العوامل الباعثة للضوء للتقييم غير الباضع لوظيفة الكلى الجزء الثاني

لمزيد من المعلومات: ali.ma@wecistanche.com

انقر هنا للحصول على الجزء الأول من هذه المقالة

جياغو هوانغ وآخرون

4. الريالات غير العضوية لتحديد الأنواع المختلفة لاعتلال الكلى نانوماتيف والتمييز بين مراحل ضعف الكلى

تم استخدام العديد من العوامل القائمة على الجسيمات النانوية (NP) للتطبيقات البيولوجية والطبية الحيوية. قدمت التطبيقات البحثية المتنوعة لـ NPs استراتيجيات جديدة للرصدالكلىوظيفةوالمرض. هنا ، نصف كل من NPs غير قابل للشفاء والكلوي لتحديد الهويةالكلىمرضوالرصدالكلىوظيفة، وعلى وجه الخصوص ، نقوم بتلخيص الاستراتيجيات المستخدمة في تصميم NPs الكلوي القابل للضبط والمجال المتنامي من NPs التي يمكن مسحها الكلوي لتشخيص مختلفالكلىالأمراض.

cistanche للتحسينالكلىوظيفة

انقر فوق Cistanche الجذعية لوظيفة الكلى

4.1 NPs noninal-Clearable من أجل التعرف على أمراض الكلى

تمايزالكلىمرضلطالما كان يمثل تحديًا ، وفي الوقت الحالي ، غالبًا ما يعتمد على خزعة الكلى. ومع ذلك ، فإن هذه الطريقة غازية وتنطوي على مخاطر محتملة بحدوث مضاعفات. يحدث نشاط البلاعم بشكل متكرر في التهاب الكلية ، ورفض زرع الكلى ، والانسداد الكلوي ، ولكنه غائب بشكل عام في الكلى السليمة. استخدموا أكسيد الحديد فائق المغنطيسية فائق الصغر (USPIO) جنبًا إلى جنب مع التصوير بالرنين المغناطيسي لتحديد ما إذا كان يمكن تصوير نشاط البلاعم وتحديد موقعه في أجزاء من الكلى على أساس نوع المرض. في هذه الدراسة ، تم إنشاء نموذج لالتهاب الكلية السام للكلية الناجم عن طريق الحقن الوريدي لمصل الغشاء القاعدي الكبيبي للأغنام ونموذج لاعتلال الكلية الانسدادي. يتم حقن USPIO المطلي بالديكستران في هذين النموذجين من الفئران التجريبية. في نموذج التهاب الكلية السمي للكلية ، لوحظ انخفاض كبير في شدة إشارة التصوير بالرنين المغناطيسي فقط في القشرة ، حيث توجد الآفات الكبيبية في 24 ساعة بعد حقن USPIO. في نموذج اعتلال الكلية الانسدادي ، انخفاض في شدة إشارة التصوير بالرنين المغناطيسي تم العثور عليها في جميع حجرات الكلى استجابة للآفات الخلالية المنتشرة. يُعزى الانخفاض في شدة إشارة التصوير بالرنين المغناطيسي إلى امتصاص USPIO بواسطة خلايا مجهرية أو خلايا مسراق. علاوة على ذلك ، ترتبط شدة الإشارة المنخفضة بدرجة البيلة البروتينية في نموذج التهاب الكلية ، مما يشير إلى أن التصوير بالرنين المغناطيسي المعزز USPIO قد يساعد في تحديد وتمييز أنواع مختلفة من اعتلالات الكلية. مستوحاة من هذه الدراسة ، جو وآخرون. حققوا فيما إذا كان التصوير بالرنين المغناطيسي المعزز من USPIO يمكن أن يكشف أيضًا عن التهاب في الفشل الكلوي الحاد الإقفاري. تنخفض شدة الإشارة في النخاع الخارجي بعد 24 و 48 ساعة من نقص التروية ، بينما لا توجد في الحيوانات العادية. تم العثور على USPIO داخل الجسيمات الضامة. الأهم من ذلك ، أن التغير في شدة إشارة التصوير بالرنين المغناطيسي في النخاع الخارجي يرتبط بمصل الكرياتينين. لا يغير حقن USPIO وظائف الكلى في كل من الحيوانات الطبيعية والإقفارية.

تاباتا وآخرون. قد صمموا جزيئات السيليكا النانوية الفلورية (SiNPs) لتصوير الالتهاب في نموذج الفأر المصاب بالتهاب الكلية الخلالي الحاد وانسداد الحالب أحادي الجانب (UUO). تم العثور على انسداد كلوي أحادي الجانب يسبب زيادة في الأنسجة الليفية الكولاجينية في الخلالي الكلوي بعد 6 أيام من وقت الاصابة. يمكن تصور هذا التغيير بمساعدة الفلورسنت المضاد لـ CD11bSiNPs (يتم التعبير عن CD11b على سطح الضامة الفأرية). بعد الحقن في الوريد من SiNPs الفلورية المضادة لـ CD11b الموجهة إلى نموذج الفأر مع التهاب الكلية الخلالي الحاد و UUO ، تتراكم SiNPs الفلورية المضادة لـ CD11 المعطلة إلى نسبة أكبر في واحدةالكلىمن نموذج UUO من الكلى العادية وغير الملتهبة. تتوافق هذه النتائج مع النتائج النسيجية التي تشير إلى أن SiNPs الفلوريسنت المضاد لـ CD11b المرتبط بتسلل البلاعم إلى موقع الالتهاب. على الرغم من أن مناطق NPs هذه متاحة لتحديد أنواع مختلفة من اعتلالات الكلية ، إلا أن ميزتها غير القابلة للمسح الكلوي قد تسبب احتباسًا طويل الأمد في أعضاء الجهاز الشبكي البطاني (RES) وقد تحفز السمية المحتملة.

4.2 NPs القابلة للتنظيف الكلوي من أجل التمايز غير الباضع لمراحل ضعف الكلى

4.2.1. استراتيجيات لتصميم NPs يمكن Clearable

طالبت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بإخراج العوامل التشخيصية المحقونة في جسم الإنسان تمامًا في غضون فترة زمنية معقولة. على الرغم من أن العوامل المستندة إلى NP تُظهر ميزات تصوير وتشخيص طبي بيولوجي واعدة ، إلا أن السمية الناتجة عن تراكمها غير المحدد في الجسم الحي في أعضاء RES تظل العائق الأساسي أمام الترجمة السريرية. لتجنب السمية طويلة الأجل والتراكم غير المحدد ، بذلت الجهود لتسريع القضاء على NPs. بشكل عام ، يعد الإفراز الكلوي مسارًا مرغوبًا فيه للتخلص من NPs ، لأنه يمكن التخلص من عوامل التباين بسرعة. يعتمد إفراز الكلى على الترشيح الكبيبي في الكلى. ومع ذلك ، فإن إمكانية إزالة الجسيمات النانوية من خلال الكلى تعتمد بشكل كبير على حجمها وشحنتها وشكلها. كما هو موضح في الشكل 6 ، يشتمل جدار الشعيرات الدموية الكبيبي بشكل أساسي على البطانة مع نتوء (70-90 نانومتر) ، والغشاء القاعدي الكبيبي (2-8 نانومتر) ، والظهارة مع شق ترشيح مدمج في امتدادات الخلايا البادوسية (4-11 نانومتر). نظرًا للتأثيرات المجمعة لكل طبقة من الجدار الشعري الكبيبي ، فإن عتبة حجم الترشيح لجدار الشعيرات الدموية الكبيبية عادةً ما تكون بقطر هيدروديناميكي (HD) يبلغ 6-8 نانومتر ، [16] وبالتالي ،الكلىيكون الإخراج ممكنًا حصريًا للمواد الصغيرة جدًا في الحجم.

في عام 2006 ، لوحظ إفراز الكلى للمواد غير العضوية لأول مرة بواسطة Kostarelos et al. في الأنابيب النانوية الكربونية أحادية الجدار (SWCNTs). في هذا العمل ، يتم توظيف SWCNTs القابلة للذوبان في الماء مع جزء DTPA المخلب وتم تصنيفها بـ withindium (111In) للتصوير. على الرغم من أن هذه SWCNTs وظيفية يبلغ متوسط ​​قطرها 1 نانومتر ومتوسط ​​طولها 300-1000 نانومتر ، إلا أنها لا يتم الاحتفاظ بها في أي من أعضاء نظرية RES ويتم تطهيرها بسرعة من الدورة الدموية النظامية من خلالالكلىطريق الإخراج. [50] تشوي وآخرون. تم الإبلاغ عن عمل رائد في النقاط الكمومية القابلة للضبط الكلوي (QDs) في عام 2007. سلسلة من QDs الصغيرة (الشكل 7 أ) تشتمل على غلاف CdSe الأساسي / ZnS ومغلف بشقوق مشحونة بشكل مختلف على السطح ، بما في ذلك الأنيوني (مثل حمض ثنائي هيدروليبويك) ، الكاتيوني (على سبيل المثال ، السيستامين) ، zwitterionic (مثل السيستين) ، والجزيئات الصغيرة المحايدة (مثل حمض ثنائي هيدروليبويك المتصل PEG) ، تم تصنيعها. هذه هي الدراسة الأولى التي تشير إلى أن QDs ذات الدقة العالية أقل من 5.5 نانومتر والشحن السطحي zwitterionic يمكن تطهيرها من خلال الكلى. منذ هذين التقريرين البارزين ، تم إعداد كمية متزايدة من NPS الكلوي القابل للضبط (الجدول 2) ، بما في ذلك SiNPs ، [51] الكربونات ، [52] NPs أكسيد الحديد ، [53] صفائح البلاديوم النانوية ، [54] جزيئات النحاس النانوية (CuNPs) ، [55] وجسيمات الذهب النانوية (AuNPs) [56] تمت ملاحظة الانتعاش البولي لهذه الحقن الكلوية غير العضوية القابلة للشفاء مع قيم أعلى من 50 في المائة في 24 ساعة ؛ هذه القيمة قابلة للمقارنة مع كفاءة التصفية الكلوية لبعض المسابير الجزيئية الصغيرة المستخدمة في العيادة.الكلىيكون تراكم NPS غير العضوي القابل للمسح الكلوي بشكل عام أقل من 12 بالمائة من المعرف لكل جرام من الأنسجة عند 24 ساعة من الحقن ، وهو ما يمكن مقارنته أو حتى أقل من تلك الموجودة في NPs غير القابلة للفتح الكلوي في النطاق 0. 7 إلى 22 بالمائة من معرف لكل غرام من الأنسجة عند 48 حقنة. بالإضافة إلى ذلك ، تم تطوير جيل جديد من SWCNTs (الشكل 7 ب) ، ويتم تشغيل هذه الأنابيب النانوية الكربونية المعلقة باستخدام صبغين فلورسنت (مثل Alexa Fluor 488 و AlexaFluor 680) ومخلّبات أيون معدني (1،4،7 ، {{16} } قصب tetraazacyclodode -1 ، 4،7 ، 10- حمض رباعي الخليك ، DOTA) ذو العلامات الإشعاعية 86 Y للتصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني والفلوري ، على التوالي. يتم تطهير هذه الأنابيب النانوية الكربونية أحادية الجدار بسرعة كلويًا عن طريق الترشيح الكبيبي ، ويتم ملاحظة 65 في المائة من الأنابيب النانوية الكربونية المعلقة في البول في البول. والأهم من ذلك ، أن التثبيط التنافسي لأنظمة نقل OAT ، و OCT ، وأنظمة نقل megalin في الأنابيب لا يؤثر على تخليص البنية ، والتي تحكم من الإفراز النشط الأنبوبي أو إعادة الامتصاص بواسطة هذه الناقلات كمكونات للإفراز الكلوي. تشترك هذه المواد النانوية غير العضوية ذات الإفراز الكلوي الفعال في بعض الميزات والاستراتيجيات المهمة لتصميم NPs التي يمكن تنظيفها كلويًا.

1) الحجم: حجم عتبة الترشيح للجدار الكبيبي الشعري عادة 6-8 نانومتر ؛ لذلك ، فإن تقليل حجم NPS هو استراتيجية أساسية لتعزيز كفاءة التصفية الكلوية. بمساعدة الكيمياء التركيبية غير العضوية ، يمكن تحضير معظم الجسيمات النانوية غير العضوية ذات الحجم الأساسي أقل من 6 نانومتر بسهولة.

2) الشكل: التصفية الكلوية الفعالة للأنابيب النانوية الكربونية أحادية الخلية لها تأثير تشكيل. على الرغم من أن الأوزان الجزيئية (300-500 كيلو دالتون) ومتوسط ​​الأطوال (300-1000 نانومتر) من SWCNTs أكبر بكثير من الحد الأقصى للوزن الجزيئي (50 كيلو دالتون) وعتبة الترشيح (6-8 نانومتر) للترشيح الكبيبي ، لا يزال بإمكان هذه الأنابيب النانوية الكربونية المعلقة تمر بكفاءة عبر الكلى إلى البول. يمكن تفسير هذه الظاهرة بالتوجيه الناجم عن التدفق ، مما يجعل المحور الطويل لـ SWNTs يشير نحو فجوة الكبيبات الشعرية. بشكل عام ، يكون للـ NPs القابل للضبط الكلوي شكل كروي ، و NPs كروية بقطر أصغر منالكلىيمكن مسح عتبة الترشيح بسهولة في الثيورين.

3) كيمياء السطح: من المتوقع أن يتم مسح NPS مع HDs فائقة الصغر من خلال الكلى. ومع ذلك ، فإن العديد من NPs الصغيرة للغاية لا تزال غير قابلة للشفاء وتتراكم في أعضاء RES. على سبيل المثال ، تم تحديد استرداد منخفض للمسالك البولية بقيمة 9 في المائة فقط من المعرف بالنسبة لـ AuNPs المغلفة بفوسفين ثنائي (p-sulfonatophenyl) ، في حين تم العثور على أكثر من 50 في المائة من معرف هذه AuNPs في الكبد في 24 ساعة بعد الحقن. الى جانب ذلك ، تشوي وآخرون. أظهر أيضًا أن QDs المغلفة بحمض ثنائي هيدروليبويك أنيوني أو سيستامين كاتيوني لها HD صغير (4 نانومتر) ولا يمكن تطهيرها من خلال الكلى ويتم الاحتفاظ بها بشكل أساسي في الكبد والرئة والطحال. يُعزى التراكم الشديد لـ NPs فائقة الصغر في أعضاء RES إلى امتزاز البروتين لأنه نتيجة للطاقة السطحية العالية والروابط المشحونة على NPs ، يمكن أن تتفاعل ما يقرب من آلاف الأنواع المختلفة من بروتينات البلازما في الدم مع أسطح الجسيمات إذا يتم توزيع NPs في مجرى الدم. يمكن أن يؤدي امتصاص هذه البروتينات إلى زيادة ملحوظة في HD وامتصاصها في أعضاء RES بواسطة الضامة. تعديل أسطح NPs. أكثر من 50 في المائة من معرفات QDs المغلفة بـ zwitterionic cysteineligand (HD: 4.9 نانومتر) يمكن إزالتها بشكل فعال في الثيورين ، ويلاحظ أقل من 5 في المائة من المعرف في الكبد. والأوزان الجزيئية المنخفضة ، PEG هو جزيء ضخم بكثافة منخفضة الشحن ؛ وبالتالي ، فإن NPs غير العضوية المغلفة بروابط PEG لها عمومًا طبقات مؤخرة أكثر سمكًا من NPs المغلفة بروابط zwitterionic ، مما يؤدي غالبًا إلى HD أكبر منالكلىعتبة الترشيح. ومع ذلك ، فقد كشفت التحقيقات أن NPs غير العضوية المغلفة بسلاسل PEG القصيرة قابلة للمسح الكلوي مع كفاءة إزالة عالية. على سبيل المثال ، Choi et al. اكتشفوا أنه لا يمكن تصفية الكليتين سوى QDs المغلفة بـ DHLA – PEG -4 (DHLA: dihydrolipoicacid) ، وليس أطول (DHLA – PEG -8 ، -14 ، -22 ) أو سلاسل PEG الأقصر (DHLA-PEG 2) مرغوبة لجعل QDs قابلة للشفاء الكلوي (الشكل 7 ج). ، مثل PEG 500- SiNPs المغلفة ، PEG {14}} المغلفة AuNPs (الشكل 8) ، [63] و PEG {17}} نقاط الكربون المطلية. [52] تشير هذه النتائج إلى أن التحكم الدقيق في تعد سلسلة PEG ذات الطول الأمثل أمرًا بالغ الأهمية لتطوير NPs الكلوي القابل للضبط.

Cistanche لالكلىوظيفة

4.2.2. NPs التي يمكن تنظيفها الكلوي من أجل التدريج غير الباضع لضعف الكلى

على الرغم من أن QDs المغلفة بالسيستين zwitterionic-cysteine ​​يمكن إزالتها بسرعة في البول (75 بالمائة من المعرف في 4 ساعات بعد الحقن) ، لم يتم تحسين التصفية الكلوية لـ AuNPs المغلفة بالسيستين ، و (220: 60) نانومتر في المجاميع المالحة المخزنة بالفوسفات و لوحظ تراكم AuNPs المغلفة بالسيستين في أعضاء الـ RES. لتطوير AuNPs الكلوي ، تم بذل جهود كبيرة من قبل Zheng et al. باستخدام zwitterionicglutathione (GSH ، ثلاثي الببتيد المتوفر بكثرة في السيتوبلازم ويظهر تقاربًا منخفضًا مع بروتين البلازما [66]) لتعديل أسطح الجزيئات وتقليل امتصاص بروتين المصل. تم الحصول على AuNPs المطلية بـ GSH (GS AuNPs ، الشكل 8) يمكن أن ينبعث منها ضوء الأشعة تحت الحمراء القريبة (الحجم الأساسي: 2.5 نانومتر ، HD: 3.3 نانومتر) ، ولها مقاومة عالية لـ PPB ، ولديها استرداد عالي للبول بأكثر من 50 في المائة من المعرف في 48 ساعة بعد الحقن. علاوة على ذلك ، يمكن أن يكون GSH بمثابة كيمياء سطحية عالمية لتقليل التراكم غير المحدد للـ NPs غير العضوي في أعضاء RES ، كما يتضح من NPs المعدنية الصغيرة جدًا والمغلفة بـ GSH مثل جزيئات البلاديوم النانوية (PdNPs) [54] و CuNPs [55] إزالة الكلوي. إلى جانب AuNPs المغلفة بـ GSH ، يتم أيضًا تحضير AuNPs الكلوي القابل للكسر بواسطة روابط zwitterionic الأخرى مثل البولي أمينوكربوكسيلات الثيولات (DTDTPA) [57،64] وسلفونات الدوبامين [53]. من بين NPs المغلفة zwitterionic ، تم فحص GS-AuNPs على نطاق واسع للتصوير والتشخيص الطبي الحيوي ، بدءًا من التصوير الذي يستهدف الورم وحتى الكشف عنالكلىاختلال وظيفي.

من ناحية ، تُظهر GS-AuNPs ذات الحجم الأساسي 2.5 نانومتر و HD البالغ 3.3 نانومتر انبعاث NIR الجوهري دون اقتران الأصباغ وتتصرف بشكل مشابه لصبغة NIR الصغيرة IRDye800CW من حيث الاستقرار الفسيولوجي والتخليص الكلوي. ومع ذلك ، فقد عززت GS-AuNPs النفاذية وتأثير الاحتفاظ لأن لديهم وقتًا أطول للاحتفاظ بالورم وتخليص الأنسجة الطبيعي أسرع من IRDye800CW. تتيح هذه المزايا لـ GS-AuNPs اكتشاف الأورام بنسبة إشارة إلى ضوضاء أعلى من IRDye800CW. لا تظهر GSAuNPs أي تراكم حاد في أعضاء الـ RES وهي مرغوبة لتشخيص وعلاج السرطان. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن تصنيع GS- [198Au] AuNPs الباعثة للأشعة تحت الحمراء المشعة من خلال دمج النظائر المشعة الذهبية ، 198Au. تحتفظ هذه GS- [198Au] AuNPs بميزة التخليص الكلوي و displayrapid في حركية الجسم الحي التي يمكن مقارنتها مع عوامل تباين الجزيئات الصغيرة المستخدمة في العيادة. هذه GS- [198Au] AuNPs هي بواعث ضوء NIR وهي مشعة ، وبالتالي ، لديهم تطبيقات محتملة في التصوير ثنائي النمط.

من ناحية أخرى ، فإن التصوير غير الباضع لحركية تخليص الكلى والتدريجالكلىاختلال وظيفيتم التحقق من صحتها باستخدام GS-AuNPs. على الرغم من أن الكرياتينين علامة GFR الذاتية يستخدم بشكل روتيني للتقييم العامالكلىوظيفةوحتى على خشبة المسرحالكلىاختلال وظيفي، يعتبر مؤشرا متأخرا لالكلىضعف ، لأنه غالبًا ما يكون غير حساس لضعف الكلى في المرحلة المبكرة ويمكن أن يختلف باختلاف العوامل الأنثروبومترية. علاوة على ذلك ، فهو غير طبيعي بشكل يمكن قياسه فقط بعد فقدان معدل الترشيح الكبيبي الكبير ولا يمكن اكتشاف إصابة خاصة بالمنطقة. وبالتالي،الكلىعادة ما يتم اكتشاف ضعف في مرحلة متأخرة وتضيع فرصة علاجية بشكل عام. لذلك ، هناك حاجة إلى عوامل أكثر حساسية لاكتشاف خلل وظائف الكلى في مرحلة مبكرة.

كما ذكرنا سابقًا ، تتراكم مركبات الفلوروفور التقليدية بشكل سريع ومستمر في أنسجة الجلد بعد الحقن في الوريد بسبب شحومها العالي وتراكمها في أغشية الجلد الدهنية. علاوة على ذلك ، فإن NPs الفلورية البرمائية بما في ذلك QDs ، [71] SiNPs المغلفة بالصبغة ، [72] ، و AuNPs غير المضيئة [71] تظهر أيضًا تراكمًا كبيرًا في الجلد. مثل هذا التراكم الكبير من العوامل في الجلد هو عقبة رئيسية أمام التصوير غير الباضع لحركية تصفية الكلى. يو وآخرون. وجدت أن الفلوروفورات العضوية التقليدية مثل Cy3 و Cy7 و IR-Dye800CW تفشل في تعزيز غير الغازيةالكلىمنع التصوير الفلوري لحركية تصفية الكلى. [69] يمكن أن تظهر NPs غير العضوية الإنارة انبعاثات NIR بسبب تأثيرات الحجم الكمي. على عكس الأصباغ العضوية ، يمكن لـ GS-AuNPs التي تنبعث من NIR أن تعزز بشكل أساسي تباين الكلى وتمديد فترة الكشف غير الغازية. يمكن أن تصل النسبة المئوية لتحسين تباين الكلى لـ GS-AuNPs إلى 9 0 - 15 0 بالمائة عند 12 دقيقة بعد الحقن ، وتزيد القيمة باستمرار إلى أقصى قيمة (240: 55) بالمائة عند 60 دقيقة بعد الحقن ، وهو ما يقرب من 50 مرة أعلى من تلك التي تم الحصول عليها لـ IR-Dye800CW عند 60 دقيقة بعد الحقن [(4.7: 0.8) بالمائة]. لوحظ تباين بنسبة 68 في المائة حتى بعد 10 ساعات من حقن GS-AuNPs ، وبالتالي ، لا تزال الكلى قابلة للاكتشاف بعد 10 hof الحقن في الوريد. ومع ذلك ، فإن تحسين التباين بنسبة 68 في المائة المماثل هو أيضًا القيمة القصوى التي يمكن لـ IRDye800CW الوصول إليها عند 0.6 دقيقة بعد الحقن ، مما يشير إلى أن وقت اكتشاف GS-AuNPs أطول 1000 مرة من وقت اكتشاف IR-Dye800CW. يُعزى التحسن الملحوظ في وقت اكتشاف موانع الكلى إلى انخفاض تراكم مادة GS-AuNPs المحبة للماء في الجلد والتخلص السريع من الجلد عبر الكلى إلى البول. تُظهر منحنيات شدة التألق الزمني (TFICs) للكلى التي تم الحصول عليها من الكشف غير الغازي والجائر في نفس الماوس بعد حقن GS-AuNP أنه لا توجد فروق ذات دلالة إحصائية في الاضمحلال نصف العمر والنسبة المئوية لوظيفة الكلى النسبية بين المنحنيين والكلى غير الغازية تعكس TFICs تخليص الكلى من GS-AuNPs. تشير هذه الدراسات إلى أن GS-AuNPs الباعثة للأشعة تحت الحمراء التي تنبعث من الكلى تسمح بالتصوير التألق لحركيات إزالة الكلى ولديها إمكانات عالية للتدريج غير الباضع لـالكلىاختلال وظيفي.

Cistanche لالكلىوظيفة

للتحقق من صحة GS-AuNPs التي تنبعث من NIR من أجل التدريجالكلىاختلال وظيفي، السؤال الأساسي حول ما إذا كانت تقنيات التصوير الفلوري القائمة على استخدام GS-AuNPs حساسة بدرجة كافية للتمايز غير الباضع لمختلفالكلىاختلال وظيفييجب الإجابة على المراحل. للقيام بذلك ، يو وآخرون. استخدم نموذج الماوس UUO. تعمل بطريقة الشام) ، لا يتم ربط الحالبين الأيمن والأيسر. في 7-9 أيام بعد العملية الجراحية ، لم يتم ملاحظة أي اختلافات كبيرة في نيتروجين اليوريا في الدم والكرياتينين في الدم بين الفئران UUO والمجموعة الضابطة. ومع ذلك ، تغيرتالكلىيتم تحديد الهياكل الناجمة عن الانسداد عن طريق التحليل المرضي خارج الجسم الحي. تشير هذه النتائج إلى أن كلاً من نيتروجين اليوريا في الدم وكرياتينين المصل ليسا مؤشرات جيدة على ذلكالكلىوظيفةفي نموذج UUO ، والذي يتوافق مع الدراسات السابقة. [76] بمساعدة GS-AuNPs بواسطة التصوير الفلوري NIR في الجسم الحي ، غادر UUOالكلىيمكن تمييزها بسهولة عن الكليتين دون عوائق عن طريق التصوير غير الباضع وتحليل TFICs (الشكل 9). يتم تقليل إشارات التألق الخاصة بالكلية اليسرى المسدودة بشكل كبير مقارنة بتلك الموجودة في اليمينالكلىفي الفئران UUO وتلك الخاصة بكل من الكليتين في مجموعة التحكم في 1 دقيقة بعد الحقن الوريدي لـ GS-AuNPs (الشكل 9). مثل هذا التراكم المتناقص لـ GS-AuNPs في UUOالكلىيعزى إلى انخفاض كبير في تدفق الدم بعد الانسداد. ومع ذلك ، فشل IRDye800CW في التمييز بين ذلك ، بسبب تراكمه الشديد في الجلد. وبصرف النظر عن الكشف عن القصور الكلوي ، فإن مراحلالكلىاختلال وظيفييمكن أيضًا التمييز بين (تلف الكلى الخفيف والضرر الشديد في الكلى) عن طريق التصوير غير الباضع لحركية إزالة الكلى لـ GS-AuNPs. بالنسبة للكلى المصابة بأضرار طفيفة ، تنخفض قيمة ذروة التصوير للكلى اليسر UUO بشكل طفيف مقارنةً بالكلية اليسرى في المجموعة الضابطة ، ويتباطأ إفراز GS-AuNPs عبر الكلى في فئران UUO. بالنسبة للكلى المصابة بضرر شديد ، تنخفض قيمة ذروة التصوير بشكل كبير. تتوافق هذه الملاحظات مع البيانات التي تم تحديدها من خلال التصوير SPECT لوحدة UUO والتحليل المرضي لأنسجة الكلى ؛ [73] على سبيل المثال ، الأنابيب الكلوية لها ضمور خفيف إلى متوسط ​​، ويلاحظ التوسيع في الكلى مع تلف خفيف ، في حين أن تلف الأنبوب الكلوي والضمور القشري لهما الكثير أكثر وضوحًا في الكلى المصابة بأضرار بالغة. تشير هذه النتائج بوضوح إلى أن التصوير الفلوري لحركية إزالة الكلى لـ GS-AuNPs يمكن أن يكون بمثابة طريقة غير مكلفة وحساسة للغاية للتدريج غير الجراحي لخلل وظائف الكلى في النماذج الحيوانية قبل السريرية.

5. الاستنتاجات ووجهات النظر

يُقبل قياس معدل الترشيح الكبيبي (GFR) على أساس التصفية البولية أو البلازما لعوامل الترشيح الخارجية أو الداخلية كنهج معياري ذهبي للتقييمالكلىوظيفة. ومع ذلك ، فهو غير متوفر بشكل روتيني ، لأن البروتوكولات الحالية مرهقة ومستهلكة للوقت و / أو غازية. تطور هام في مجال التشخيصالكلىوظيفةوالمرض واضح من الأدبيات. لقد طورنا تقنية الكشف عن طريق الجلد التي تسمح بتحديد سريع ومريح لـالكلىوظيفةدون الحاجة إلى تحضير عينة دم / بول تستغرق وقتًا طويلاً. بشكل مثير للإعجاب ، كشفت دراسة حديثة أن هذا الإجراء غير الجراحي لقياسالكلىوظيفةفي الحيوانات غير المخدرة لم تؤثر سلبًا على ضغط الشرايين أو معدل ضربات القلب أو النشاط الحركي. [78] وبالتالي ، من الضروري تجنب الانخفاض المرتبط بالتخدير في معدل الترشيح الكبيبي للحصول على نتائج دقيقة. يوفر الجدول 1 مجموعة من عوامل GFR التمثيلية الفلورية التي تم استخدامها لتحديدالكلىوظيفةفي الدراسات قبل السريرية. على وجه الخصوص ، تتمتع عوامل الأشعة تحت الحمراء القريبة (NIR) هذه التي طورناها مؤخرًا بنظرة إيجابية من خلال توفير عمق اختراق أعمق ، حيث لا يزال التألق الذاتي القوي للخلفية الذاتية للأنسجة الحية أحد أكبر العوائق أثناء القياسات عبر الجلد. من خلال الاستفادة من عوامل NIR المذكورة أعلاه وتقنية الكشف عبر الجلد ، نهج أكثر سرعة وقوة وملاءمة للتقييم غير الغازي في الوقت الحقيقي لـالكلىوظيفةيتم التحقق من صحتها إذا ما قورنت بعوامل GFR وطرق التحديد التقليدية. ومع ذلك ، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات حول إزالة عوامل GFR هذه وسميتها في الحيوانات الكبيرة مثل الكلاب أو القرود قبل أن يمكن استخدامها حقًا في الممارسة السريرية.

ومن المثير للاهتمام ، أن بعض استراتيجيات التصميم الخاصة بـ GFRagents الفلورية تشبه تلك الخاصة بالجسيمات النانوية غير العضوية الكلوية (NPs) ؛ على سبيل المثال ، تم عرض استخدام بروابط zwitterionic أو محايدة لتطوير كل من عوامل GFR العضوية و NPs الكلوية غير العضوية القابلة للشفاء. لذلك ، يعتقد الويب أن استخدام خصائص zwitterionic أو الشحنة المحايدة هو استراتيجية حاسمة لتطوير موانع الرؤية الكلوية. على الرغم من أنه قد تم تطوير عدد من NPs التي يمكن توضيحها كلويًا حتى الآن (الجدول 2) ، لا يزال هناك العديد من التحديات والأسئلة الأساسية التي تحتاج إلى معالجة. على سبيل المثال ، تم التحقق من صحة جزيئات الذهب النانوية المطلية بالجلوتاثيون (GS-AuNPs) في التمييز بين مراحلالكلىاختلال وظيفي؛ ومع ذلك ، فإن آليات الإخراج الدقيقة لهذه GS-AuNPs منالكلىليست واضحة ، ومسألة ما إذا كان الإفراز أو إعادة الامتصاص متورطًا في عملية الإخراج يحتاج إلى مزيد من التحقيق. سيظل عمق اختراق الضوء المنخفض للأنسجة عقبة في طريق المزيد من تطبيق AuNPs الإنارة الكلوية القابلة للضبط فيالكلىوظيفيالتصوير. يتمثل أحد الحلول المحتملة في دمجه مع طرق التصوير الأخرى ، مثل التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني والتصوير المقطعي المحوسب بإصدار فوتون واحد. من الجدير بالملاحظة أن النقاط الكربونية هي الوحيدة غير العضوية القابلة للتصفية الكلوية التي اكتسبت موافقة على الأدوية الجديدة التجريبية من قبل إدارة الغذاء والدواء لإجراء التجارب السريرية الأولى في البشر. بما يكفي للتطبيقات المستقبلية على البشر.

الكلىمرضله أسباب عديدة ، بما في ذلك انخفاض ضغط الدم ، والصدمات ، والنخر الأنبوبي الحاد ، وانسداد المسالك البولية ، والتسمم الكلوي الناجم عن الأدوية. على الرغم من أن GFR يعتبر أفضل مؤشر بشكل عامالكلىوظيفة، ينبغي بذل مزيد من الجهود نحو تطوير عوامل انبعاث ضوئي جديدة للكشف عن الإصابة الخاصة بالمنطقة فيالكلى(مثل النخر الأنبوبي والوظيفة) بحيثالكلىالأمراضيمكن تمييزها وذاكالكلىيمكن تشخيص الإصابة في مرحلة مبكرة.

Cistanche لالكلىوظيفة

شكر وتقدير

تم دعم هذا العمل من خلال مشروع FP7 Marie Curie ITN: أدوات Nephro.

تضارب المصالح

الكتاب تعلن أي تضارب في المصالح.

من: "العوامل الباعثة للضوء للتقييم غير الباضع لـالكلىدوربقلم جياغو هوانج وآخرون

-- ChemistryOpen 2017 ، 6 ، 456 - 471 www.chemistryopen.org 464 T 2017 المؤلفون. تم النشر بواسطة Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA، Weinh

المراجع:

[1] CJ Lote، L. Harper، CO Savage، Br. أناست. 1996 ، 77 ، 82-89.
[2] RE Tolls، JM Dille، J. Urol. 1955 ، 74 ، 197 –201.
[3] جي جي شوارتز ، سي إل فورث ، بيدياتر. نفرول. 2007 ، 22 ، 1839-1848.
[4] J. Huang، N. Gretz، S. Weinfurter، Eur. فارماكول. 2016 ، 790 ، 92-98.
[5] لا ستيفنز ، أ. أس. ليفي ، ج. آم. شركة نفرول. 2009 ، 20 ، 2305 - 2313.
[6] C. Brede، V. Labhasetwar، Adv. مزمنالكلىديس. 2013 ، 20 ، 454-465.
[7] دي سي براتر ، بر. J. كلين. فارماكول. 2002 ، 54 ، 87-95.
[8] J. Huang، S. Weinfurter، PC Pinto، M. Pretze، B. Kranzlin، J. Pill، R. Federica، R. Perciaccante، LD Ciana، R. Masereeuw، N. Gretz، Bioconjugate Chem. 2016، 27، 2513 –2526.
[9] V. جها ، ج.
[10] LK Chinen ، KP Galen ، KT Kuan ، ME Dyszlewski ، H. Ozaki ، H. Sawai ، RS Pandurangi ، FG Jacobs ، RB Dorshow ، R. Rajagopalan ، J. Med. تشيم. 2008 ، 51 ، 957-962.
[11] SH Kwon، A. Saad، SM Herrmann، SC Textor، LO Lerman، Radiology 2015، 276، 490 - 498.
[12] AT Taylor، J. Nucl. ميد. 2014 ، 55 ، 608 –615.
[13] JD Krier، EL Ritman، Z. Bajzer، JC Romero، A. Lerman، LO Lerman، Am. J. Physiol. 2001 ، 281 ، F630 - 638.
[14] R. Rajagopalan، WL Neumann، AR Poreddy، RM Fitch، JN Freskos، B. Asmelash، KR Gaston، KP Galen، JJ Shieh، RB Dorshow، J. Med. تشيم. 2011 ، 54 ، 5048 –5058.
[15] AR Poreddy، WL Neumann، JN Freskos، R. Rajagopalan، B. Asmelash، KR Gaston، RM Fitch، KP Galen، JJ Shieh، RB Dorshow، Bioorg. ميد. تشيم. 2012 ، 20 ، 2490-2497.
[16] H. Wu، J. Huang، Curr. بروتين Pept. علوم. 2016 ، 17 ، 582-595

[17] جي إي بوجاج ، آر بي دورشو ، ريجول. توكسيكول. فارماكول. 2015 ، 72 ، 26 - 38.
[18] AR Poreddy ، B. Asmelash ، KP Galen ، RM Fitch ، J.-J. Shieh، JM Wilcox، TM Schoenstein، JK Wojdyla، KR Gaston، JN Freskos، WL Neumann، R. Rajagopalan، H.-Y. Ahn، JG Kostelc، MP Debreczeny، KD Belfield، RB Dorshow، Proc. SPIE 7190 ، 2009 ، 71900P ، DOI: 10.1117 / 12.809287.
[19] JN Lorenz، E. Gruenstein، Am. J. Physiol. 1999 ، 276 ، F172 - 177.
[20] Z. Qi، I. Whitt، A. Mehta، J. Jin، M. Zhao، RC Harris، AB Fogo، MD Breyer، Am. J. Physiol. 2004 ، 286 ، F590 –596.
[21] جيه بيل ، أو.إيسايفا ، إس. وودرير ، إم ساديك ، ب. كرانزلين ، إف فيدلر ، إتش إم كلوتزر ، يو كرامر ، إن جريتز ، قوس نونين شميدبيرج. فارماكول. 2006 ، 373 ، 204 –211.
[22] ر. شاندرا ، جيه إل بارون ، آن. كلين. بيوتشيم. 2002 ، 39 ، 567-576.
[23] D. Schock-Kusch، Q. Xie، Y. Shulhevich، J. Hesser، D. Stsepankou، M. Sadick، S. Koenig، F. Hoecklin، J.Pill، N. Gretz،الكلىكثافة العمليات 2011، 79، 1254 –1258.
[24] A. Schreiber، Y. Shulhevich، S. Geraci، J. Hesser، D. Stsepankou، S. Neudecker، S. Koenig، R. Heinrich، F. Hoecklin، J.Pill، J. Friedemann، F. Schweda ، إن جريتز ، د. شوك كوش ، آم. J. Physiol. 2012 ، 303 ، F783 –788.
[25] D. Schock-Kusch، Y. Shulhevich، Q. Xie، J. Hesser، D. Stsepankou، S. Neudecker، J. Friedemann، S. Koenig، R. Heinrich، F. Hoecklin، J. Pill، N . جريتز ،الكلىكثافة العمليات 2012 ، 82 ، 314-320.
[26] D. Schock-Kusch، S. Geraci، E. Ermeling، Y. Shulhevich، C. Sticht، J. Hesser، D. Stsepankou، S. Neudecker، J.Pill، R. Schmitt، A. Melk، PLoS واحد 2013 ، 8 ، e71519.
[27] AW Cowley، Jr.، RP Ryan، T. Kurth، MM Skelton، D. Schock-Kusch، N. Gretz، Hypertension 2013، 62، 85 - 90.
[28] S. Steinbach، N. Krolop، S. Strommer، Z. Herrera-Perez، S. Geraci، J. Friedemann، N. Gretz، R. Neiger، PLoS One 2014، 9، e111734.
[29] النائب جليسون ، ج. ميد. تشيم. 2007 ، 50 ، 101-112.
[30] إم تاكيدا ، إس كامدانج ، إس ناريكاوا ، إتش كيمورا ، واي.كوباياشي ، تي ياماموتو ، إس إتش تشا ، تي سيكين ، إتش إندو ، جي فارماكول. إكسب. هناك. 2002 ، 300 ، 918-924.
[31] S. Gould، RC Scott، Food Chem. توكسيكول. 2005 ، 43 ، 1451–1459.
[32] LR Lumholdt ، R. Holm ، EB Jorgensen ، KL Larsen ، الكربوهيدرات. الدقة. 2012، 362، 56–61.
[33] S. Sato، Y. Umeda، S. Fujii، S. Takenaka، Bioconjugate Chem. 2015 ، 26 ، 379-382.
[34] Y. Takechi-Haraya ، K. Tanaka ، K. Tsuji ، Y. Asami ، H. Izawa ، A. Shigenaga ، A. Otaka ، H. Saito ، K. Kawakami ، Bioconjugate Chem. 2015 ، 26 ، 572-581.
[35] J. Huang، S. Weinfurter، C. Daniele، R. Perciaccante، R. Federica، DC Leopoldo، J. Pill، N. Gretz، Chem. علوم. 2017 ، 8 ، 2652 –2660.
[36] M. Yu ، J. Liu ، X. Ning ، J. Zheng ، Angew. تشيم. كثافة العمليات إد. 2015 ، 54 ، 15434 –15438 ؛ انجيو. تشيم. 2015 ، 127 ، 15654-15658.
[37] إف إم هامان ، آر بريم ، جيه باولي ، إم. جرابول ، دبليو فرانك ، وا كايزر ، دي فيشر ، يو ريش جينجر ، آي هيلجر ، مول. تصوير 2011 ، 10 ، 258 - 269.
[38] L. Scarfe، A. Rak-Raszewska، S. Geraci، D. Darssan، J. Sharkey، J. Huang، NC Burton، D. Mason، P. Ranjzad، S. Kenny، N. Gretz، R. ليفي ، بي كيه بارك ، إم جارسيا فينانا ، أس وولف ، بي موراي ، بي ويلم ، ساسي. مندوب .2015، 5، 13601.
[39] إتش إس تشوي ، ك.نصر ، إس. أليبييف ، دي فيث ، جي إتش لي ، إس إتش كيم ، واي. أشيتات ،. هيون ، جي باتوناي ، إل ستريكوفسكي ، إم هناري ، جي في فرانجوني ، أنجيو. تشيم. كثافة العمليات إد. 2011 ، 50 ، 6258 –6263 ؛ انجيو. تشيم. 2011 ، 123 ، 6382 –6387.
[40] CN Njiojob، EA Owens، L. Narayana، H. Hyun، HS Choi، M. Henary، J. Med. تشيم. 2015 ، 58 ، 2845 –2854.
[41] في. كاتيل ،الكلىكثافة العمليات 1994 ، 45 ، 945-952.
[42] في جراو ، ب. هيربست ، ب. شتاينيجر ، خلية الأنسجة الدقة. 1998، 291، 117 –126.
[43] جي إف شراينر ، كي بي هاريس ، إم إل بيركرسون ، إس.الكلىكثافة العمليات 1988 ، 34 ، 487 - 493.
[44] O. Hauger، C. Delalande، C. Deminiere، B. Fouqueray، C. Ohayon، S. Garcia، H. Trillaud، C. Combe، N. Grenier، Radiology 2000، 217، 819 –826.
[45] SK Jo، X. Hu، H. Kobayashi، M. Lizak، T.Miyaji، A. Koretsky، RA Star،الكلىكثافة العمليات 2003 ، 64 ، 43-51.
[46] دي بي باسيلي ، إم دي أندرسون ، تي إيه ساتون ، كومبر. فيسيول. 2012 ، 2 ، 1303 –1353.
[47] T. Shirai، H. Kohara، Y. Tabata، J. Drug Targeting 2012، 20، 535 - 543.
[48] ​​إتش إس تشوي ، دبليو ليو ، بي ميسرا ، إي تاناكا ، جي بي زيمر ، بي إيتي إيبي ، إم جي باوندي ، جي في فرانجوني ، نات. التكنولوجيا الحيوية. 2007 ، 25 ، 1165 –1170.