 30 - للمنطقة غير المترجمة (30UTR) من الرنا المرسال [18]. منطقة البذور هي 6- مير أو 7- تسلسل مير ضمن أول 2-8 أو 1-8 قواعد من نهاية 50 ميرنا ، على التوالي ، والتي يمكنها التعرف على الرنا المرسال المستهدف [21].

بصرف النظر عن منطقة البذور الأساسية ، تم اكتشاف منطقة بذرة ممتدة تمثل 6- تسلسل مير داخل مواقع miRNA 4-10 [21]. يتداخل هذا التسلسل 6- جزئيًا مع البذور الأساسية وقد تم الإبلاغ عن أن كلاهما يمكن أن يتطابق مع أهدافهما بمعدلات عالية مماثلة [21]. على الرغم من الإبلاغ عن التكامل الأكثر وصفًا بين miRNAs ومنطقة 30UTR من mRNA ، فقد لوحظ أيضًا ارتباط miRNAs بـ 50UTR أو منطقة تشفير mRNA الهدف [10].

يمكن تمييز آليات عمل ميرنا المختلفة. من ناحية أخرى ، يمكن أن يؤدي التطابق التام بين mRNA و mRNA المستهدف 30UTR إلى تدهور مرنا مباشر (الشكل 1 أ) ، بينما ، من ناحية أخرى ، يمكن أن تتسبب المطابقة غير الكاملة في قمع متعدية (الشكل 1 ب) وانخفاض في البروتين مستويات الجين المستهدف [22]. ومن المثير للاهتمام ، أنه قد تم وصف أنه في ظروف معينة ، يمكن للـ miRNAs أيضًا تنشيط ترجمة mRNAs المستهدفة (الشكل 1C) [23].

تشير البيانات الحديثة إلى أنه يمكن أيضًا العثور على جزيئات جزيئية معينة في النواة ، وتنظيم نسخ الجينات (الشكل 1 د) ، إما عن طريق إسكات أو تنشيط الجينات المستهدفة من خلال مواقع ربط ميرنا داخل محفزات الجينات [13]. على الرغم من أن هناك حاجة إلى مزيد من البحث لفهم التوطين النووي لل miRNAs ، فقد تم اقتراح آليات مختلفة يمكن أن تفسر هذه العملية مؤخرًا: (أ) يتم نقل miRNAs مرة أخرى إلى النواة بواسطة بروتينات مختلفة ، أو (ب) تحدث جميع عمليات تخليق miRNAs معين داخل النواة [13 ، 24].

يمكن أن يكون نمط التعبير عن miRNAs خاصًا بالخلية والأنسجة. تعتبر miRNAs ضرورية للتطور الطبيعي وتوازن الأعضاء ، وهي تشارك في العمليات الخلوية الأساسية مثل الانتشار والتمايز والاستماتة والتمثيل الغذائي [6،7]. علاوة على ذلك ، تشارك الجزيئات الدقيقة في مجموعة متنوعة من الحالات المرضية مثل السرطان واضطرابات القلب والأوعية الدموية وأمراض المناعة الذاتية وأمراض الكلى [8-10].

3. miRNAs في فسيولوجيا الكلى وأمراضها

تم اكتشاف miRNAs في أنسجة الكلى الجنينية والبالغين ، وقد ثبت أنها تلعب أدوارًا مهمة في نمو الكلى والتوازن ، بينما ارتبط تحريرها بأمراض الكلى المختلفة.

توصلت دراسات التنميط عن تعبيرات miRNA إلى أن miR -192 ، و miR -194 ، و miR -204 ، و miR -215 ، و miR -216 [25] ، و miR {{6} } a و miR -886 [7] تم التعبير عنها بشكل تفضيلي في الكلى مقارنة بالأنسجة الأخرى. بالإضافة إلى ذلك ، miRNAs مثل let -7 ag، miR -10 a / b، miR -21، miR -30 ae، miR -130، miR {{16} } ، و miR -196 a / b ، و miR -200 a ، و miR -872 تم تأكيد ظهورها أيضًا في الأنسجة الكلوية [26].

اقترحت الدراسات الحديثة دورًا مهمًا للـ miRNAs في تنظيم التطور الكلوي. على وجه التحديد ، ثبت أن الجزيئات المجهرية التي تعتمد على Dicer مثل miR -17 و 106b [27] ضرورية لبقاء النيفرون [28 ، 29] ، بينما الطفرة المشروطة لإنزيم المعالجة قبل miR Dicer1 في تطوير ظهارة الكلى أو أدت السدى إلى عيوب كبيرة في تكوّن الكلية [28]. تشير عدة أسطر من الأدلة إلى دور الجزيئات المجهرية المختلفة في تنظيم توازن الكلى وهيكلها [6،30]. بيكيرك وآخرون [31] أظهر أن miR -132 لها دور مهم في تنظيم توازن الماء في الجسم [31] ومستويات الرينين المستقرة المعتمدة على الملح [32] ، وبالتالي فهي تشارك في تنظيم RAAS. RAAS ضروري لإدارة الملح الكلوي والحفاظ على الماء وضغط الدم [32].

الأهم من ذلك ، لقد ثبت أن التغييرات في تعبير ميرنا تؤثر على مكونات مسار RAAS [33]. يتم تنظيم عائلة miR -466 a / b / c / e بواسطة الألدوستيرون (ALDO) وتساهم في حلقة ردود فعل سلبية تقلل من إشارات ALDO طويلة المدى. وبالتالي ، فإن عائلة miR -466 a / b / c / e تحمي الأنسجة الحساسة للألدوستيرون من التعرض المفرط لـ ALDO [33] وتلعب دورًا مهمًا في استتباب الكلى. علاوة على ذلك ، تم وصف miR -6869- 5 p أيضًا كمنظم لسلسلة RAAS [34]. بالإضافة إلى ذلك ، تم إثبات أن miR -181 و miR -663 ينظمان تعبير الرينين في الخلايا المجاورة للكبيبات [35–37]. يعتبر miR -200 b و miR -717 ضروريًا للحفاظ على توازن الكهارل [38] ، بينما ينظم miR -192 نقل الصوديوم في الخلايا الظهارية الكلوية [39،40]

التليف الأنبوبي الخلالي الكلوي (TIF) هو عملية ضارة تتميز بتدمير حمة الكلى [41] ويمثل مسارًا رئيسيًا في تطور مرض الكلى المزمن [42]. دعمت العديد من الدراسات دور الحمض النووي الريبي في التليف الكلوي. على سبيل المثال ، تبين أن مستويات miR -29 إحدى العائلات تنخفض في الأنسجة الكلوية المتأثرة بالتليف [8،18،43]. دراسة من Chau et al. ذكرت أن miR -21 تم تنظيمه في التليف الكلوي واعتلال الكلية السكري ، في حين أن الفئران المصابة بالضربة القاضية miR -21 أظهرت عددًا أقل من الآفات الكلوية بعد انسداد الحالب من جانب واحد (UUO) أو إصابة نقص التروية وضخ التروية [44]. العديد من الكائنات الدقيقة الأخرى مثل miR -200 family، miR -214، miR -199، miR -382، miR -133، miR -212 [15] و mir -433 و miR -192 [45] و miR -184 [8] و miR -30 family [15] أيضًا تم إثبات مشاركتهم في هذه العملية من التليف الكلوي و / أو الانتقال الأنبوبي الظهاري - اللحمي المتوسط ​​(EMT) ، إحدى الآليات الرئيسية في التسبب في مرض TIF الكلوي [46 ، 47].

اعتلال الكلية السكري (DN) هو أحد المضاعفات المعروفة لمرض السكري من النوع 1 و 2 والذي يمكن أن يؤدي إلى مرض الكلى التدريجي. تم الإبلاغ عن مجموعة متنوعة من miRNAs متورطة في التسبب في DN مثل عائلات miR -21 و miR -25 و mir -29 ، miR -34 a {{6 }} p، miR -141، miR -184، miR -370، miR -377، miR -503، let -7 family، miR {{ 13}} ، و miR -126 ، و miR -130 b ، و miR -192 ، و miR -424 ، و miR -146 a ، وما إلى ذلك ، كما تمت مراجعته في [8 ]. على سبيل المثال ، أظهر miR -192 تعبيرًا متزايدًا في الكبيبات لدى الفئران المصابة بداء السكري [48] ، بينما انخفض في الخلايا الطلائية الأنبوبية القريبة الكلوية أثناء التليف [49]. في نموذج الفأر من DN ، انخفض miR -141 في الكلى المصابة مما أدى لاحقًا إلى زيادة TGF - 1 وتطور التليف الكلوي [50]. تشارك miR -503 في الخلل البطاني السكري [51] ، كما تسبب فرط التعبير عنها في إصابة خلايا البودوسيت [52]. أفادت البيانات الحديثة بوجود مستويات منخفضة من miR -25 [53] و miR -126 [54] في الدم المحيطي لمرضى السكري.

علاوة على ذلك ، Lv et al. [55] أظهر انخفاضًا في miR -130 b في بلازما مرضى DN واقترحوا هذه الميرنا كمتنبئ محتمل لـ DN [55]. وانغ وآخرون. [56] وصف انخفاضًا ملحوظًا في معدل miR -424 في الأنسجة الكلوية المتأثرة بالنوع 1 DN مقارنةً بالكلى السليمة ، بينما أدى انتفاخها إلى تثبيط موت الخلايا المبرمج وتقليل التغيرات المرضية في الكلى [56]. وبالمثل ، فإن -146 انخفاض في الكبيبات لمرضى السكري ويشارك في تطوير التلف الكبيبي وتدهور وظائف الكلى [57]. بالإضافة إلى ذلك ، يتم التعبير عن miR -377 بشكل مفرط في خلايا الماوس mesangial أثناء DN [58].

تمت مراجعة دور miRNAs في التطور الكلوي وعلم وظائف الأعضاء ، وكذلك في الحالات المرضية للكلى مثل TIF الكلوي ، وإصابة الكلى الحادة ، و DN ، والتهاب الكلية الذئبي ، واعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (IgA) ، ومرض الكلى المتعدد الكيسات ، وما إلى ذلك ، تمت مراجعته على نطاق واسع في مكان آخر [ 7،8،59،60]. لذلك ، في هذه المراجعة ، سوف نركز اهتمامنا على الدور المحتمل للـ miRNAs في أمراض الكلى المرتبطة بالسمنة.

4. أمراض الكلى المرتبطة بالسمنة

السمنة هي وباء عالمي متنام ومشكلة صحية كبرى في العالم. بسبب التغيرات السريعة في نمط الحياة ، ارتفع انتشار السمنة والمضاعفات المرتبطة بها بشكل كبير خلال العقدين الماضيين. لقد ثبت أن السمنة عامل خطر مستقل لتطور مرض الكلى المزمن وتطوره إلى الداء الكلوي بمراحله الأخيرة [61 ، 62]. أظهرت الملاحظة المبكرة من مجموعة دراسة فرامنغهام للقلب وجود ارتباط بين ارتفاع مؤشر كتلة الجسم (BMI) وزيادة خطر الإصابة بمرض الكلى المزمن [63]. يمكن أن تسبب السمنة تغيرات مورفولوجية وديناميكية الدم في الكلى [64] ، والتي إلى جانب التهاب الكلى [65] والإجهاد التأكسدي [4] ، قد تؤدي إلى تدهور وظائف الكلى وبالتالي تصلب الكبيبات و TIF الكلوي [64،66].

4.1 آثار السمنة على الكلى

يتم تخزين كمية كبيرة من الدهون في الجسم بشكل عام في الأنسجة الدهنية (AT) في شكل الدهون الثلاثية [67،68]. بصفته عضوًا نشطًا في عملية التمثيل الغذائي للغدد الصماء ، يستشعر AT التغيرات في توازن الطاقة الجهازي ويشارك بنشاط في تنظيم توازن الطاقة [69] ، من خلال آليات تنظيم الأوتوكرين و / أو الباراكرين [69]. بمجرد تجاوز مستودع AT بشكل عام ، ستبدأ الدهون المتداولة بالتراكم خارج الرحم في الأنسجة غير الدهنية بما في ذلك الكلى ، مما يساهم في تلف الأنسجة من خلال عملية تعرف باسم السمية الدهنية [68،70]. علاوة على ذلك ، سيؤدي التضخم غير الطبيعي لـ AT إلى تغيرات في نمط إفراز الخلايا الدهنية التي يُنظر إليها على أنها زيادة في مصل اللبتين والريزيستين والفيزفاتين ، بالإضافة إلى انخفاض في الأديبونيكتين [71] ، والذي يمكن أن يؤدي جنبًا إلى جنب مع العوامل الالتهابية والبروفيبروتية إلى تكوين خلية كلوية الخلل الوظيفي (الشكل 2). شرح مورهيد وزملاؤه الآلية المحتملة التي يمكن من خلالها لمستويات الدهون غير الطبيعية أن تؤدي إلى تطور مرض الكلى ، واقترحوا فرضية السمية الكلوية الدهنية [72]. على وجه التحديد ، في الكلى ، هناك أنواع معينة من الخلايا الحساسة بشكل خاص لتراكم الدهون مثل الخلايا الظهارية الأنبوبية القريبة الكلوية (RPTECs) ، وخلايا الأقدام ، وخلايا ميسانجيل [73].

يبدو أن RPTECs بشكل خاص هي الأكثر حساسية للحمل الزائد للدهون لأن الأنابيب القريبة تقريبًا تستخدم الدهون كمصدر للطاقة. في الواقع ، تعد الدهون مصدرًا مهمًا وخزانًا للطاقة ولها أدوار أساسية في الإشارات داخل الخلايا وبين الخلايا في جميع الخلايا الحية تقريبًا. ومع ذلك ، فإن تراكم الدهون في الخلايا التي لا تمتلك آلية جزيئية كافية للتعامل مع الشحنات الدهنية الكبيرة [74،75] ، مثل الخلايا الكلوية الجوهرية ، قد يتسبب في إصابة الكلى واختلال وظيفي عن طريق تنشيط آليات المستجيب المختلفة مثل توليد ROS [2] ، ضعف نشاط الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون [3] ، وإفراز العوامل المسببة للالتهاب والتليف [4] ، ومقاومة الأنسولين [3] (الشكل 2). تؤدي هذه الأحداث الثانوية ذاتية الاستمرارية في وقت لاحق إلى ضعف تدريجي في بنية ووظيفة الكلى.

الشكل 2. آثار السمنة على وظائف الكلى الطبيعية. قد يؤدي التضخم غير الطبيعي للأنسجة الدهنية في السمنة إلى تغيرات في التعبير عن السيتوكينات الدهنية المختلفة ، العوامل الالتهابية والتليفية ، بالإضافة إلى التراكم خارج الرحم للدهون المنتشرة في الكلى ، مما يساهم في تلف الأنسجة من خلال عملية تعرف باسم السمية الدهنية. RPTECs ، وخلايا بودوسيت ، وخلايا ميسانجيل غير مجهزة بالآلات الكافية للتعامل مع الأحمال الزائدة للدهون الكبيرة ؛ وبالتالي ، فإن تراكم الدهون في هذه الخلايا سيؤدي إلى خلل في الخلية مصحوبًا بتوليد ROS ، وضعف نشاط الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون ، وإفراز العوامل المسببة للالتهاب والالتهاب ، ومقاومة الأنسولين. قد تؤدي هذه الأحداث الثانوية ذاتية الاستمرارية لاحقًا إلى مزيد من الضرر للخلايا الكلوية والضعف التدريجي في بنية ووظيفة الكلى. RPTECs ، الخلايا الظهارية الأنبوبية القريبة الكلوية ؛ أنواع الأكسجين التفاعلية ؛ ECM ، مصفوفة خارج الخلية.

4.2 خصائص أمراض الكلى المرتبطة بالسمنة

يتميز مرض الكلى المرتبط بالسمنة بزيادة وزن الكلى وتضخم النيفرون [3،76]. وهكذا ، يمثل التضخم الأنبوبي والكبيبي تعديلين هيكليين مهمين في النيفرون المرتبط بالسمنة. على وجه الخصوص ، يُظهر الأشخاص الذين يعانون من السمنة زيادة 3- أضعاف في حجم الكبيبات وزيادة تكوين الشعيرات الدموية الكبيبية الجديدة [5] ، ربما بسبب فرط الترشيح الكبيبي [5]. تؤدي الزيادة في معدل الترشيح الكبيبي في السمنة إلى زيادة نسبة الترشيح وزيادة الحمل الأنبوبي الكلوي ، مما قد يحفز إعادة امتصاص الصوديوم والماء في النبيبات القريبة ، وبالتالي زيادة أخرى في الترشيح الكبيبي عبر التغذية المرتدة الأنبوبية الكبيبية [5]. تمثل هذه التغيرات في الدورة الدموية الكلوية أهم أساس فيزيولوجي مرضي لإصابة الكلى المرتبطة بالسمنة.

تُظهر مجموعة كبيرة من الأدلة وجود ارتباط بين تراكم الدهون في الكلى واختلال وظائف الكلى في نماذج حيوانية مختلفة من الأمراض ، بما في ذلك نماذج مرض الكلى المزمن ونماذج من أمراض التمثيل الغذائي (السمنة والسكري ومتلازمة التمثيل الغذائي) [64،77-89]. في النماذج المذكورة ، تم وصف الأضرار التي لحقت RPTECs والكبيبات في الغالب ، بسبب الترسب المفرط للدهون في هذه الخلايا. في البشر ، تم تمييز تراكم الدهون الكلوية في العديد من الحالات ، مثل تصلب الكبيبات القطعي البؤري (FSGS) [90] ، وتصلب الكلى الناجم عن ارتفاع ضغط الدم [91] ، ومرض التغيير الأدنى (MCD) [92] ، ومرض فابري [93] ، وتضخم كبيبات البروتين الدهني [94]. علاوة على ذلك ، فإن السمنة وتراكم الدهون الكلوية ضروريان لبدء وتطور DN في مرض السكري من النوع 2 (T2D). لذلك ، يمكن أيضًا اعتبار DN in T2D (T2DN) مرضًا كلويًا مرتبطًا بالسمنة [70].

على الرغم من التقارير المتزايدة التي تربط السمنة وارتفاع الأحمال الدهنية بالضعف الكلوي ، إلا أن الآلية الجزيئية التي تحكم تطور ضعف الكلى ليست مفهومة تمامًا. لذلك ، من الضروري استكشاف مسارات علاجية جديدة محتملة لمنع و / أو عكس الآثار الضارة للسمنة ومستويات الدهون غير الطبيعية على وظائف الكلى.

5. miRNAs ودورها الوظيفي في أمراض الكلى المرتبطة بالسمنة

دعمت العديد من الدراسات دور الحمض النووي الريبي في أمراض الكلى المتنوعة ، ومع ذلك فإن المعرفة بدورها في اعتلال الكلية المرتبط بالسمنة نادرة. هنا نصف مساهمة miRNAs في جوانب مختلفة من أمراض الكلى المرتبطة بالسمنة. نحن نصور كيف تؤثر miRNAs على بدء وتطور إصابة الكلى المرتبطة بالسمنة. بالإضافة إلى ذلك ، حيثما كان ذلك ممكنًا ، نصف مسارات الإشارات المشاركة في استجابات mRNAs بوساطة في الكلى (الجدول 1).

يتم التعبير عن miR -155 في خلايا متنوعة من الكلى مثل الخلايا الأنبوبية والخلايا البطانية والسدوية ، وقد تم الإبلاغ عن ارتباط مستوياتها المرتفعة بأنواع مختلفة من مرض الكلى المزمن. زينج وآخرون. (2019) أظهر الدور المهم لـ miR -155 في اعتلال الكلية المرتبط بالسمنة [95]. على وجه التحديد ، كشف المؤلفون أن الفئران التي تناولت نظامًا غذائيًا عالي الدهون (HFD) أظهرت زيادة ملحوظة في miR الكلوي -155 والذي يرتبط بشكل إيجابي بالضرر البنيوي والوظيفي للكلى. علاوة على ذلك ، أدى علاج الخلايا البطانية الأوعية الدموية الدقيقة الكلوية بحمض البالمتيك إلى زيادة تعبير miR -155 متبوعًا بتلف الخلايا السامة للدهون والالتهاب والإجهاد التأكسدي. يوضح المؤلفون أن miR -155 يستهدف مباشرة 3´-UTR لـ SHIP1 / INPP5D ويثبط تعبيره في المختبر وفي الجسم الحي مما يسبب الاستجابة الالتهابية الكلوية من خلال مسار NF-kB [95].

ومن المثير للاهتمام أن تثبيطًا محددًا لـ miR -155 أدى إلى كبت إشارات SHIP1 / NF-kB في الكلى وخفف بشكل ملحوظ الالتهاب الناجم عن النظام الغذائي والإجهاد التأكسدي والخلل الكلوي [95]. تم الحصول على نتائج مماثلة في T2DN ، وهو اضطراب كلوي يتميز بالسمنة وتراكم الدهون الكلوية. وبالتحديد ، أظهر المؤلفون زيادة ملحوظة في تعبير miR -155 في الكلى البشرية والفئران المتأثرة بـ T2DN [96]. وصفت نفس المجموعة نمطًا مشابهًا للتعبير عن miR -146 a في T2DN [96].

قطعة أخرى من الأدلة على دور miRNAs في اعتلال الكلية المرتبط بالسمنة هو العمل الأخير الذي قام به Sun et al. (2019) [97]. على وجه التحديد ، أظهر المؤلفون زيادة ملحوظة في تعبير miR -802 في كليتي فئران C57BL / 6J التي تغذت على HFD ، والتي ترتبط ارتباطًا إيجابيًا بالمعلمات الوظيفية الكلوية للفئران البدينة ، مثل المصل BUN والكرياتينين [97]. باستمرار ، أظهر المرضى الذين يعانون من السمنة مستويات دوران أعلى من miR -802 من الأشخاص النحيفين ، والتي ارتبطت بشكل إيجابي بمستويات الكرياتينين ولكن سلبًا مع تصفية الكرياتينين.

ومن المثير للاهتمام ، باستخدام طريقة توصيل الفيروسات البطيئة الحاملة للفقاعات الدقيقة القائمة على الموجات فوق الصوتية لإسكات miR الكلوي -802 ، أكد المؤلفون أن تثبيط miR -802 يقي من الالتهاب الناجم عن HFD وتسلل البلاعم والتليف والوظيفة. تلف الكلى. ميكانيكيا ، صن وآخرون. قدم دليل الارتباط المباشر لـ miR -802 إلى 30UTR لعامل كبت NF-kB (NRF) وأكد أن إشارات miR -802 / NF-kB / NRF يمكن أن تكون إحدى الآليات الجزيئية التي تحكم التقدم من أمراض الكلى المرتبطة بالسمنة. اقترح المؤلفون الفوائد العلاجية لاستخدام مثبطات miR -802 واقترحوا miR -802 كمؤشر حيوي محتمل للخلل الكلوي في الأشخاص الذين يعانون من السمنة المفرطة [97].

صن وآخرون. اقترح (2016) [98] دورًا وقائيًا لـ miR -451 في إصابة الكلى المرتبطة بالسمنة. على وجه التحديد ، أظهر المؤلفون انخفاضًا كبيرًا في تنظيم miR -451 في كليتي الفئران السمينة ديسيبل / ديسيبل وخلايا الدم وحيدة النواة (PBMCs) للمرضى الذين يعانون من DN. بشكل ثابت ، أظهرت خلايا ميسانجيل المعالجة بالجلوكوز المرتفع انخفاضًا في التنظيم يعتمد على الجرعة من miR -451 [98]. صن وآخرون. أكد أن miR -451 يستهدف 30 - UTR لـ LMP7 بشكل مباشر ويثبط مسار LMP7 / NF-kB الذي ينظم الجزيئات المسببة للالتهابات في الخلايا المسراق.

الأهم من ذلك ، أن الإفراط في التعبير عن miR -451 خفف بشكل ملحوظ من إصابة الكبيبات ، وبيلة ​​الألبومين ، والتعبير عن العوامل المسببة للالتهاب والالتهاب في القشرة الكلوية للفئران البدينة ديسيبل / ديسيبل. هناك دليل آخر على دور miR -451 في تلف الكلى الناجم عن السمنة وهو دراسة Fluitt et al. (2020) [99]. استخدم المؤلفون نموذج فأر TallyHo / Jng (TH) المقاوم للأنسولين والذي تبين أنه غير حساس لتطور الالتهاب الكلوي والإصابة والتليف وقيموا دور miR -451 في بدء اعتلال الكلية الناجم عن HFD تغذية. من المثير للاهتمام ، أن التثبيط الجهازي المطول لـ miR -451 أدى إلى تضخم كلوي كبير ، وبيلة ​​بيضاء ، وإصابة الكلى ، وتليف ، وترسب الجليكوجين ، بالإضافة إلى خلل في البلعمة الذاتية في الفئران البدينة TallyHo / Jng (TH). علاوة على ذلك ، أكدت التجارب في المختبر أن YWHAZ و CAB39 هما هدفان مباشران لـ miR -451 ودعمت دور miR -451 في تقليل التلف الأنبوبي الكلوي عن طريق تعزيز الالتهام الذاتي في الفئران البدينة عبر مسار إشارات mTOR [99] .

تم العثور على miR -18 a {1}} p أقل تنظيمًا بشكل ملحوظ في كليتي الفئران البدينة ديسيبل / ديسيبل مع وجود خلل وظيفي كبيبي كلوي وإصابة واضحة [100]. أدى تنظيم miR -18 a -5 p عن طريق العلاج بالريسفيراترول في الفئران إلى زيادة الالتهام الذاتي وتقليل موت الخلايا المبرمج في الكلى المصابة ، مما يخفف من تلف الكلى في الفئران البدينة. على الدوام ، أكد الإفراط في التعبير عن miR -18 a {6}} p في الخلايا الجسدية النتائج في الجسم الحي ، مقترحًا أن هذه miRNA كمنظم سلبي لموت الخلايا المبرمج عن طريق تعديل الالتهام الذاتي. حدد المؤلفون جين طفرة توسع الشعيرات Atactic Atactic telangiectasis (ATM) كهدف مباشر لـ miR -18 a -5 p واقترحوا أن تأثير هذه الـ miRNA على الالتهام الذاتي وموت الخلايا المبرمج يمكن التحكم فيه عن طريق استهداف أجهزة الصراف الآلي.

تم أيضًا فحص miR -130 ب في سياق مرض الكلى المرتبط بالسمنة. على وجه الخصوص ، وجد المؤلفون زيادة ملحوظة في مستويات miR -130 b واختلال وظيفي سريع في الكلى في فئران adiponectin KO (adipoKO) التي تغذت على HFD [101]. أظهرت الفئران AdipoKO التي تم تغذيتها على HFD علامات تضخم كلوي ، وبيلة ​​ألبومين ، وتراكم الدهون ، وانخفاض تعبير النيفرين. يقترح المؤلفون أن زيادة التعبير عن miR -130 b في الفئران adipoKO التي تغذت على HFD قد تساهم في تراكم الدهون الكلوية ، وبالتالي في تطور مرض الكلى في غياب التأثير الكلوي للأديبونكتين.

لقد كانت miR -21 واحدة من الجزيئات الجزيئية الدقيقة المسببة للأمراض التي تم التحقيق فيها على نطاق واسع في أمراض الكلى ، ويرجع ذلك في الغالب إلى خصائصها التليفزيونية ومشاركتها في مسار إشارات TGF - 1 [110]. من الفائدة ، موريسون وآخرون. (2017) [102] حقق في تورط miR -21 في اختلال وظائف الكلى المرتبط بالسمنة. في الجسم الحي ، قامت الفئران المعدلة وراثيا HuCRP التي غذت على HFD المستندة إلى شحم الخنزير بتطوير السمنة المصحوبة ببول الزلال والتهاب الكلى والإصابة والتليف. أظهر المؤلفون أن الفئران البدينة أظهرت زيادة في التعبير عن miR -21 في الكلى مقارنة بالفئران التي تناولت طعامًا عاديًا ، والذي يرتبط ارتباطًا وثيقًا بالتعبير عن علامة الإصابة الأنبوبية الكلوية كيم -1 ودرجة الكلى تليف. يقترح المؤلفون مسار PPAR- كحلقة وصل محتملة في تنظيم مستويات miR -21 في اعتلال الكلية الناجم عن السمنة [102].

كما هو مذكور أعلاه ، تم اعتبار T2DN أيضًا مرضًا كلويًا مرتبطًا بالسمنة [111] ، في حين أن تراكم الدهون الكلوية والتغيرات الأيضية المتعلقة بالسمنة ضرورية لبداية وتطور T2DN. أحد النماذج الحيوانية المستخدمة كثيرًا لدراسة التطور المرضي لمرض السكري من النوع 2 وعواقبه على الأعضاء الأخرى هو نموذج القوارض الغذائي عالي الدهون الستربتوزوتوسين (HFD / STZ).

وهكذا ، Zhao et al. وصف (2021) [103] دور miR -365 في اعتلال الكلية الناجم عن علاج HFD / STZ في الفئران. تم التعبير عن miR -365 بشكل ملحوظ في أنسجة الكلى المريضة جنبًا إلى جنب مع ارتفاع مستوى BUN في الدم والكرياتينين والألبومين البولي وعلامات الالتهاب. اقترح المؤلفون أن miR -365 يحتوي على موقع ربط محتمل لـ BDNF وأن زيادة miR -365 كبحت التعبير البروتيني لـ BDNF و p-TrkB ، وبالتالي تعزيز تلف الكلى من خلال محور إشارة BDNF / TrkB. أدى تقليل تنظيم miR -365 إلى انخفاض إفراز السيتوكينات الالتهابية وعلامات التليف في الخلايا الظهارية الأنبوبية القريبة البشرية المعالجة بالجلوكوز (HK2) ، بينما سمح زيادة تعبير BDNF بالتخفيف من تلف الخلايا الكلوية والخلل الوظيفي [103] .

Xue et al. (2018) [104] أظهر مشاركة miR -34 a -5 p في T2DN الناجم عن HFD / STZ في الفئران واقترح هذا الميرنا كمرشح واعد لتطوير أداة علاجية جديدة للوقاية / علاج DN. على وجه التحديد ، أظهر miR -34 a -5 p انتعاشًا كبيرًا في الأنسجة الكلوية للفئران المصابة بداء السكري التي يسببها HFD / STZ وخلايا HK2 عالية الجلوكوز المعالجة ، إلى جانب زيادة كبيرة في علامات التليف مثل الكولاجين والفيبرونيكتين و TGF - 1. يقدم المؤلفون دليلًا على أن miR -34 a -5 p تستهدف بشكل مباشر 30UTR من SIRT1 كهدف حقيقي لها ويقترحون miR -34 a -5 p / SIRT / TGF {{16} } الإشارة كعامل حاسم في التلف الأنبوبي الخلالي أثناء T2DN [104].

لي وآخرون. اقترح (2019) [105] دورًا وقائيًا لـ miR -26 a -5 p في ضعف الكلى الناجم عن علاج HFD / STZ. أوضح المؤلفون أن تثبيط miR -26 a -5 p في خلايا HK2 عزز الاستجابة الالتهابية في هذه الخلايا ، بينما أدى فرط التعبير عنها إلى تحسين الخلل الوظيفي للخلايا. باستخدام مقايسة مراسل TargetScan و luciferase ، أكد المؤلفون أن miR -26 a -5 p استهدفت مباشرةً 30 - UTR لـ CHAC1 في خلايا HK2 ، في حين أن تجارب الكسب وفقدان الوظيفة اللاحقة كشفت أن miR -26 -5 p خفف الاستجابة الالتهابية في خلايا الكلى من خلال مسار CHAC1 / NF-kB. ومن المثير للاهتمام أن نفس المجموعة أظهرت أن miR -26 a -5 p قد انخفض بشكل ملحوظ في exosomes البولي لمرضى T2DN [105106].

قام شان وزملاؤه (2016) [107] بتقييم دور miR -10 في تراكم المصفوفة خارج الخلية في كلية داء السكري الناجم عن العلاج المشترك لـ HFD / STZ. لاحظوا أن كلا من إدارة HFD و HFD / STZ خفضت مستويات miR -10 تعبير في كلية الفأر. علاوة على ذلك ، أدى الحقن الوريدي الذيل لـ miR -10 إلى تقليل نسبة الألبومين إلى الكرياتينين في البول (ACR) المرتفعة وعكس تلف الكلى الناجم عن HFD / STZ ، بينما أدى إسكات miR -10 a إلى ارتفاع نسبة ACR في الكلى في الفئران الساذجة. من الفائدة ، شان وآخرون. أظهر أن miR -10 استهدفت بشكل مباشر 3 0 UTR لـ CREB1 ، وبالتالي تنظيم إنتاج وتراكم المصفوفة خارج الخلية ووظيفة الكلى في اعتلال الكلية الناجم عن السمنة. إجمالاً ، اقترح المؤلفون مسار HDAC3 / miR -10 a / CREB1 كآلية جديدة محتملة للإشارة تتحكم في إصابة الكلى في داء السكري من النوع 2.

ماتبولي وآخرون. وصف (2017) [108] دور miR -133 b و miR -342 و miR -30 في اعتلال الكلية الناجم عن علاج HFD / STZ في الفئران. تم تنظيم miRNAs التي تم تحليلها بشكل كبير في الأنسجة الكلوية المريضة جنبًا إلى جنب مع ارتفاع نسبة الدهون في الدم و BUN وتصفية الكرياتينين والألبومين البولي. علاوة على ذلك ، حدد المؤلفون جينات الالتهام الذاتي RB1CC1 و MAP1LC3B و ATG -12 كأهداف مباشرة لـ miR -133 b و miR -342 و miR -30 a ، على التوالي. افترض المؤلفون أن HFD / STZ أعاد تنظيم miR -133 b و miR -342 و miR -30 مع تقليل التنظيم اللاحق للالتهام الذاتي في الكلى مما يؤدي إلى اختلال وظيفي كلوي ربما عبر مسار AMPK / PI3K [108].

يتم التعبير عن miR -214 بشكل كبير في أمراض الكلى البشرية والنماذج الحيوانية لأمراض الكلى [112]. وهكذا ، يان وآخرون. (2019) وجد أن miR -214-3 p قد تم تنظيمه في الكلى ومصل الفئران المعالجين بعلاج مشترك من HFD طويل الأمد وحقن taurocholic الصوديوم قصير المدى [109]. أصيبت الفئران بتلف كلوي والتهاب البنكرياس متبوعًا بتثبيط تعبير PTEN وزيادة مستويات pAkt في الكلى. عكس علاج الفئران بمضاد مير -214-3 التهاب وتليف الكلى ، بالإضافة إلى تعبيرات PTEN و pAkt. يقترح المؤلفون أن مسار miR -214- 3 p / PTEN / Akt مسؤول عن تلف الأنسجة والتليف في نموذج الفئران التوروكوليك HFD / الصوديوم.

لي وآخرون. [113] أظهر خللًا قويًا في التنظيم لملف تعبير ميرنا في كل من نماذج الخنازير والأشخاص المصابين بالسمنة ومتلازمة التمثيل الغذائي (ميتس). وبالتحديد ، أدى توصيل الحويصلات خارج الخلية التي تنتجها الخلايا الجذعية الوسيطة للأنسجة الدهنية من خنازير ميتس البدينة إلى الحيوانات المصابة بأمراض الأوعية الكلوية إلى تفاقم الشيخوخة والتليف الكلوي في الكلى المصابة [113].

6. miRNAs كنهج علاجي جديد في CKD: المزايا ووجهات النظر

بالنظر إلى الأدلة الوافرة على تورط miRNAs في التسبب في أمراض مختلفة ، فمن المعقول التفكير في إمكانية استخدام تعديل miRNAs ووظيفتها كنهج علاجي في أمراض الكلى المختلفة ، بما في ذلك أمراض الكلى المرتبطة بالسمنة. تلعب miRNAs أدوارًا أساسية في تنظيم الجينات ولديها القدرة على تحويل مسارات جينية عديدة [10]. نظرًا لخصائصها المحددة ، مثل التسلسل القصير المحفوظ للغاية لتكوين النوكليوتيدات المعروف ، فإن الجزيئات المجهرية تمثل فئة جذابة جديدة من الأهداف للوساطة العلاجية المحتملة [114].

بشكل أساسي ، يمكننا التمييز بين نهجين في تطوير العلاجات القائمة على ميرنا: (أ) تثبيط و (ب) استعادة نشاط / وظيفة ميرنا. يمكن إسكات نشاط miRNA المحدد باستخدام عدة طرق تشتمل على مثبطات قليلة النوكليوتيد المعدلة كيميائيًا (ASO) أو الإدخال المحور وراثيًا لتكرار موقع ربط miRNA الترادفي (المعروف باسم تقنيات الطعم أو الإسفنج) [115-117]. تتكون oligonucleotides المعدلة من مضادات المعنى (يشار إليها فيما بعد بـ anti-miRs) من تسلسل عكسي كامل أو مكمل جزئيًا لميرنا ناضج ويمكن أن تقلل المستويات الأصلية من ميرنا محدد. يعمل Anti-miR كمثبط تنافسي لـ miRNAs ويثير آثاره بعد التلدين إلى حبلا دليل miRNA الناضج بعد أن قام مجمع الإسكات الناجم عن RNA بإزالة حبلا الركاب [118].

وفقًا لـ Rooij et al. [119] ، المتطلبات الأساسية لمضاد مير ناجح وفعال هي (أ) كيمياء نفاذية الخلية. (ب) إفراز بطيء ؛ (ج) الاستقرار في الجسم الحي ؛ (د) الارتباط عالي الجودة بالميرنا ذي الأهمية [119]. لذلك ، تم إجراء العديد من التعديلات في هذا السياق حتى الآن ، مثل التعديلات الكيميائية للاستقرار واقتران الكوليسترول لتحسين امتصاص الخلايا [116]. وبالتالي ، فإن بعض الأمثلة على هذه الأساليب هي تثبيط miR -122 بواسطة 2´-O-methoxyethyl phosphorothioate antisense oligos [120] ، الموسومة بالكوليسترول 20 - O-Me antisense oligo (antagomir {{12} }) [116] ، أو oligos المقفل بالحمض النووي المقفل بمضادات الحساسية (LNA – anti-miR) [121] الذي يحسن فرط كوليسترول الدم في نماذج الفئران [116،120،121]. علاوة على ذلك ، أدى التسليم الجهازي لـ LNA-anti-miR -122 إلى انخفاض طويل الأمد في إجمالي كوليسترول البلازما في نموذج الرئيسيات غير البشرية دون أي دليل على السمية المرتبطة بـ LNA ، مما يؤكد إمكانات قليل النوكليوتيدات المعدلة كرواية جديدة. فئة من العلاجات لل miRNAs المرتبطة بالأمراض [115].

نهج آخر موصوف لتثبيط عمل ميرنا معين هو التعبير عن التكرارات الترادفية لمواقع ربط ميرنا (شرك أو إسفنج) [١١٧ ، ١٢٢]. وبالتحديد ، تحتوي إسفنجيات ميرنا على مواقع ربط تكميلية لميرنا موضع اهتمام ، وتحديداً في منطقة البذور الخاصة بها. لذلك ، وفقًا لإيبرت وزملاؤه ، يجب أن تكون إسفنجيات ميرنا قادرة على منع مجموعة كاملة من الجزيئات المجهرية ذات الصلة [117]. زينج وآخرون. (2019) أظهر أن قمع miR الكلوي -155 بواسطة miR -155 علاج الإسفنج يخفف بكفاءة الالتهاب الكلوي الناجم عن HF ، والسمية الدهنية ، وتسلل البلاعم ، فضلاً عن الأضرار الهيكلية والوظيفية للكلية التي تسببها السمنة في الفئران [ 95].

في أمراض الكلى التي يتم فيها تنظيم الجزيئات الدقيقة ، يكون النهج العلاجي المحتمل هو إعادة إنشاء وظيفة ميرنا عن طريق إدارة محاكاة ميرنا. تقليد ميرنا عبارة عن جزيئات RNA مزدوجة الشريطة يمكنها الفصل داخل الخلايا عن الحمض النووي الريبي أحادي السلسلة. بعد ذلك ، يتم تحميل خصلة واحدة في RISC وتعمل كميرنا [114]. استعادة التعبير عن العديد من miRNAs مثل miR146 و miR -155 و miR -451 و miR -10 a و miR -18 a -5 p باستخدام تقنية محاكاة RNA تحسن بشكل كبير من إصابة الكلى والخلل الوظيفي في مختلف النماذج المختبرية والحيوية لأمراض الكلى [96،98،100،107]. على الرغم من التقدم الكبير في تقنية محاكاة ميرنا ، لا تزال هناك مشكلات يجب معالجتها قبل استخدام محاكاة ميرنا في الممارسة السريرية. ستكون مثل هذه المشكلات توصيل الجسم الحي ، والجرعة ، والاستجابة المناعية ، والامتصاص الخلوي ، والاستقرار في الجسم الحي [112].

لا يزال استهداف الجزيئات الدقيقة في الكلى يمثل تحديًا مهمًا خاصة إذا كنا نرغب في تجاوز العواقب غير المرغوب فيها المحتملة في الأنسجة والأعضاء الأخرى ، بالإضافة إلى التأثيرات المستهدفة [110]. على الرغم من العديد من الأمثلة على التسليم الناجح للمقلدات والمثبطات للكلى عن طريق الحقن في الوريد وتحت الجلد ، فإن جانب استهداف الجزيئات الجزيئية الدقيقة للكلى أو خلايا الكلى المحددة ، مع تجنب السمية والتأثيرات الضارة في الأنسجة الأخرى و / في نفس الوقت أو تنشيط الاستجابة المناعية التكيفية ، لا تزال قضية مهمة يجب أخذها في الاعتبار. بصرف النظر عن توصيل miRNAs والمخاوف المتعلقة بالسلامة ، فإن جانبًا آخر يجب أن يؤخذ في الاعتبار أثناء تصميم علاجات miRNA لأمراض الكلى هو إزالة هذه الجزيئات. في الوقت الحالي ، هناك بيانات شحيحة من الدراسات التي أجريت على الحيوانات والتي تتناول هذه المسألة.

يعد استقرار الجزيئات المجهرية مطلبًا أساسيًا للعلاجات القائمة على الحمض النووي الريبوزي. تم إحراز تقدم كبير في زيادة استقرار الحمض النووي الريبي في الجسم الحي من خلال التعديلات الجزيئية المختلفة للعمود الفقري [114]. في هذا السياق ، فإن تطوير تقنية الحمض النووي المغلق (LNA) يبشر بالخير حيث أن oligonucleotides المعدلة LNA (LNA-antimiRs) تُظهر تقاربًا عاليًا للربط مع أهداف الحمض النووي الريبي التكميلية وثباتًا عاليًا في الجسم الحي وفي المختبر [115،121]. علاوة على ذلك ، لزيادة تقارب النيوكليوتيدات التكميلية ، تم تصميم تعديلات O-methoxyethyl (20 - MOE) و 20 - أوكسي ميثيل (20 - OMe) وتطبيقها بنجاح [116.120].

7. استنتاجات

تشير مجموعة متزايدة من الأدلة إلى أن miRNAs تلعب دورًا أساسيًا في تنظيم الجينات ويمكنها تعديل عدد لا يحصى من المسارات الجينية. لقد ثبت أن miRNAs لها أدوار أساسية في تنظيم التطور الكلوي الطبيعي وعلم وظائف الأعضاء ، بينما تم ربط تعبيرها الشاذ بتطور أمراض كلوية مختلفة. علاوة على ذلك ، برزت miRNAs كلاعبين مهمين في ظهور الأمراض المرتبطة بالسمنة وتطورها من خلال التأثير على حالة ووظائف الخلايا الكلوية الأصلية مثل RPTECs و podocytes وخلايا ميسانجيل أثناء تراكم الدهون الكلوي.

يبدو أن RPTECs و podocytes و mesangial cells هي الأكثر حساسية لتراكم الدهون بسبب غياب الآلية الجزيئية اللازمة للتعامل مع الأحمال الزائدة الدهنية الكبيرة. وبالتالي ، فإن تراكم الدهون في هذه الخلايا سيؤدي إلى خلل وظيفي في الخلايا وإصابتها عن طريق تحفيز الالتهاب والإجهاد التأكسدي وضعف نشاط الرينين والأنجيوتنسين والألدوستيرون ومقاومة الأنسولين. من الواضح الآن أن الأحمال العالية للدهون والسمية الدهنية في الكلى تعدل التعبير عن مجموعة متنوعة من الجزيئات المجهرية الدقيقة ، ويرتبط تعبيرها الكلوي بشكل كبير بتلف الخلايا السامة للدهون والالتهاب والإجهاد التأكسدي ، فضلاً عن الأضرار الهيكلية والوظيفية للكلية.

نظرًا لخصائصها الفريدة ، فقد ارتفعت miRNAs كفئة جذابة جديدة من الأهداف للتدخل العلاجي المحتمل في أمراض الكلى المختلفة ، بما في ذلك أمراض الكلى المرتبطة بالسمنة. يمكن أن يكون استهداف miRNAs مباشرة لتثبيط أو إعادة تأسيس نشاطها / وظيفتها استراتيجية علاجية واعدة. على الرغم من وجود العديد من التحديات التي يجب حلها في رحلتنا نحو نهج علاجي ناجح للتطبيق السريري ، لا تزال الجزيئات المجهرية تحمل وعدًا كبيرًا في تصميم جيل جديد من العلاج لأنواع مختلفة من أمراض الكلى.

الكاتب الاشتراكات:

التصور ، ميغابايت ؛ مراجعة الأدبيات ، MC ، À.E. ، و MB ؛ الكتابة - إعداد المسودة الأصلية ، MC ، À.E. ، و MB ؛ كتابة - مراجعة وتحرير ، MC ، À.E. ، و MB ؛ الرسوم التوضيحية والجداول العلمية ، MC و MB ؛ الإشراف ، MB ؛ إدارة المشروع ، MB ؛ الحصول على التمويل ، MB جميع المؤلفين قرأوا ووافقوا على النسخة المنشورة من المخطوطة.

التمويل:

تم دعم هذا البحث من خلال منحة بحث Miguel Servet CP19 / 00027 من Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) وصناديق FEDER "Una manera de hacer Europa". تم دعم MB من خلال عقد Miguel Servet من ISCIII (CP19 / 00027) بتمويل من Fondo Social Europeo "El FSE invierte en tu futuro". تم تمويل MC من قبل RedInRen RETIC. À.E. كان مدعوماً بمنحة PFIS من ISCIII (FI19 / 00026).

بيان مجلس المراجعة المؤسسية:

غير قابل للتطبيق.

بيان الموافقة المستنيرة:

غير قابل للتطبيق.

بيان توفر البيانات:

غير قابل للتطبيق.

تضارب المصالح:

الكتاب تعلن أي تضارب في المصالح.

مراجع

1. شارما ، أنا. لياو ، واي. زينج ، إكس ؛ Kanwar، YS New Pandemic: السمنة واعتلال الكلية المصاحب. أمام. ميد. 2021، 8، 673556. [CrossRef]

2. لي ، إس ؛ كوون ، MH ؛ كيم ، جلالة الملك ؛ كيم ، ن. كيم ، YM ؛ كيم ، HS ؛ لي ، إي. Chung ، CH Dibenzoylmethane يخفف من الالتهاب الناجم عن الدهون والإصابة التأكسدية في اعتلال الكلية السكري. J. إندوكرينول. 2019 ، 240 ، 169 - 179. [CrossRef]

3. ماثيو ، AV ؛ أوكادا ، إس. شارما ، مرض الكلى المرتبط بالسمنة K. بالعملة. مرض السكري القس. 2011 ، 7 ، 41-49. [CrossRef]

4. لي ، دبليو. Eom ، DW ؛ جونغ ، واي. يامابي ، ن. لي ، س. جيون ، واي. هوانج ، ير ؛ لي ، ج. كيم ، واي ك. كانغ ، كانغاس وآخرون. يخفف Dendrobium moniliforme الضرر الكلوي الذي يسببه النظام الغذائي عالي الدهون في الفئران من خلال تنظيم الإجهاد التأكسدي الناجم عن الدهون. أكون. J. تشين. ميد. 2012 ، 40 ، 1217-1228. [CrossRef] [PubMed]

5 - تسوبوي ، ن. أوكاباياشي ، واي. شيميزو ، أ. يوكو ، T. علم أمراض الكلى من السمنة. الكلى Int. مندوب .2017، 2، 251–260. [CrossRef] [PubMed]

6. مروحة ، بيسي. تشين ، CC ؛ تشين ، واي سي ؛ تشانغ ، يس ؛ Chu ، PH MicroRNAs في إصابة الكلى الحادة. همم. جينوم. 2016 ، 10 ، 29. [CrossRef]

7 - شاندراسيكاران ، ك. كارولينا ، د. سيبرامانيام ، إس. أرموجام ، أ. وينتور ، إم ؛ بيرترام ، جي إف ؛ Jeyaseelan، K. دور microRNAs في استتباب الكلى والأمراض. الكلى Int. 2012 ، 81 ، 617-627. [CrossRef]

8. تانغ ، ياء ؛ ياو ، د. يان ، هـ. تشين ، العاشر ؛ وانغ ، إل. زان ، هـ. دور MicroRNAs في التسبب في مرض اعتلال الكلية السكري. كثافة العمليات J. إندوكرينول. 2019، 2019، 8719060. [CrossRef] [PubMed]

9. Esteller، M. الحمض النووي الريبي غير المشفر في الأمراض البشرية. نات. القس جينيه. 2011 ، 12 ، 861 - 874. [CrossRef]

10- مخدي ، س. هال ، ر. Mbita ، Z. ؛ Dlamini ، Z. دور MicroRNAs في أمراض الكلى. الحمض النووي الريبي غير المشفر 2015 ، 1 ، 192-221. [CrossRef] [PubMed]

11. ماكرايت ، جي سي ؛ شنايدر ، SE ؛ ويلبورن ، دي بي ؛ Swanson ، WJ Evolution of microRNA في الرئيسيات. بلوس وان 2017 ، 12 ، e0176596. [CrossRef] [PubMed]

12. بو ، م. تشين ، ياء ؛ تاو ، زي. مياو ، إل. تشي ، X. ؛ وانغ ، واي. رن ، ياء شبكة تنظيم ميرنا على هدفها: التنسيق بين التنظيم النسخي وما بعد النسخ للتعبير الجيني. خلية. مول. علوم الحياة. 2019 ، 76 ، 441-451. [CrossRef] [PubMed]

13. ستافاست ، سي جيه ؛ Erkeland ، SJ الجوانب غير القانونية لـ MicroRNAs: العديد من الطرق لتنظيم الجينات. خلايا 2019 ، 8 ، 1465. [CrossRef] [PubMed]

14. كوزومارا ، أ. بيرجاوانو ، م. Griffiths-Jones، S. miRBase: من تسلسل الرنا الميكروي إلى الوظيفة. الدقة الأحماض النووية. 2019 ، 47 ، D155 - D162. [CrossRef] [PubMed]

15. Liu، Z .؛ وانغ ، واي. شو ، إس. كاي ، ياء ؛ تانغ ، سي ؛ دونغ ، زي. الحمض النووي الريبي غير المشفر في إصابة الكلى وإصلاحها. أكون. J. Physiol.- الخلية. فيسيول. 2019 ، 317 ، C177 - C188. [CrossRef]

16- كريك ، أ. جرون ، د. بوي ، مينيسوتا ؛ وولف ، ر. روزنبرغ ، إل. ابشتاين ، EJ ؛ MacMenamin ، P. ؛ دا بيدادي ، أنا ؛ غونسالوس ، كانساس ؛ Stoffel ، M. ؛ وآخرون. تنبؤات الهدف التجميعي للـ microRNA. نات. جينيه. 2005 ، 37 ، 495-500. [CrossRef]

17. Ha، M .؛ كيم ، VN تنظيم التكوين الحيوي للـ microRNA. نات. القس مول. خلية بيول. 2014 ، 15 ، 509-524. [CrossRef]

18. Van der Hauwaert، C.؛ جلواكي ، ف. بوتير ، ن. Cauffiez، C. RNAs غير المشفرة كأهداف علاجية جديدة في سياق التليف الكلوي. كثافة العمليات J. مول. علوم. 2019 ، 20 ، 1977. [CrossRef]

19. رضا السيد ، ش. كريستانتي ، ياء ؛ جويون ، إل. دينيس ، ياء ؛ شابري ، أو. شيرادي ، إن علاجات MicroRNA في السرطان: التطورات والتحديات الحالية. السرطان 2021 ، 13 ، 2680. [CrossRef]

20. Guo، L .؛ يو ، ياء ؛ يو ، ح. تشاو ، واي. تشين ، إس. شو ، سي ؛ Chen، F. التحليل التطوري والتعبيري لـ miR - # -5 p و miR - # -3 p على مستويات miRNAs / isomiRs. بيوميد. الدقة. كثافة العمليات 2015 ، 2015 ، 168358. [CrossRef]

21. وانج ، العاشر. تكوين تسلسل البذور هو محدد رئيسي لأنماط استهداف microRNA. المعلوماتية الحيوية 2014 ، 30 ، 1377–1383. [CrossRef]

22. Leidinger، P .؛ كيلر ، أ. Meese ، E.RNAs- الجزيئات المهمة في أبحاث سرطان الرئة. أمام. جينيه. 2011، 2، 104. [CrossRef] [PubMed]

23. Vasudevan، S. تونغ ، واي. Steitz، JA التبديل من القمع إلى التنشيط: يمكن لـ MicroRNAs تنظيم الترجمة. علم 2007 ، 318 ، 1931-1934. [CrossRef]

24. Kim، DH؛ Saetrom ، P. ؛ Snøve ، O. ؛ روسي ، JJ MicroRNA الموجه لإسكات الجين النسخي في خلايا الثدييات. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 2008، 105، 16230–16235. [CrossRef]

25. الشمس ، واي. كو ، إس. أبيض ، ن. بيرالتا ، إي. عيسو ، سي. عميد ، نيو مكسيكو ؛ Perera، RJ تطوير مصفوفة دقيقة لاكتشاف جزيئات الحمض النووي الريبوزي الدقيقة للإنسان والفأر وتوصيف التعبير في الأعضاء البشرية. الدقة الأحماض النووية. 2004 ، 32 ، e188. [CrossRef]

26. Baskerville، S.؛ يكشف تحليل Bartel، DP Microarray للـ microRNAs عن التعايش المتكرر مع miRNAs المجاورة والجينات المضيفة. الحمض النووي الريبي 2005 ، 11 ، 241-247. [CrossRef] [PubMed]

27 - Cerqueira، DM ؛ بودنار ، AJ ؛ فوا ، يل ؛ فرير ، ر. Hemker ، SL ؛ Walensky ، LD ؛ Hukriede، NA؛ جرعة الجين Ho ، J. Bim أمر بالغ الأهمية في تعديل بقاء سلف النيفرون في غياب microRNAs أثناء نمو الكلى. FASEB J. 2017، 31، 3540–3554. [CrossRef]

28. Nagalakshmi، VK؛ رن ، س. بوغ ، مم ؛ فاليريوس ، مونتانا ؛ مكماهون ، ا ف ب ؛ ينظم Yu ، J. Dicer تطور الحجرات الكلوية والحالب في كلية الثدييات. الكلى Int. 2011 ، 79 ، 317-330. [CrossRef]

29. Ma، L .؛ Qu ، L. وظيفة microRNAs في التطور الكلوي والفيزيولوجيا المرضية. جيني جينيه. جينوم. 2013 ، 40 ، 143-152. [CrossRef]

30. باتل ، ف. نور الدين ، L. MicroRNAs والتليف. بالعملة. رأي. نفرول. هيبيرتينز. 2012 ، 21 ، 410-416. [CrossRef] [PubMed]

31. بيكيرك ، ر. تريمبيرت ، سي ؛ فان زولينغن ، سي. دي بروين ، RG ؛ Florijn ، BW ؛ كويجمان ، إس. فان دن بيرج ، ر. فان دير فير ، إب ؛ Bredewold ، EOW ؛ رينسن ، PCN ؛ وآخرون. يتحكم MicroRNA -132 في توازن الماء عن طريق تنظيم تخليق فازوبريسين MECP 2-. أكون. J. Physiol.-Ren. فيسيول. 2018 ، 315 ، F1129-F1138. [CrossRef]

32. van Zonneveld، AJ؛ Au ، YW ؛ ستام ، دبليو. van Gelderen، S .؛ روتمانز ، جي. دين ، PMT ؛ رابلينك ، تي جيه ؛ Bijkerk، R. MicroRNA -132 ينظم مستويات الرينين المعتمدة على الملح في الفئران. كومون. بيول. 2020، 3، 238. [CrossRef]

33. Ozbaki-Yagan، N.؛ ليو ، العاشر ؛ بودنار ، AJ ؛ هو ، ياء ؛ بتروورث ، MB microRNAs التي يسببها الألدوستيرون تعمل كمنظم للتغذية المرتدة لمستقبلات القشرانيات المعدنية التي تشير في ظهارة الكلى. FASEB J. 2020، 34، 11714–11728. [CrossRef] [PubMed]

34. Liu، HH؛ لي ، إكس كيو ؛ ليو ، جي إف ؛ كوي ، إس. ليو ، ح. مَركَز.؛ هوانغ ، س. وانغ ، إل. يانغ ، دبليو. وانغ ، CC ؛ وآخرون. تتسبب miR -6869-5 p التي تنقلها حويصلات خارج الخلية بالبلازما في حدوث إصابة في الأنابيب الكلوية وتنشيط نظام رينين-أنجيوتنسين في السمنة. أمام. ميد. 2021، 8، 725598. [CrossRef] [PubMed]

35. Hagiwara، S. ماكليلاند ، أ. Kantharidis ، P. MicroRNA في اعتلال الكلية السكري: رينين أنجيوتنسين ، aGE / RAGE ، ومسار الإجهاد التأكسدي. J. داء السكري. 2013 ، 2013 ، 173783. [CrossRef] [PubMed]

36. موريس ، بي جيه رينين ، الجينات ، الرنا الميكروي ، والآليات الكلوية المشاركة في ارتفاع ضغط الدم. ارتفاع ضغط الدم 2015 ، 65 ، 956-962. [CrossRef]

37. Sequeira-Lopez، ML؛ Weatherford ، ET ؛ بورخيس ، GR ؛ مونتيجودو ، مولودية ؛ بنتز ، إس ؛ حرفي ، ب. كاريتيرو ، أو. سيغموند ، سي دي ؛ جوميز ، RA يحافظ إنزيم المقامر المعالج بالـ microRNA على الخلايا المجاورة للكبيبات. جيه. شركة نفرول. 2010 ، 21 ، 460-467. [CrossRef]

38. Huang، W. ليو ، ح. وانغ ، تي. تشانغ ، تي. كوانغ ، ياء ؛ لوه ، واي. تشونغ ، SS ؛ يوان ، إل. تساهم الرنا الميكروي المستجيب للتوتر يانغ ، جي واي في الحث الأقصى لعامل النسخ التنظيمي التناضحي OREBP استجابةً لارتفاع توتر كلوريد الصوديوم. الدقة الأحماض النووية. 2011 ، 39 ، 475-485. [CrossRef]

39. ملادينوف د. ليو ، واي. ماتسون ، دل ؛ يساهم Liang، M. MicroRNAs في الحفاظ على الخصائص الفسيولوجية الخاصة بنوع الخلية: تستهدف MiR -192 Na plus / K plus -ATPase 1. Nucleic Acids Res. 2013 ، 41 ، 1273-1283. [CrossRef] [PubMed]

40. تابيا كاستيلو ، أ. جوانزون ، د. بالما ، سي. لاي ، أ. باروس ، إي. الليندي ، ف. فيكيولا ، أ. فارديلا ، سي ؛ سالومون ، سي. Carvajal، CA خفض التنظيم للهرمون الخارجى -192-5 p و miR -204-5 p في الموضوعات ذات القشرانيات المعدنية الزائدة الظاهرة غير الكلاسيكية. ترجمة J. ميد. 2019 ، 17 ، 392. [CrossRef]

41. Bozic، M.؛ كوز ، م. رودريغيز دييز ، ر. بيدرازا ، ن. رويز أورتيجا ، م. غاري ، إي. جليل ، ص. باناديس ، إم جي ؛ مارتينيز ، أ. فرنانديز ، إي. وآخرون. الدور الوقائي لألفا سينوكلين الأنبوبي الكلوي القريب في التسبب في تليف الكلى. نات. كومون. 2020 ، 11 ، 1943. [CrossRef]

42- Kosanovic، M.؛ لورينتي ، أ. Glamoˇclija، S.؛ Valdivielso ، JM ؛ Bozic ، M. الحويصلات خارج الخلية والتليف الكلوي: رحلة نحو نهج علاجي جديد. كثافة العمليات J. مول. علوم. 2021 ، 22 ، 3887. [CrossRef]

43. Wang، B .؛ كوميرس ، ر. كارو ، ر. Winbanks ، CE ؛ شو ، ب. ؛ هيرمان إدلشتاين ، م. كوه ، ص. توماس ، م. جاندليت دهم ، ك. جريجوريفيتش ، ص. وآخرون. قمع التعبير microRNA -29 بواسطة TGF - 1 يعزز تعبير الكولاجين والتليف الكلوي. جيه. شركة نفرول. 2012، 23، 252–265. [CrossRef] [PubMed]

44. Chau، BN؛ شين ، سي ؛ هارتنر ، ياء ؛ رن ، س. كاستانو ، ا ف ب ؛ لين ، جي ؛ لي ، ياء ؛ تران ، PT ؛ كيمال ، ف. هوانغ ، إكس. وآخرون. يعزز MicroRNA -21 تليف الكلى عن طريق إسكات المسارات الأيضية. علوم. ترجمة. ميد. 2012 ، 4 ، 121ra18. [CrossRef] [PubMed]

45. Chung، AC؛ Lan ، HY MicroRNAs في التليف الكلوي. أمام. فيسيول. 2015 ، 6 ، 50. [CrossRef]

46. ​​Bozic، M.؛ دي رويج ، ياء ؛ باريزي ، إي. أورتيجا ، م. فرنانديز ، إي. Valdivielso ، JM Glutamatergic الإشارات تحافظ على النمط الظاهري الظهاري للخلايا الأنبوبية القريبة. جيه. شركة نفرول. 2011 ، 22 ، 1099-1111. [CrossRef]

47. Bozic، M.؛ Valdivielso ، JM إشارات الكالسيوم في الخلايا الأنبوبية الكلوية. حال. إكسب. ميد. بيول. 2012 ، 740 ، 933-944. [CrossRef] \

48. Kato، M. تشانغ ، ياء ؛ وانغ ، م. لانتينج ، إل. يوان ، ح. روسي ، جي. ناتاراجان ، R. MicroRNA -192 في الكبيبات الكلوية السكرية ووظيفتها في تعبير الكولاجين المستحث بـ TGF-beta عن طريق تثبيط مثبطات E-box. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 2007 ، 104 ، 3432–3437. [CrossRef]

49- كروبا أ. جينكينز ، ر. لو ، د. لويس ، أ. فيليبس ، أ. Fraser، D. Loss of MicroRNA -192 يعزز التليف في اعتلال الكلية السكري. جيه. شركة نفرول. 2010 ، 21 ، 438-447. [CrossRef] [PubMed]

50. Wang، B .؛ كوه ، ص. Winbanks ، سي ؛ كوجلان ، مونتانا ؛ ماكليلاند ، أ. واتسون ، أ. جاندليت دهم ، ك. الحروق ، مرحاض ؛ توماس ، م. كوبر ، مي ؛ وآخرون. miR -200 a يمنع التليف الكلوي من خلال قمع تعبير TGF - 2. داء السكري 2011 ، 60 ، 280-287. [CrossRef]

51. Caporali، A. ميلوني ، م. فولينكل ، سي ؛ بونسي ، د. سالا نيوباي ، جي بي ؛ أديس ، ر. سبينيتي ، ج. لوسا ، إس. ماسون ، ر. بيكر ، آه ؛ وآخرون. يساهم إلغاء تنظيم الرنا الميكروي -503 في ضعف وظيفة البطانة الناجم عن مرض السكري وتكوين الأوعية التعويضية بعد نقص تروية الأطراف. تداول 2011 ، 123 ، 282-291. [CrossRef] [PubMed]

52. Zha، F.؛ باي ، إل. تانغ ، ب. لي ، ياء ؛ وانغ ، واي. زينج ، ب. جي ، تي. يساهم Bai، S. MicroRNA -503 في إصابة خلايا القدم عن طريق استهداف E2F3 في اعتلال الكلية السكري. J. الخلية. بيوتشيم. 2019 ، 120 ، 12574-12581. [CrossRef]

53. جلامينجاد ، أ. عبد التهراني ، ح. غلامي فشاركي ، م. تحديد المؤشرات الحيوية للـ microRNA المرشحة في اعتلال الكلية السكري: تحليل تلوي لدراسات التنميط. نيفرول. 2018 ، 31 ، 813-831. [CrossRef] [PubMed]

54. Zampetaki، A .؛ كيشل ، إس. دروزدوف ، أنا ؛ Willeit ، P. ؛ ماير ، يو. بروكوبي ، م. ماير ، أ. فيجر ، إس. Oberhollenzer ، F. ؛ بونورا ، إي. وآخرون. يكشف تحليل الحمض النووي الريبي الدقيق في البلازما عن فقدان miR البطاني -126 و microRNAs الأخرى في داء السكري من النوع 2. سيرك. الدقة. 2010 ، 107 ، 810-817. [CrossRef] [PubMed]

55. Lv، C. ؛ تشو ، YH ؛ وو ، سي. شاو ، واي. لو ، CL ؛ وانج ، QY التغيرات في مستويات مير -130 ب في مصل الدم والعلاقة مع شدة اعتلال الكلية السكري. التمثيل الغذائي لمرض السكري. الدقة. القس 2015 ، 31 ، 717-724. [CrossRef]

56. Wang، G .؛ يان ، واي. شو ، ن. هوي ، واي. يين ، د. زيادة تنظيم الرنا الميكروي -424 خفف من اعتلال الكلية السكري عن طريق استهداف Rictor من خلال إشارات mTOR Complex2 / Protein Kinase B. J. الخلية. فيسيول. 2019 ، 234 ، 11646-11653. [CrossRef] [PubMed]

57. Lee، HW؛ خان ، إس كيو ؛ خالقدينا ، إس. ألتيناس ، مم ؛ جراهامر ، ف. تشاو ، جيه إل ؛ كوه ، خ. تاردي ، نيوجيرسي ؛ Faridi، MH؛ Geraghty ، T. وآخرون. يؤدي غياب miR -146 a في Podocytes إلى زيادة خطر الإصابة باعتلال الكبيبات السكري عن طريق التنظيم الأعلى لـ ErbB4 و Notch -1. J. بيول. تشيم. 2017 ، 292 ، 732-747. [CrossRef]

58. Wang، Q.؛ وانغ ، واي. مينتو ، أ. وانغ ، ياء ؛ شي ، س. لي ، العاشر ؛ Quigg، RJ MicroRNA -377 خاضع للتنظيم ويمكن أن يؤدي إلى زيادة إنتاج الفبرونيكتين في اعتلال الكلية السكري. FASEB J. 2008، 22، 4126-4135. [CrossRef]

59. Jaswani، P.؛ براكاش ، إس. ذر ، أ. شارما ، RK ؛ براساد ، إن. Agrawal ، S. MicroRNAs المشاركة في الفيزيولوجيا المرضية الكلوية: منظر عين الطائر. الهندي J. Nephrol. 2017 ، 27 ، 337–341. [CrossRef]

60. Ramanathan، K. Padmanabhan ، G. miRNAs كعلامة حيوية محتملة لأمراض الكلى: مراجعة. الخلية الحيوية. Funct. 2020 ، 38 ، 990-1005. [CrossRef]

61. Ejerblad، E.؛ فورد ، سم ؛ Lindblad ، P. ؛ فريزيك ، ياء ؛ ماكلولين ، جي كي ؛ Nyrén، O. السمنة وخطر الإصابة بالفشل الكلوي المزمن. جيه. شركة نفرول. 2006 ، 17 ، 1695-1702. [CrossRef]

62. Hsu، CY؛ ماكولوتش ، م ؛ إريبارين ، سي. داربينيان ، ياء ؛ Go ، AS مؤشر كتلة الجسم وخطر الإصابة بأمراض الكلى في نهاية المرحلة. آن. المتدرب. ميد. 2006 ، 144 ، 21-28. 63. فوستر إم سي. هوانج ، SJ ؛ بورتر ، سا ؛ ماسارو ، جم ؛ هوفمان ، يو. Fox ، CS الكلى الدهنية ، ارتفاع ضغط الدم ، وأمراض الكلى المزمنة: دراسة فرامنغهام للقلب. ارتفاع ضغط الدم 2011 ، 58 ، 784-790. [CrossRef] [PubMed]

64. Deji، N.؛ كومي ، إس. أراكي ، إس. سومورا ، م. سوجيموتو ، تي. إيشيكي ، ك. تشين كاناساكي ، م. ساكاغوتشي ، م. كويا ، د. هانيدا ، م. وآخرون. التغيرات الهيكلية والوظيفية في كليتي الفئران البدينة بسبب النظام الغذائي عالي الدهون. أكون. J. Physiol.-Ren. فيسيول. 2009 ، 296 ، F118-F126. [CrossRef] [PubMed]

65. Stemmer، K. بيريز تيلف ، د. أنانثاكريشنان ، ج. بورت ، أ. سيلي ، RJ ؛ Tschöp ، MH ؛ ديتريش ، د. تسبب السمنة التي يسببها النظام الغذائي عالي الدهون في Pfluger ، بيئة مكروية التهابية ومحفزة للأورام في كلية الفئران. ديس. نموذج. ميكانيكي. 2012 ، 5 ، 627-635. [CrossRef] [PubMed]

66. Coimbra، TM؛ يانسن ، يو. Gröne، HJ ؛ أوستندورف ، تي. كونتر ، يو ؛ شميت ، هـ. برابانت ، جي ؛ Floege ، J. الأحداث المبكرة التي أدت إلى إصابة الكلى في فئران زوكر (الدهنية) السمنة المصابة بداء السكري من النوع الثاني. الكلى Int. 2000 ، 57 ، 167–182. [CrossRef]

67. خلجان ، سعادة. توث ، ب. كريس إثيرتون ، بي إم ؛ أباتي ، ن. أرون ، ل. براون ، WV ؛ جونزاليس كامبوي ، جي إم ؛ جونز ، س. كومار ، ر. لا فورج ، ر. وآخرون. السمنة والسمنة واضطراب شحميات الدم: بيان إجماع من جمعية الدهون الوطنية. J. كلين. ليبيدول. 2013 ، 7 ، 304-383. [CrossRef]

68. Izquierdo-Lahuerta، A.؛ Martínez-García، C.؛ Medina-Gómez، G. السمية الدهنية كعامل محفز لمرض الكلى. نيفرول. 2016 ، 29 ، 603-610. [CrossRef]

69. Tiwari، S. Ndisang، JF دور السمنة في اعتلال عضلة القلب واعتلال الكلية. بالعملة. فارم. ديس. 2014 ، 20 ، 1409-1417. [CrossRef]

70. Li، Z .؛ لي ، ياء ؛ مياو ، إكس. كوي ، دبليو. مياو ، إل. معاينة مصغرة: دور بروتين كيناز المنشط AMP (AMPK) الذي يشير إلى إصابة الكلى المرتبطة بالسمنة. علوم الحياة. 2021، 265، 118828. [CrossRef]

71. Kovesdy، CP؛ فورث ، سي إل ؛ زوكالي ، سي. اللجنة ، WKDS السمنة وأمراض الكلى: العواقب الخفية للوباء. يستطيع. ديس صحة الكلى. 2017، 4، 2054358117698669. [CrossRef] [PubMed]

72 ـ مورهيد، JF؛ تشان ، عضو الكنيست ؛ النحاس ، م. Varghese، Z. السمية الكلوية الدهنية في مرض الكبيبات الكبيبي الخلالي التقدمي المزمن. لانسيت 1982 ، 2 ، 1309-1311. [CrossRef]

73. Bobulescu، IA استقلاب الدهون الكلوي والسمية الدهنية. بالعملة. رأي. نفرول. هيبيرتينز. 2010 ، 19 ، 393-402. [CrossRef] [PubMed]

74. Weinberg، JM Lipotoxicity. الكلى Int. 2006 ، 70 ، 1560-1566. [CrossRef]

75. Schaffer، JE Lipotoxicity: عندما تفرط الأنسجة في تناول الطعام. بالعملة. رأي. ليبيدول. 2003 ، 14 ، 281-287. [CrossRef] [PubMed] 76. بومر ، دبليو أمراض الكلى الوقائية: دور السمنة في مراحل مختلفة من أمراض الكلى المزمنة. ديس الكلى. 2018 ، 4 ، 199-204. [CrossRef]

77. Declèves، AE؛ ماثيو ، AV ؛ كونارد ، ر. شارما ، K. AMPK يتوسط بدء مرض الكلى الناجم عن نظام غذائي غني بالدهون. جيه. شركة نفرول. 2011 ، 22 ، 1846-1855. [CrossRef]

78. Udi، S. هندن ، إل. إيرلي ، ب. دروري ، أ. روفيني ، ن. هدار ، ر. سينار ، ر. نميروفسكي ، أ. تام ، ج. Proximal Tubular Cannabinoid -1 مستقبل ينظم مرض الكلى المزمن الناجم عن السمنة. جيه. شركة نفرول. 2017 ، 28 ، 3518–3532. [CrossRef]

79. Wicks، SE؛ نغوين ، تي تي ؛ بريوكس ، سي ؛ كروجر ، سي ؛ ستادلر ، ك. السمنة التي يسببها النظام الغذائي وأمراض الكلى - بحثًا عن نموذج فأر حساس. بيوكيمي 2016 ، 124 ، 65-73. [CrossRef]

80. Jiang، T. وانغ ، زي. بروكتور ، ج. موسكوفيتز ، إس. ليبمان ، SE ؛ روجرز ، تي. لوسيا ، مرض التصلب العصبي المتعدد ؛ لي ، ياء ؛ Levi، M. تتسبب السمنة التي يسببها النظام الغذائي في الفئران C57BL / 6J في زيادة تراكم الدهون الكلوية وتصلب الكبيبات عبر مسار يعتمد على البروتين الرابط لعنصر الستيرول -1. J. بيول. تشيم. 2005 ، 280 ، 32317-32325. [CrossRef]

81. Kume، S. أوزو ، تي. أراكي ، إس. سوجيموتو ، تي. إيشيكي ، ك. تشين كاناساكي ، م. ساكاغوتشي ، م. كوبوتا ، ن. تيراوتشي ، واي. كادواكي ، ت. وآخرون. دور التمثيل الغذائي المتغير للدهون الكلوية في الإصابة بأضرار الكلى الناجمة عن اتباع نظام غذائي غني بالدهون. جيه. شركة نفرول. 2007 ، 18 ، 2715-2723. [CrossRef]

82. Wang، XX؛ جيانغ ، تي. شين ، واي. أدوريني ، إل. بروزانسكي ، م. جونزاليس ، FJ ؛ شيرزر ، ب. لويس ، إل. ميازاكي أنزاي ، إس. Levi، M. ينظم مستقبل farnesoid X عملية التمثيل الغذائي للدهون الكلوية والتهاب الكلى الناجم عن النظام الغذائي والتليف والبروتينية. أكون. J. Physiol.-Ren. فيسيول. 2009 ، 297 ، F1587-F1596. [CrossRef]

83. Wang، Z .؛ جيانغ ، تي. لي ، ياء ؛ بروكتور ، ج. McManaman ، JL ؛ لوسيا ، س. تشوا ، س. Levi ، M. تنظيم التمثيل الغذائي للدهون الكلوية ، وتراكم الدهون ، وتصلب الكبيبات في الفئران المصابة بداء السكري من النوع 2 FVBdb / db. داء السكري 2005 ، 54 ، 2328-2335. [CrossRef] [PubMed]

84. Park، CW؛ كيم ، HW ؛ كو ، ش ؛ ليم ، ج. Ryu ، GR ؛ تشونغ ، HW ؛ هان ، جنوب غرب ؛ شين ، SJ ؛ بانغ ، BK ؛ براير ، دكتوراه في الطب ؛ وآخرون. العلاج طويل الأمد للببتيد الشبيه بالجلوكاجون -1 exendin التناظري -4 يخفف من اعتلال الكلية السكري عن طريق تحسين التشوهات الأيضية في الفئران ديسيبل / ديسيبل. جيه. شركة نفرول. 2007 ، 18 ، 1227-1238. [CrossRef] [PubMed]

85. Dominguez، J.؛ وو ، ص. باكر ، سي إس ؛ تيم ، سي ؛ كيلي ، KJ الأنماط الظاهرية السامة للالتهابات والالتهابات في الفئران مع متلازمة التمثيل الغذائي غير المنضبط واعتلال الكلية. أكون. J. Physiol.-Ren. فيسيول. 2007 ، 293 ، F670-F679. [CrossRef] [PubMed]

86. الشمس ، إل. حلايهل ، ن. تشانغ ، دبليو. روجرز ، تي. ليفي ، م. دور البروتين المرتبط بعنصر الستيرول التنظيمي 1 في تنظيم التمثيل الغذائي للدهون الكلوية وتصلب الكبيبات في داء السكري. J. بيول. تشيم. 2002 ، 277 ، 18919-18927. [CrossRef] [PubMed]

87. Ohtsubo، T .؛ ماتسومورا ، ك. ساكاغامي ، ك. فوجي ، ك. تسورويا ، ك. نوغوتشي ، هـ. روفيرا الثاني ؛ فينكل ، تي. Iida، M. يؤدي استنفاد أوكسيدوروكتاز Xanthine إلى التليف الخلالي الكلوي من خلال تراكم الدهون الشاذة والبيورين في الأنابيب الكلوية. ارتفاع ضغط الدم 2009 ، 54 ، 868 - 876. [CrossRef]

88. Udi، S. هندن ، إل. أحمد ، م. دروري ، أ. Iyer، MR؛ سينار ، ر. هيرمان إدلشتاين ، م. تام ، ي. تثبيط مزدوج للقنب CB. Br. فارماكول. 2020 ، 177 ، 110-127. [CrossRef]

89. Bobulescu، IA؛ دوبري ، م. تشانغ ، ياء ؛ McLeroy ، P. ؛ Moe، OW تأثير تراكم الدهون الكلوية على النبيب القريب Na plus / H بالإضافة إلى التبادل وإفراز الأمونيوم. أكون. J. Physiol.-Ren. فيسيول. 2008 ، 294 ، F1315 – F1322. [CrossRef]

90. Magil، AB؛ كوهين ، وحيدات AH وتصلب الكبيبات البؤري. مختبر. يستثمر. 1989 ، 61 ، 404-409.

91. Druilhet، RE؛ Overturf ، ML ؛ كيركيندال ، WM الدهون القشرية والنخية في الكلى البشرية الطبيعية وتصلب الكلى. كثافة العمليات J. Biochem. 1978 ، 9 ، 729-734. [CrossRef]

92. Jennette، JC؛ فالك ، آر جيه البالغون من اعتلال كبيبات الحد الأدنى من التغيير المصحوب بفشل كلوي حاد. أكون. J. الكلى ديس. 1990 ، 16 ، 432-437. [CrossRef]

93. Gubler، MC؛ لينوار ، ج. جرونفيلد ، جي بي ؛ أولمان ، أ. دروز ، د. حبيب ، ر. التغيرات الكلوية المبكرة في المرضى الذين يعانون من نزيف الزيجوت ومتغاير الزيجوت المصابين بمرض فابري. الكلى Int. 1978 ، 13 ، 223-235. [CrossRef] [PubMed]

94. Sam، R.؛ وو ، ح. يو ، إل. مازون ، تي. شوارتز ، مم ؛ أرودا ، جا. دنيا ، ج. سينغ ، اعتلال كبيبات البروتين الدهني AK: طفرة جديدة في صميم البروتين الشحمي E مع ارتباط معزز الكبيبي. أكون. J. الكلى ديس. 2006 ، 47 ، 539-548. [CrossRef] [PubMed]

95- Zheng، C.؛ تشانغ ، ياء ؛ تشين ، العاشر ؛ دينغ ، إكس. أنت يا س. مروحة ، لام ؛ تشين ، سي ؛ Zhou ، Y. MicroRNA -155 يتوسط التهاب الكلى والخلل الوظيفي الناجم عن السمنة. التهاب 2019 ، 42 ، 994-1003. [CrossRef] [PubMed]

96. Huang، Y .؛ ليو ، واي. لي ، إل. الفرعية.؛ يانغ ، إل. مروحة ، دبليو. يين ، س. تشين ، إل. كوي ، تي ؛ تشانغ ، ياء ؛ وآخرون. مشاركة miR -155 و miR -146 المرتبط بالالتهاب في اعتلال الكلية السكري: الآثار المترتبة على الإصابة البطانية الكبيبية. BMC نيفرول. 2014 ، 15 ، 142. [CrossRef]

97. Sun، D .؛ تشين ، ياء ؛ وو ، دبليو. تانغ ، ياء ؛ لو ، إل. تشانغ ، ك. جين ، إل. لين ، س. جاو ، واي. يان ، العاشر ؛ وآخرون. يتسبب MiR -802 في اعتلال الكلية عن طريق قمع عوامل قمع NF-κB في الفئران والبشر الذين يعانون من السمنة المفرطة. J. الخلية. مول. ميد. 2019 ، 23 ، 2863-2871. [CrossRef]

98. Sun، Y .؛ بينغ ، ر. بينغ ، هـ. ليو ، ح. ون ، إل. وو ، تي. يي ، ح. لي ، أ. يمنع Zhang، Z. miR -451 التعبير عن الجزيئات المسببة للالتهابات بوساطة NF-kappaB من خلال تثبيط LMP7 في اعتلال الكلية السكري. مول. خلية. إندوكرينول. 2016 ، 433 ، 75 - 86. [CrossRef]

99. Fluitt، MB؛ شيفابوركار ، ن. كوماري ، م. سينغ ، إس. لي ، إل. Tiwari ، S. Ecelbarger، CM يزيد التثبيط الجهازي لـ miR -451 من الإشارات الليفية ويقلل من استجابة البلعمة الذاتية لتفاقم الضرر الكلوي في فئران Tallyho / Jng. أكون. J. Physiol.-Ren. فيسيول. 2020، 319، F476-F486. [CrossRef]

100. Xu، XH ؛ دينغ ، د. يونغ ، هج. دونغ ، CL ؛ أنت ، ن. انتم ، XL ؛ عموم ، ML ؛ ما ، JH ؛ أنت س. Lu، YB الريسفيراترول ينظم نسبيًا تعبير ميرنا -18 -5 p يخفف من اعتلال الكلية السكري عن طريق زيادة الالتهام الذاتي. يورو. القس ميد. فارماكول. علوم. 2017 ، 21 ، 4952-4965.

101. بيريرا BMV ؛ ثييمي ، ك. دي أراوجو ، إل. رودريغز ، AC نقص الأديبونكتين في الفئران يسرع من تطور مرض الكلى المزمن الناجم عن النظام الغذائي عالي الدهون. علوم الحياة. 2020، 257، 118061. [CrossRef]

102. Morrison، MC؛ ياكالا ، حارس مرمى ؛ ليانغ ، دبليو. Wielinga ، PY ؛ ساليك ، ك. فان كوبن ، أ. تومار ، ت. كليمان ، ر. هيرينجا ، ص. Kooistra، T. التأثير الوقائي لـ rosiglitazone على وظائف الكلى في الفئران المعدلة وراثيًا للإنسان ذات البروتين المتفاعل- CRP عالية الدهون: دور محتمل للأديبونكتين والمير -21؟ علوم. مندوب. 2017، 7، 2915. [CrossRef]

103- جاو ب. لي ، العاشر ؛ لي ، واي. تشو ، ياء ؛ الشمس ، واي. هونج ج. آلية miR -365 في تنظيم محور إشارة BDNF-TrkB لتليف الكلى السكري الناجم عن HFD / STZ ووظائف الكلى. كثافة العمليات أورول. نفرول. 2021 ، 53 ، 2177-2187. [CrossRef]

104- شيويه ، م. لي ، واي. هو ، ف. جيا ، YJ ؛ تشنغ ، ZJ ؛ وانغ ، إل. Xue، YM ينظم ارتفاع الجلوكوز في الحمض النووي الريبي microRNA -34 a -5 p لتفاقم التليف عن طريق استهداف SIRT1 في خلايا HK -2. بيوتشيم. بيوفيز. الدقة. كومون. 2018 ، 498 ، 38-44. [CrossRef]

105. Li، S. جيا ، واي. شيويه ، م. هو ، ف. زينج ، زد. تشانغ ، س. رن ، س. يانغ ، واي. سي ، Z. وانغ ، إل. وآخرون. يؤدي تثبيط Rab27a في الخلايا الطلائية الأنبوبية الكلوية إلى تخفيف التهاب مرض الكلى السكري من خلال مسار miR -26 a -5 p / CHAC1 / NF-kB. علوم الحياة. 2020، 261، 118347. [CrossRef]

106- شي ، واي. جيا ، واي. Cuihua ، X. ؛ هو ، ف. شيويه ، م. Xue ، Y. التنميط البولية MicroRNA Exosomal Exosomal MicroRNA في مرض الكلى السكري من النوع الأول. J. داء السكري. 2017 ، 2017 ، 6978984. [CrossRef]

107. Shan، Q .؛ زينج ، جي ؛ تشو ، أ. تساو ، إل. لو ، ياء ؛ وو ، د. تشانغ ، زي. المشجعين.؛ الشمس ، سي ؛ مَركَز.؛ وآخرون. ينظم التعديل اللاجيني للـ miR -10 تلف الكلى عن طريق استهداف CREB1 في داء السكري من النوع 2. توكسيكول. تطبيق فارماكول. 2016 ، 306 ، 134–143. [CrossRef] [PubMed]

108- ماتبولي ، م. عيسى ، س. إبراهيم د. حجازي ، MGA ؛ إمام ، س. Habib، EK Caffeic Acid يخفف من مرض الكلى السكري عن طريق تعديل الالتهام الذاتي في نظام غذائي غني بالدهون / جرذ مصاب بمرض الستربتوزوتوسين. علوم. مندوب. 2017، 7، 2263. [CrossRef]

109. Yan، Z.؛ زانغ ، ب. غونغ ، إكس ؛ رن ، ياء ؛ Wang، R. MiR -214-3 p يؤدي إلى تفاقم تلف الكلى والالتهاب الناجم عن التهاب البنكرياس المفرط الشحوم المصحوب بإصابة كلوية حادة. علوم الحياة. 2020، 241، 117118. [CrossRef] [PubMed]

110- سكوما ، ح. هاجيوارا ، إس. Kantharidis ، P. ؛ Gohda، T. Suzuki، Y. الاستهداف المحتمل للتليف الكلوي في مرض الكلى السكري باستخدام MicroRNAs. أمام. فارماكول. 2020، 11، 587689. [CrossRef] [PubMed]

111- يانغ و. لوه ، واي. يانغ ، س. تسنغ ، م. تشانغ ، س. ليو ، ياء ؛ هان ، واي. ليو ، واي. تشو ، العاشر ؛ وو ، ح. وآخرون. تراكم الدهون خارج الرحم: دور محتمل في إصابة والتهاب الأنبوب في مرض الكلى السكري. كلين. علوم. 2018 ، 132 ، 2407-2422. [CrossRef]

112- جوميز ، إيغ ؛ ناكاجاوا ، إن. Duffield، JS MicroRNAs كأهداف علاجية جديدة لعلاج إصابات الكلى والتليف. أكون. J. Physiol.-Ren. فيسيول. 2016 ، 310 ، F931-F944. [CrossRef]

113- لي ، واي. منغ ، واي. تشو ، العاشر ؛ صادق ، إم ؛ الأردن ، كوالا لمبور ؛ إيرين ، أ. تزيد متلازمة ليرمان ، LO الأيضية من جزيئات الحمض النووي الريبي الدقيقة المرتبطة بالشيخوخة في الحويصلات خارج الخلية المشتقة من الخلايا الجذعية / اللحمية اللحمية البشرية والخنازير. اتصال الخلية. الإشارة. 2020 ، 18 ، 124. [CrossRef]

114- Lv، W .؛ مروحة ، واو ؛ وانغ ، واي. غونزاليس فرنانديز ، إي. وانغ ، سي. يانغ ، إل. بوز ، غيغاواط ؛ الإمكانات العلاجية الرومانية ، RJ للـ microRNAs لعلاج التليف الكلوي و CKD. فيسيول. جينوم. 2018 ، 50 ، 20–34. [CrossRef]

115. Elmén، J.؛ ليندو ، م. شوتز ، س. لورانس ، م. بيتري ، أ. عوباد ، س. ليندهولم ، م. Hedtjärn، M .؛ هانسن ، إتش إف ؛ بيرجر ، يو. وآخرون. إسكات الرنا الميكروي بوساطة LNA في الرئيسيات غير البشرية. Nature 2008، 452، 896–899. [CrossRef] [PubMed]

116- Krützfeldt، J .؛ Rajewsky ، N. ؛ برايش ، ر. راجيف ، كغ ؛ توشل ، تي. مانوهران ، م. Stoffel ، M. إسكات الرنا الميكروي في الجسم الحي باستخدام "antagomirs". Nature 2005، 438، 685–689. [CrossRef] [PubMed]

117. Ebert، MS؛ نيلسون ، جيه آر ؛ إسفنج PA MicroRNA الحاد: مثبطات تنافسية للـ RNAs الصغيرة في خلايا الثدييات. نات. طرق 2007 ، 4 ، 721-726. [CrossRef] [PubMed]

118. Davis، S. لولو ، ب. فرير ، إس. Esau، C. تحسين استهداف ميرنا مع قليل النوكليوتيدات المضادة للحساسية. الدقة الأحماض النووية. 2006 ، 34 ، 2294-2304. [CrossRef] [PubMed]

119. van Rooij، E .؛ بورسيل ، أل ؛ ليفين ، AA تطوير علاجات microRNA. سيرك. الدقة. 2012 ، 110 ، 496-507. [كروسريف

120. عيسو ، سي. ؛ ديفيس ، إس. موراي ، سادس ؛ يو ، XX ؛ باندي ، SK ؛ كمثرى ، م. واتس ، إل. Booten ، SL ؛ جراهام ، م. مكاي ، ر. وآخرون. كشف تنظيم miR -122 لعملية التمثيل الغذائي للدهون عن طريق الاستهداف المضاد للحساسية في الجسم الحي. ميتاب الخلية. 2006 ، 3 ، 87-98. [CrossRef]

121- Elmén، J .؛ ليندو ، م. Silahtaroglu ، A. باك ، م. كريستنسن ، م. ليند تومسن ، أ. Hedtjärn، M .؛ هانسن ، جي بي ؛ هانسن ، إتش إف ؛ ستراروب ، إم ؛ وآخرون. يؤدي عداء الرنا الميكروي -122 في الفئران بواسطة LNA-antimiR الذي يتم تناوله بشكل منهجي إلى التنظيم الأعلى لمجموعة كبيرة من mRNAs المستهدفة المتوقعة في الكبد. الدقة الأحماض النووية. 2008 ، 36 ، 1153-1162. [CrossRef] [PubMed]

122- كاريه ، أ. كاتالوتشي ، د. فيليسيتي ، ف. بونسي ، د. أداريو ، أ. جالو ، ص. بانج ، مل ؛ Segnalini ، P. ؛ رجل.؛ دالتون ، إن دي ؛ وآخرون. يتحكم MicroRNA -133 في تضخم القلب. نات. ميد. 2007 ، 13 ، 613-618. [CrossRef] [PubMed]

123. Trionfini، P.؛ بنيني ، أ. Remuzzi ، G. MicroRNAs في فسيولوجيا الكلى وأمراضها. نات. القس نفرول. 2015 ، 11 ، 23–33. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648@gmail.com