المتابعة الطولية طويلة المدى لمجموعة AD-HIES: تأثير التشخيص المبكر والتسجيل في مراكز IPINet على التاريخ الطبيعي لمتلازمة أيوب

خلاصة

تعد متلازمة أيوب، أو متلازمة فرط المناعة المناعية الجسدية السائدة E (AD-HIES، STAT3-سالبة سائدة)، خطأ فطريًا نادرًا في المناعة (IEI) مع تورط أعضاء متعددة وأضرار طويلة الأمد بعد الإصابة بالعدوى. تعد السجلات الطولية ذات أهمية أساسية في تحسين معرفتنا بالتاريخ الطبيعي وإدارة هذه الاضطرابات النادرة. تهدف هذه الدراسة إلى وصف التاريخ الطبيعي لـ 30 مريضًا إيطاليًا مصابين باضطراب AD-HIES المسجلين في الشبكة الإيطالية لتسجيل نقص المناعة الأولية (IPINet). توضح هذه الدراسة حدوث المظاهر الموجودة في وقت التشخيص مقابل تلك التي نشأت أثناء المتابعة في مركز الإحالة لـ IEI. وكان متوسط ​​وقت التأخير في التشخيص 13.7 سنة، في حين كان عمر بداية المرض<12 months in 66.7% of patients. Respiratory complications, namely bronchiectasis, and pneumatoceles, were present at diagnosis in 46.7% and 43.3% of patients, respectively. Antimicrobial prophylaxis resulted in a decrease in the incidence of pneumonia from 76.7% to 46.7%. At the time of diagnosis, skin involvement was present in 93.3% of the patients, including eczema (80.8%) and abscesses (66.7%). At the time of follow-up, under therapy, the prevalence of complications decreased: eczema and skin abscesses reduced to 63.3% and 56.7%, respectively. Antifungal prophylaxis decreased the incidence of mucocutaneous candidiasis from 70% to 56.7%. During the SARS-CoV-2 pandemic, seven patients developed COVID-19. Survival analyses showed that 27 out of 30 patients survived, while three patients died at the ages of 28, 39, and 46 years as a consequence of lung bleeding, lymphoma, and sepsis, respectively. Analysis of a cumulative follow-up period of 278.7 patient years showed that early diagnosis, adequate management at expertise centers for IEI, prophylactic antibiotics, and antifungal therapy improve outcomes and can positively influence the life expectancy of patients.

فوائد cistanche tubulosa-تقوية جهاز المناعة

الكلمات الدالة

AD-HIES، متلازمة أيوب، نقص المناعة، الأخطاء المناعية الخلقية، STAT3، القيلة الرئوية، عدوى المكورات العنقودية، داء المبيضات الجلدي المخاطي، كوفيد-19

فوائد سيستانش للرجال - تقوية جهاز المناعة

انقر هنا لعرض منتجات Cistanche Enhance Immunity

【اطلب المزيد】 البريد الإلكتروني: cindy.xue@wecistanche.com / تطبيق Whats: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

مقدمة

تعد متلازمة الغلوبولين المناعي المفرط السائد (IgE) (AD-HIES) خطأ فطريًا معقدًا ونادرًا في المناعة (IEI) مع حدوث سنوي يبلغ حوالي واحد لكل مليون نسمة [1]. AD-HIES STAT3-يتم التعرف على الحالة السلبية السائدة (DN) على أنها اضطراب متعدد الأجهزة له سمات مناعية وغير مناعية، ويتميز بتجربة سريرية للإكزيما، والتهابات الجلد والرئة العنقودية المتكررة، وارتفاع مستويات IgE في الدم ( أعلى من 2000 UI/ml) بسبب طفرات فقدان الوظيفة (LOF) لمحول الإشارة ومنشط جين النسخ 3 (STAT3) [2]. تم وصف الاضطراب لأول مرة من قبل ديفيس وآخرون. في عام 1966 وكانت تسمى متلازمة أيوب [3] لأن الألم والقروح الناجمة عن AD-HIES ذكّرتهم بالقروح والبثور الجلدية التي عانى منها أيوب في الشخصية الكتابية (أيوب 2: 7). وبعد ست سنوات، باكلي وآخرون. أبلغ عن مرض مشابه مع التهابات متكررة، والتهاب جلدي حاد، وارتفاع مستويات IgE في الدم، وملامح وجه مميزة، وأطلق عليه اسم "متلازمة باكلي" [4]. وبعد ذلك بعامين، ومع تحديد مستويات IgE المرتفعة، اقترح هيل الاسم المثير للجدل "متلازمة فرط IgE" (HIES) [5]. في الوقت الحاضر، يصف مصطلح AD-HIES (OMIM #147060) المرضى الذين يعانون من مستويات منخفضة من علامات الالتهاب أثناء العدوى وغيرها من المظاهر المتعددة الأنظمة، بخلاف نقص المناعة. في عام 1999، جريمباشر وآخرون. قام الباحثون بالتحقيق في 70 من أقارب 30 مريضًا يعانون من HIES وأبلغوا عن اضطراب متعدد الأنظمة مع نمط وراثة AD أحادي الموضع [6]. في عام 2007، منغيشي وآخرون. حدد محول إشارة ومنشط النسخ -3 (STAT3) باعتباره جين المرض المسبب في AD-HIES بسبب الطفرات السلبية السائدة في مجال ربط الحمض النووي [2، 7]. يعد بروتين STAT3 مؤثرًا نهائيًا للسيتوكينات الحثية T helper 17 (T17)، بما في ذلك الإنترلوكين (IL)-6، وIL-12، وIL-23، وهو ضروري للتمايز بين البروتينات. خلايا T17، وهي مهمة للقضاء على الفطريات والبكتيريا خارج الخلية من خلال إنتاج السيتوكينات، مثل IL-17 و IL-22. يمكن أن تؤدي طفرة في هذا الجين إلى ضعف تنشيط خلايا T17 وتفاعلات التهابية معيبة لاحقة ضد مسببات الأمراض [8-10] ونقص خلايا الذاكرة B المنتشرة [11، 12]. إن فهم المسارات الجزيئية لـ AD-HIES يمكن أن يفسر ارتفاع معدل الإصابة بالعدوى التي تسببها أنواع المكورات العنقودية والمبيضات المميزة لهذا الاضطراب [13]. يمكن للرؤى الجديدة في مسار STAT3 أن تعزز فهمنا لإدارة أفضل للمرضى الذين يعانون من AD-HIES. في الآونة الأخيرة، تم الإبلاغ عن ظواهر AD-HIES (نقص ZNF341 جسمي متنحي، ونقص جزئي في سلسلة المستقبلات المشتركة gp130 المشفرة بواسطة IL6ST، والطفرات في ERBB2IP) [14-16]. استنادًا إلى النمط الظاهري الممتد للمرض، تم تطوير نظام تسجيل لتحسين التشخيص السريري، يُعرف باسم درجة NIH HIES، [17]. تتنبأ النتيجة المعدلة التي تم تطويرها في عام 2010 باحتمالية حدوث طفرة في الجين STAT3 لدى الفرد الذي لديه مستويات عالية من IgE في المصل [8]. تشمل العلاجات التقليدية العلاج الوقائي المضاد للميكروبات والعلاجات للسيطرة على تكرار وشدة العدوى، في حين أن استراتيجيات العلاج الجديدة، مثل الأجسام المضادة وحيدة النسيلة التي تستهدف مظاهر الحساسية وزرع نخاع العظم، قيد الاستكشاف [1]. تم الإبلاغ عن العديد من التحليلات الوطنية أو الدولية للمرضى الذين يعانون من AD-HIES للتحقيق في العيوب الجزيئية والخلوية، بما في ذلك 60 مريضًا فرنسيًا [18]، و85 مريضًا من الولايات المتحدة الأمريكية [19]، ومجموعتين صينيتين من 17 و20 مريضًا [20، 21] ، 19 إيرانيًا [22]، و103 مريضًا من الهند (27 مؤكدًا وراثيًا) [23]. تصف هذه الورقة التاريخ الطولي والطبيعي لـ 30 مريضًا إيطاليًا تم تأكيد إصابتهم وراثيًا بـ AD-HIES STAT3-DN المسجلين في سجل شبكة نقص المناعة الأولية الإيطالية (IPINet)، مما يوفر بيانات سريرية تضيف إلى المعرفة السريرية في هذا المجال . تسلط الدراسة الضوء على أهمية سجل IEI لجمع البيانات الطولية حول AD-HIES وتحسين حالة المرضى عند رعايتهم في مركز مرجعي.

مرضى وطرق

سجل IPINet

The IPINet Registry, built-in 1999 [24], collects all the "historical" patients who have been cared for since 1970 even before their rare disorder had been genetically identified. Patients are entered directly by attending physicians in an online electronic database that runs a dedicated server managed by the Interuniversity Computing Centre (CINECA; https://www.cineca.it/en/ progetti/aieop) [25]. All enrolled patients were diagnosed with AD-HIES according to the 2014 protocol by the IPINet group of the Italian Association of Pediatric Haematology Oncology (AIEOP) [26], where definitions, signs, symptoms, diagnostic, and inclusion criteria have been extensively reported. Patients aged>18 سنة يعتبرون بالغين في هذه الدراسة. وقع جميع المرضى على نموذج موافقة مستنيرة. وافقت لجنة الأخلاقيات المحلية على دراسة بروتوكول التسجيل.

تحليل الطفرة

تم تحليل المرضى بحثًا عن طفرات STAT3 باستخدام تسلسل Sanger أو NGS. تم إرسال عينات الدم إلى مختبر IPINet المرجعي في معهد Angelo Nocivelli للطب الجزيئي، بريشيا، إيطاليا. تم تشخيص مريض واحد في جامعة بافيا [27]. تم تسجيل ستة مرضى في كلية UCL في لندن. ساهم هؤلاء المرضى في المجموعة الدولية التي سمحت بتحديد الجين المسبب للمرض STAT3 [8]. قدم جميع المرضى موافقة مستنيرة للتحليل الجيني وتلقوا الاستشارة الوراثية.

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

تحليل احصائي

تم جمع المظاهر السريرية والبيانات المختبرية لكل مريض طوليًا منذ الولادة وحتى 2 0 19 (أو الوفاة). كانت جميع الاختبارات الإحصائية ذات وجهين وتم حسابها باستخدام IBM SPSS Statistics 22.0 (IBM، New York، NY).

نتائج

التركيبة السكانية

في عامي 2019، سجل تسعة من مراكز IPINet البالغ عددها 62 30 مرضى إيطاليين (17 ذكرًا و13 أنثى) مصابين باضطراب AD-HIES، وهو ما يمثل 0.089% من إجمالي 3352 مريضًا مسجلين في سجل IPINet، مما يؤكد أن AD-HIES هو IEI نادر جدًا [24]. وتضم المجموعة أيضًا ثمانية مرضى "تاريخيين" تمت متابعتهم لعدة سنوات قبل بدء التسجيل. وكان عشرون من المرضى الإيطاليين بالغين وعشرة أطفال. وفقًا لعمر المرضى في اللقاء الأخير في عام 2019، كان متوسط ​​عمر المجموعة 24.7 عامًا (SD ± 14.2 عامًا؛ المتوسط ​​23.6؛ المدى من 3.2 إلى 49.2). كان متوسط ​​العمر عند ظهور الأعراض 12 شهرًا (الوسيط 4 أشهر، والمدى 0-6.1 سنة)، وظهرت الأعراض على 66.7% من المرضى قبل السنة الأولى من العمر. كان متوسط ​​العمر عند التشخيص السريري 16.6 ± 13.9 سنة (الوسيط 12.1؛ المدى من 4 أشهر إلى 45.8 سنة). تم حساب التأخير التشخيصي على أنه الوقت المنقضي بين ظهور الأعراض الأولى وتاريخ التشخيص الجيني أو السريري (الشكل 1). إذا كان كلا التاريخين متاحين، فسيتم استخدام التاريخ الأقدم. كان متوسط ​​وقت التأخر في التشخيص 13.7 ± 13.2 سنة (الوسيط 10.1؛ المدى من 4 أشهر إلى 44.8 سنة)، مع تشخيص ثمانية مرضى خلال العقد الثالث أو الرابع من العمر (الشكل 1). كان وقت المراقبة، المحسوب من وقت ظهور الأعراض حتى عام 2019، 721.1 سنة للمجموعة بأكملها، مع متوسط ​​فترة متابعة بعد التشخيص 9.3 ± 7.9 سنة لكل مريض (متوسط ​​وقت المتابعة، 6.7؛ المدى، 9.3 ± 7.9 سنة لكل مريض). شهرين إلى 36.6 سنة) وفترة متابعة تراكمية تبلغ 278.7 سنة لجميع المرضى الثلاثين.

نجاة

وفي عام 2019، تم الإبلاغ عن 27 مريضًا (90%) على قيد الحياة وثلاثة متوفين (10%). توفي أحد المرضى بسبب نزيف رئوي حاد عن عمر يناهز 28 عامًا بسبب تآكل الوريد القصبي في سياق توسع القصبات الحاد بعد 17 عامًا من المتابعة. توفي مريض آخر عن عمر يناهز 39 عامًا، بعد 3 سنوات فقط من تشخيص مرض AD-HIES ووصوله إلى المركز، بسبب تطور سرطان الغدد الليمفاوية المصاحب وسرطان الرأس والرقبة الثانوي. توفي المريض الثالث بسبب تعفن الدم الشديد غير المنضبط عن عمر يناهز 46 عامًا مع تشخيص AD-HIES بعد الوفاة، وهو ما أكده التحليل الجيني. تم التعرف على AD-HIES في كلا المريضين الأخيرين بعد تشخيص أطفالهما. قدم هؤلاء المرضى "النمط الظاهري الكامل لـ AD-HIES": ملامح الوجه النموذجية، والالتهابات المتكررة الشديدة، والأكزيما المزمنة الشديدة غير القابلة للعلاج، وخراجات الجلد.

الشكل 1: عمر مجموعة AD-HIES بأكملها عند البداية والتشخيص ووقت المتابعة. يُظهر المخطط الشريطي عمر المرضى في عام 2019. وتتكون الأجزاء الثلاثة من الأشرطة من عمر البداية (أسود)، ووقت تأخير التشخيص (رمادي فاتح)، ووقت المتابعة (رمادي غامق). الرمز "Ŧ" يحدد المرضى الثلاثة المتوفين

الطفرات STAT3

Twenty-nine of the 30 patients underwent genetic analysis of STAT3. The remaining patient died before STAT3 genetic testing became available, but her diagnosis was based on the clinical presentations (typical facial features, high palate, dysodontiasis, recurrent abscesses, recurrent severe pulmonary infections, very large pneumatoceles, necrotizing cellulitis, chronic dermatitis, onychomycosis, and very high serum IgE levels), and an NIH score>70. إحدى عشرة حالة (36.7%) كانت عائلية (تشمل 5 أقارب)، ولم يكن أي منها لأقارب، أما باقي الحالات فكانت متفرقة. كانت جميع الطفرات التي تم تحديدها خاطئة، باستثناء الحذف (V463del) وطفرة LOF السلبية غير المتجانسة السائدة في STAT3 [28]، مما أدى إلى تغيرات البروتين، كما هو مفصل في الشكل 2 والجدول 1. طفرات STAT3 تم الإبلاغ عنها مسبقًا (R382W و V637M) في خمسة وسبعة مرضى على التوالي. تم اكتشاف متغير P639L STAT3 في مريضين من نفس العائلة الذين قدموا النمط الظاهري السريري AD-HIES. توفي الأب بسبب ليمفوما اللاهودجكين بعد ثلاث سنوات من تشخيص مرض AD-HIES. اسانو وآخرون. وصف الطفرات المسببة للأمراض في نفس البقايا (P639) [28]. تم تحديد تباين Te M660A STAT3 في مريض يعاني من طفح جلدي وأكزيما حديثي الولادة والتهابات وتشوهات نموذجية في الوجه، وتم الإبلاغ عن طفرات معروفة على نفس البقايا (M660) لتكون مسببة للأمراض [28، 29]. تم تقييم متغيرات Te STAT3 المحددة في هذه المجموعة سابقًا من حيث النشاط البيولوجي من قبل مجموعتنا ومؤلفين آخرين، مما كشف أنها تعمل بطريقة سلبية سائدة (الجدول 1) [28، 29].

الشكل 2: مجموعة AD-HIES الكاملة: الطفرات التي تم تحديدها على جين STAT3

الجدول 1: تم تحديد متغيرات STAT3

البيانات المخبرية عند التشخيص

عند التشخيص، تراوح مستوى IgE في المصل من 961 إلى 54805 كيلو وحدة/مل، مع مستوى متوسط ​​أعلى من 5000 كيلو وحدة/مل (المتوسط ​​10253.2 كيلو وحدة/مل؛ SD ± 13225.03). كان متوسط ​​​​عدد اليوزينيات في الدم المطلق 438.9 خلية / ميكرولتر مع نطاق من 128 إلى 18543 خلية / ميكرولتر (يعني 1537 خلية / ميكرولتر؛ SD ± 3587.7). كان مستوى IgG في مصل الدم أقل من انحرافين معياريين في مريضين يعانيان من نقص IgG2. كان أحد المرضى يعاني من نقص IgA الانتقائي.

المظاهر السريرية عند البداية والتشخيص والمتابعة عند بداية المرض (الشكل 3)

كان تاريخ المريض ملحوظًا بنسبة 93.3٪ (28/30) بالنسبة لإصابة الجلد. كان الطفح الجلدي عند حديثي الولادة أول علامة سريرية لدى 50% (15/30) من المرضى، في حين أن 61.5% (16/26) عانوا من الأكزيما الشديدة. عند بداية المرض، أصيب 96.7% من المرضى (29/30) بعدوى واحدة على الأقل، حدثت 60% منها قبل 30 شهرًا من الحياة. كان التهاب الأذن الوسطى والتهاب الجيوب الأنفية المتكرر موجودين في 46.7% (14/30) و30% (9/30) من المرضى، على التوالي. كان التهاب العظم والنقي (2/30) والإنتان (2/30) موجودين عند بداية المرض لدى 6.7% من المرضى.

عند تشخيص المرض (الشكل 3)

Persistent eczema was reported in 80.8% (21/26) of the patients at diagnosis. Of these, 66.7% (20/30) had a medical history of skin abscesses. Pyodermitis was reported at diagnosis in 33.3% of the patients (10/30). Post-infective pneumatoceles were observed in 43.3% (13/30) and bronchiectasis in 46.7% (14/30) of the patients due to severe pulmonary involvement. Invasive pulmonary fungal infection was found in 13.3% (4/30) of the patients. Before diagnosis, a patient had a pulmonary Staphylococcus abscess that required lobectomy at 1 year of age, another had a kidney abscess at 8 years of age, and a third had a rectal abscess during the neonatal period. The "characteristic face" was the most commonly observed skeletal sign, recognized in 83.3% of the patients. Retained primary teeth were the second most frequently observed (56.7%, 17/30), while a high palate was found in 50% (15/30) of the patients. Scoliosis was diagnosed in 33.3% (10/30) of the patients. Hyper-extensive joints were recognized in 30% (9/30), and another 30% (9/30) experienced bone fractures (only two patients had both hyper-extensive joints and fractures). Osteoporosis was identified in four adults at the time of AD-HIES diagnosis. Allergic manifestations were reported in several patients: two (6.7%) presented with food allergies and two (6.7%) had allergic asthma. One patient had a history of anaphylactic shock (a patient with a STAT3 mutation in the linker domain) [27]. Under suspicion of allergic manifestations, 13 patients (43.3%) underwent both blood allergen-specific IgE and cutaneous prick tests. The RAST results were positive in 11 patients, ranging between 30 and 100% for the allergens tested (six patients>90٪). كانت اختبارات الوخز لمسببات الحساسية المقابلة إيجابية في أربعة مرضى فقط: ثلاثة مرضى عند 10% وواحد عند 40%.

أثناء المتابعة (الدورة السريرية والعلاجات والإجراءات) (الشكل 3)

في آخر متابعة، كان معدل انتشار تورط مجرى الهواء المعدي 56.7٪. تم علاج جميع المرضى من الالتهابات الحادة أو المضاعفات بناءً على التحليلات الميكروبيولوجية مع الاستخدام المناسب للمضادات الحيوية أو الأدوية المضادة للفطريات على النحو الموصى به [26]. بعد التشخيص، وبالنظر إلى الالتهابات المتكررة المميزة لهذا المرض، بدأ العلاج الوقائي المزمن (الموضعي أو النظامي) في 70٪ (21/30) من المرضى. تم إعطاء العلاج الوقائي بالمضادات الحيوية إلى 21 مريضًا، من بينهم 18 مريضًا تم علاجهم باستخدام تريميثوبريم سلفاميثوكسازول و2 باستخدام أموكسيسيلين-كلافولانيت. تم إعطاء أزيثروميسين للمريض المتبقي للوقاية من توسع القصبات. (انظر الملف الإضافي 1: الجدول S1). خلال المتابعة الشاملة، انخفض عدد المرضى الذين يعانون من خراجات جلدية موضعية من 76.7% إلى 56.7% (الشكل 3)، وانخفض معدل المرضى الذين يعانون من الالتهاب الرئوي من 76.7% إلى 46.7%، خاصة إذا أظهر المريض امتثالًا جيدًا. مع العلاج طويل الأمد والمتابعة المنتظمة. في آخر متابعة، أصيب مريضان آخران بتوسع القصبات التالي للعدوى، وأصيب مريض آخر بالقيلة الرئوية (الشكل 3) على الرغم من العلاج الوقائي بالمضادات الحيوية. حدث نزيف رئوي لدى مريضين مصابين بمرض رئوي متني حاد بعد الإصابة، والذي كان مميتًا لدى أحد المرضى. حدثت العدوى الرئوية بالرشاشيات الدخناء بعد التشخيص لدى أربعة مرضى، وكان أحدهم مصابًا بورم الرشاشيات.

الشكل 3: العلامات والأعراض عند البداية والتشخيص والمتابعة. يُظهر المخطط الشريطي مدى انتشار (٪) العلامات والأعراض عند البداية والتشخيص والمتابعة في المجموعة الشاملة

بدأ العلاج الوقائي المضاد للفطريات في 12 مريضًا بسبب الالتهابات الفطرية الغازية المتكررة (Aspergillus fumigatus)؛ تم علاج ستة منهم بالفلوكونازول، وأربعة بالإيتراكونازول، والاثنان المتبقيان بالفوريكونازول. تم البدء بالعلاجات المحلية المزمنة لدى 15 مريضاً من الأكزيما، في حين تم علاج الآخرين عند الطلب فقط. انخفض عدد المرضى الذين يعانون من الأكزيما الشديدة والحكة الشديدة مدى الحياة والتي تتطلب علاجًا مزمنًا بمضادات الهيستامين من 16 إلى 8 أثناء المتابعة. انخفض حدوث داء المبيضات الجلدي المخاطي والفطار الظفري أثناء المتابعة من 70 إلى 56.7% (17/30) ومن 56.7 إلى 40% (12/30) على التوالي. ولوحظت عدة نوبات من الالتهابات العميقة خلال فترة المتابعة؛ كان أحد المرضى يعاني من خراج البروستاتا المتكرر المرتبط بالتهاب الأقنية الصفراوية الجرثومي المتكرر والتهاب العظم والنقي. مريض آخر كان يعاني من خراجات في الكبد والبنكرياس. كان لدى مريضتين خراجات متكررة في الثدي، وكان مريض واحد يعاني من التهاب الخشاء المتكرر. كانت التهابات ومضاعفات الأسنان شائعة في هذه المجموعة وأدت إلى نتائج خطيرة، كما ورد سابقًا [30]. تم التعرف على علامات تورط الهيكل العظمي، مثل ملامح الوجه النموذجية، في 86.7% (26/30) من المرضى، وتم تشخيص الجنف في 43.3%، ولوحظت المفاصل شديدة التوسع بعد المراهقة. من بين المرضى البالغين، أصيب 50% (10/20) بهشاشة العظام (التي تم تحديدها بواسطة DXA)، والتي أصبحت واضحة سريريًا بعد عمر 30 عامًا. ولم يجمع السجل بيانات محددة بشأن الخصوبة. لكننا سجلنا سبعة مرضى بالغين، ثلاث إناث وأربعة ذكور، من بينهم تسعة أطفال، ستة منهم مصابون، وثلاثة أصحاء. وقد لوحظ الحمل مستقبليا. إحدى المريضات التي عانت من خراجات الثدي المتكررة تعرضت لها أيضًا أثناء الحمل. بعد الولادة المهبلية، توقفت الرضاعة الطبيعية بسبب انتكاس خراجات الثدي. وبعد 6 أشهر أصيبت المريضة بسرطان الثدي وتم علاجها باستئصال الثدي والعلاج الهرموني. تم تشخيص الورم الخبيث في 13.3٪ (4/30) من المرضى. أصيب اثنان من المرضى بسرطان الغدد الليمفاوية غير هودجكين، والذي تم تشخيصه في وقت التشخيص. مريضة واحدة مصابة بسرطان الثدي (كما ذكر أعلاه). كان أحد المرضى يعاني من ورم الغدد الصم العصبية في الغشاء المخاطي للمعدة. تم إعطاء لقاح المكورات الرئوية بعد التشخيص في 8/30 (26.7٪) من المرضى، بما في ذلك شخصين بالغين، دون أي أحداث سلبية. بدأ مرضى الأشجار الذين لديهم استجابات غائبة للأجسام المضادة لقاح واحد أو أكثر وواحد لديهم عيار IgG2 منخفض في العلاج ببدائل الجلوبيولين المناعي. أبلغ العديد من المرضى عن إجراء عمليات جراحية، بما في ذلك قلع الأسنان جراحيًا، وتصريف خراجات الجلد أو مواقع أخرى، وأخذ خزعات من الجهاز الهضمي والغدد الليمفاوية والكبد والرئتين. كان الإجراء الجراحي الرئيسي الذي لوحظ في أربعة مرضى هو استئصال الفص، بما في ذلك مريضان خضعا لعملية استئصال الفص مرتين. كانت مؤشرات استئصال الفص هي تشخيص خراجات الرئة لدى مريضين وقيلة هوائية كبيرة في المريضين الآخرين، بما في ذلك حالة كانت معقدة بسبب ورم الرشاشيات وتم الإبلاغ عنها سابقًا [31]. في السنوات التي تلت استئصال الفص، خضع أحد المرضى لعملية استئصال الدم للخراجات وخضع مريض آخر لاستئصال المرارة واستئصال البروستاتا بسبب التهاب الأقنية الصفراوية المزمن والتهاب البروستاتا المتكرر. خضع مريض واحد لعملية استئصال الخشاء. خضع مريض آخر لعملية استئصال الكلية أثناء الطفولة بسبب خراج الكلى، وتبين أنه يعاني من فشل كلوي وقت التشخيص في سن 20 عامًا، وتطلب غسيل الكلى المزمن بعد عامين.

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

مرض كوفيد-19

أثناء تنقيح هذه الورقة البحثية، تسببت عدوى SARS-CoV-2 في الإصابة بمرض فيروس كورونا 2019 (COVID-19)، وحدث الوباء وكان له تأثير كبير في إيطاليا. ومن بين المرضى الـ 27 الذين كانوا على قيد الحياة، كان هناك طفلان وخمسة مرضى بالغين (أعمارهم<40 years) were infected with SARS-CoV-2. The two children were not previously vaccinated; one contracted COVID-19 in November 2021 and was treated with the monoclonal antibody banlavimib+etesevimab and became negative after 28 days; the second was infected in January 2022 and was completely asymptomatic and negative after ten days without any specific treatment. Of the five adults who contracted COVID-19, one was infected in October 2020 and did not require hospital admission or treatment; another who was infected in March 2021 required ventilation in the intensive care unit because of underlying severe chronic parenchymal lung damage. He received remdesevir and two doses of hyperimmune plasma, which resulted in slow improvement. He tested negative after 12 weeks, but he developed several multidrug-resistant bacterial lung infections and was only discharged after 14 weeks, with oxygen therapy to be continued at home. Tree more adults were infected in January 2022. All patients had mild disease; two were treated with sotrovimab and one with casirivimab+imdevimab. They recovered within one week. The adult patients were vaccinated against SARS-CoV-2 with BNT162b2, all without complications and with antibody responses similar to those reported for healthy subjects [unpublished data].

مناقشة

تعمل هذه المخطوطة بمثابة نظرة على التاريخ الطبيعي لـ 30 مريضًا يعانون من طفرات سلبية مهيمنة في AD-HIES STAT3 في سجل إيطالي مع وقت مراقبة تراكمي قدره 721.1 سنة مريض (منذ بداية المرض). وهو يتوسع في بيانات STAT3 المقدمة في منشور سابق والذي ينظر إلى المجموعة الكاملة من المرضى الذين يعانون من HIES من سجل IPINet [32]. توثق هذه الدراسة فترة متابعة تراكمية تبلغ 278.7 سنة للمريض بعد التشخيص وهي واحدة من أطول الفترة التي تم الإبلاغ عنها حتى الآن [18، 19]، مما يسمح لنا بوصف وفهم التاريخ الطبيعي لهذا المرض المثير للاهتمام والنادر بشكل أفضل. حاليًا، تم الإبلاغ عن 150 متغيرًا من STAT3 في المرضى الذين يعانون من HIES. في إحدى دراساتنا السابقة، قمنا بوصف وظيفيًا العديد من طفرات STAT3 المحددة في هذه المجموعة [29]. في المرضى الذين يعانون من طفرات في مجال SH2 (V637M)، لاحظنا انخفاضًا ملحوظًا في فسفرة STAT3 مقارنةً بالضوابط الصحية، ونشاط ربط الحمض النووي غير الطبيعي. لاحظنا خللًا عميقًا في توازن السيتوكينات، لا سيما في ضعف إشارة IL-10. في الواقع، تم تقليل التعبير عن الجزيئات المضادة للالتهابات مثل SOCS3 وIL-1ra وCXCL8، وقد يكون نضوج الخلايا الجذعية غير الطبيعي المشتق من IL-10- هو السبب في زيادة إنتاج البروتينات. السيتوكينات الالتهابية. دراسة شاملة أجراها أسانو وآخرون. (2021) متغيرات STAT3 المميزة وراثيًا في HIES. وشملت جميع المتغيرات الموجودة في المرضى من الفوج لدينا. لقد أثبتوا أن الآليات المسببة للأمراض لطفرات AD-HIES STAT3 غير المتجانسة قد تعتمد فقط على الهيمنة السلبية [28]. لقد أظهروا أن 95.3% من متغيرات STAT3 قامت بتشفير بروتينات STAT3 بنشاط ضئيل أو معدوم.

يتم تقديم البيانات في هذه الدراسة من خلال تحليل حدوث المظاهر في وقت التشخيص مقابل المتابعة، مما يوضح النتائج المحسنة بعد تدخل خبير IEI. على الرغم من السمات السريرية المميزة التي كانت موجودة منذ سن مبكرة جدًا (67.7% من المرضى عانوا من بداية المرض قبل عمر 12 شهرًا)، كان متوسط ​​العمر عند التشخيص 12.1 عامًا، على غرار مجموعة USIDNET (13.8 عامًا) [19]، وما يقرب من ضعف عدد كل من الفرنسيين (6.8 سنوات) [18] والأفواج الصينية (5.8 سنوات) [20]. كان التأخير التشخيصي الموجود في الدراسة الحالية 16.6 سنة ± 13.9، وهو ما يتوافق مع حقيقة أن معظم المرضى الذين جاءوا إلى مراكز الإحالة في IEI كانوا بالفعل في مرحلة البلوغ. في هذه المجموعة، تم تشخيص إصابة اثنين من الآباء فقط بعد إحالة أبنائهم إلى مركز الإحالة IEI. على الرغم من أن كلاهما قدم أنماطًا ظاهرية نموذجية، وكان لديه العديد من حالات العدوى، وخضع للعديد من التقييمات الطبية، إلا أنه لم يتم إجراء التشخيص من قبل، وتوفيا خلال فترة قصيرة بعد وصولهما إلى مركز IEI. وهذا أمر محبط لأن أول مريضة في هذه المجموعة تم تشخيصها عندما كانت تبلغ من العمر 10 سنوات في أحد مراكز IPINet في عام 1977، بعد سنوات قليلة من تقرير الحالة الأولى، واستند التشخيص إلى ميزات AD-HIES السريرية النموذجية لديها، حتى قبل ذلك. تحديد الجين المسبب للمرض STAT3. ومع ذلك، فإن الممارسين العامين وأطباء الأطفال وأطباء الرئة وأطباء الأمراض الجلدية الذين ليسوا على دراية بنقص المناعة الأولية غالبًا ما لا يتعرفون على العلامات المرضية لـ AD-HIES (الشكل 4) وغالبًا ما يخطئون في تشخيص ارتفاع IgE والأكزيما كعلامات للحساسية أو الشرى المزمن. حتى لو كان هناك تاريخ طبي ملحوظ للعدوى المتكررة، حتى لو كانت شديدة مثل خراجات الجلد والقيلة الهوائية (الشكل 3). في المرضى الذين يعانون من AD-HIES، على الرغم من أن نتائج RAST كانت إيجابية بالنسبة لمعظم المواد المسببة للحساسية التي تم اختبارها، إلا أن اختبارات الوخز غالبًا ما تكون سلبية ولا تؤكد الحساسية تجاه الطعام والمستنشقات. في الواقع، لقد ثبت أن IgE، على الرغم من إنتاجه بكميات أعلى، لديه تقارب أقل لمسببات الحساسية [33]. إن تمويل ارتفاع مستوى IgE في الدم ونتائج اختبار الوخز السلبية يلقي بظلال من الشك على تشخيص الحساسية. هذا دليل على AD-HIES: يجب أخذ التناقض الكبير في الاعتبار في التشخيص التفريقي.

كما هو مبين في الشكل 5، كشف تحليل التأخر التشخيصي في مجموعتنا عن تحسن في عدد التشخيصات بعد عام 2007 حيث تم تحديد الجين المسؤول عن التسبب في AD-HIES، خاصة بين البالغين الذين لم يتم تشخيصهم سريريًا في مرحلة الطفولة. كما أدى فهم الجينات وراء المرض إلى تحسين التشخيص قبل سن 5 سنوات لدى العديد من الأطفال، مما يقلل من تأخير التشخيص. تشبه الصور والنتائج السريرية للمرضى في هذه الدراسة تلك الخاصة بمجموعات AD-HIES الأخرى المبلغ عنها [18-23]. ومع ذلك، لاحظنا تباينًا سريريًا كبيرًا بين الأفراد الذين يحملون نفس طفرة STAT3 المتغايرة، بما في ذلك بين أولئك الذين ينتمون إلى نفس العائلة. وقد لوحظ طفح حديثي الولادة، والذي يعتبر مرضيًا، في 50٪ من الحالات، كما هو الحال في الأفواج الأخرى [18، 34]. كما هو موضح في مكان آخر [18، 20، 22]، كانت العلامات الأكثر شيوعًا عند البداية هي الأكزيما (86.7٪) والالتهابات (76.7٪) مثل خراجات الجلد المتكررة والالتهاب الرئوي وداء المبيضات المخاطية. تم الإبلاغ عن أن أمراض الرئة ومضاعفاتها هي السمات الرئيسية التي تؤثر على تشخيص هؤلاء المرضى. على غرار مجموعة USIDNET [19]، كان لدى 76.7% من مرضانا حدث تاريخي واحد على الأقل للالتهاب الرئوي تم الإبلاغ عنه عند التشخيص. كان معدل المرضى الذين يعانون من توسع القصبات (46.7٪) أو القيلة الهوائية (43.3٪) عند التشخيص أعلى من معدل مجموعة USIDNET [19]، ولكنه لا يختلف بشكل كبير عن معدل المجموعة الفرنسية [18]. أظهرت البيانات الطولية أن معدل المرضى الذين أصيبوا بالتهاب رئوي مرة واحدة على الأقل خلال فترة المتابعة انخفض من 76.7% إلى 46.7% بسبب العلاج الوقائي بمضادات الميكروبات والفطريات. بغض النظر عن ذلك، تطور تلف الرئة (توسع القصبات+6.6% والقيلة الهوائية+3.3%)، واحتاج أربعة مرضى إلى استئصال الفص لعلاج القيلة المخاطية. ساهمت التأخيرات التشخيصية الطويلة أيضًا في تلف الرئة وضعف إصلاح الأنسجة الرئوية بسبب طفرات STAT3-LOF [35].

التوصيات الحالية لعلاج AD-HIES داعمة إلى حد كبير وتشمل المضادات الحيوية الوقائية المستمرة، والتغطية المضادة للفطريات، والعلاج المبكر للعدوى. من بين المجموعة الإجمالية، بدأ 70% من المرضى في العلاج الوقائي المضاد للميكروبات في وقت التشخيص، وهو ما يشبه مجموعة USIDNET [19]. من بين المرضى الذين تم علاجهم، تم علاج 95% منهم بدواء تريميثوبريم-سلفاميثوكسازول أو ما يعادله، و57.1% بالعلاج الوقائي المضاد للفطريات. لاحظنا أن عدد المرضى الذين يتلقون العلاج الوقائي المضاد للفطريات زاد بمرور الوقت مع زيادة معدل المرضى الذين تم تحويلهم إلى إيتراكونازول وفوريكونازول من فلوكونازول بسبب مقاومة Aspergillus وCandida spp. العلاج الموضعي للأكزيما، بالاشتراك مع العلاج الوقائي بالمضادات الحيوية، قلل من معدل المرضى الذين يعانون من الأكزيما الشديدة (- 19.4٪) وخراجات الجلد (- 20٪). يلعب STAT3 دورًا في وظيفة الخلايا البائية، مع انخفاض إنتاج الأجسام المضادة والتفاعل مع الخلايا التائية الجريبية المساعدة. وينبغي إيلاء اهتمام خاص لتقييم مستويات المصل IgG، ونسبة ذاكرة الخلايا البائية المبدلة، والاستجابة للقاحات المكورات الرئوية عند التشخيص (وأثناء المتابعة). وعلى الرغم من ارتفاع معدل الأضرار الرئوية، تلقى ثمانية مرضى فقط لقاح المكورات الرئوية. في تقرير حديث صادر عن USIDNET [19]، تعرض لقاحات المكورات الرئوية المرضى لخطر الإصابة بتقرحات الجلد. لم نلاحظ مثل هذه الأحداث السلبية في مرضانا، لا في الأطفال ولا في البالغين الذين خضعوا للتطعيم ضد المكورات الرئوية (سواء السكاريد أو مترافق). في رأينا وخبرتنا، ينبغي التوصية بشدة بلقاحات المكورات الرئوية لكل من البالغين والأطفال. من الضروري إجراء مزيد من الدراسة لتأكيد آثار هذه اللقاحات. خلال جائحة فيروس كورونا-19، تم إجراء التطعيم بلقاحات mRNA على نطاق واسع على مجموعتنا دون أي مضاعفات، وتمت ملاحظة استجابات الأجسام المضادة الطبيعية.

التين. 4 علامات المرضية. يوضح الشكل الأحداث المميزة للمرضى الذين يعانون من AD-HIES: الأكزيما المزمنة A وB؛ ج- خراج بارد في جلد الصدر. D الساق اليمنى مع التهاب النسيج الخلوي الناخر بعد جراحة شفط الدهون. E القيلة الهوائية مع ورم الرشاشيات. F القيلة الرئوية مع الدبيلة. فطار الأظافر.

الشكل 5: توزيع التشخيص حسب سنة تشخيص المريض وعمره عند التشخيص. توضح المؤامرة عمر المرضى عند التشخيص المتعلق بسنة التشخيص. في عام 2007 تم التعرف على الجين STAT3

بدأ مرضى الأشجار في العلاج ببدائل الغلوبولين المناعي (Ig RT) بسبب عدم الاستجابة للتطعيم وانخفاض مستويات IgG2 في الدم. كشفت التقارير السابقة لكل من USENET والأتراب الفرنسي أن استخدام Ig RT في المرضى الذين يعانون من AD-HIES يمكن أن يقلل من عدد حالات الالتهاب الرئوي الجرثومي [18، 19]، كما لاحظنا. ومع ذلك، لا توجد حتى الآن دراسات تتناول فعالية الاستخدام المنتظم لـ Ig RT في المرضى الذين يعانون من AD-HIES، وما إذا كان ينبغي الوثوق بسلامته في المرضى الذين يعانون من فرط مستويات IgG في المصل، والتي تمت مواجهتها في أربعة بالغين يعانون من AD-HIES. HIES في هذه المجموعة. لم يخضع أي من المرضى في هذه المجموعة لزراعة النخاع. لا يزال هناك العديد من الخلافات بشأن هذا العلاج لـ AD-HIES [36، 37]، وهناك حاجة إلى مزيد من البيانات المتعلقة بشمولية المرض. يبدو أن بقاء المريض على قيد الحياة يتأثر بشكل رئيسي بالمضاعفات الدائمة وغير القابلة للإصلاح المرتبطة بالعديد من حالات العدوى التي حدثت قبل التشخيص. بالنسبة للعديد من المرضى، تم إجراء التشخيص الصحيح، وبدأ العلاج عندما تمت إحالة المريض إلى خبير IEI. ومع ذلك، غالبًا ما يصل المرضى إلى مراكز IEI في مرحلة البلوغ ويعانون بالفعل من العديد من المضاعفات الدائمة والتي لا رجعة فيها. كان معدل حدوث المضاعفات المرتبطة بالعمر، مثل هشاشة العظام والأورام الخبيثة، أعلى مع زيادة عمر المريض وقد يكون مرتبطًا بالخلل الجيني الأساسي. يجب تقييم هشاشة العظام منذ الطفولة، ويجب تنفيذ العلاج الوقائي المناسب.

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

عامل في تجنب المضاعفات وتحسين متوسط ​​العمر المتوقع، خاصة في مرحلة الانتقال من مراكز IEI للأطفال إلى مراكز IEI للبالغين. من شأن الأداة المصممة خصيصًا لتقييم جودة الحياة أن تساعد في تحسين إدارة المرضى ونتائجهم خلال هذه الفترة الانتقالية. في الختام، من خلال التحليل الطولي من التشخيص إلى المتابعة، تسلط هذه الدراسة الضوء على بعض النقاط المحورية للاضطراب النادر AD-HIES الذي نود أن نقترحه: يجب تجنب تأخير التشخيص؛ يجب أن يكون تحسين المعرفة لدى المتخصصين من غير IEI حول التجربة السريرية لـ AD-HIES وعلاماته الحمراء أولوية؛ يجب تقييم التاريخ الطبي بعناية، وفي حالة الاشتباه في اضطراب AD-HIES، يجب دائمًا معالجة العوامل الوراثية؛ عند التشخيص، يجب فحص جميع المرضى الذين يعانون من اضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه (AD-HIES) وعلاجهم بحثًا عن أي مضاعفات، وخاصة المضاعفات الرئوية؛ وينبغي البدء بالعلاج الوقائي بالمضادات الحيوية ومضادات الفطريات بالإضافة إلى العلاج الموضعي للإكزيما المزمنة والوقاية من داء المبيضات المخاطية؛ ينبغي اقتراح التطعيمات لأن التطعيمات الحالية ضد المكورات الرئوية تبدو آمنة للمرضى الذين يعانون من HIES؛ يجب استبعاد عيوب الخلايا البائية ويجب علاج المرضى في حالة وجود نقص غاما غلوبولين الدم. ينبغي تقييم مرض هشاشة العظام والوقاية منه أو علاجه في أي عمر؛ وينبغي فحص المرضى الإناث البالغات بعناية بحثًا عن خراجات الثدي، وكذلك فحص الذكور البالغين بحثًا عن خراجات البروستاتا. إن التاريخ الطبي المعقد للغاية لبعض هؤلاء المرضى هو الذي دفع إلى كتابة هذه المخطوطة، وكذلك الرغبة في المساهمة في وضع حجر الأساس لبروتوكول دولي مشترك لإدارة وعلاج هذا المرض النادر. تم ذلك بهدف تحسين معاناة هؤلاء المرضى الذين غالبًا ما يتحملون كل شيء بـ "صبر أيوب" الذي يضرب به المثل.

مراجع

1. تسيلفس سي، فريمان إيه إف، جينري آر. تحديث متلازمة فرط IgE STAT3 والأسئلة التي لم تتم الإجابة عليها. J كلين إيمونول. 2021;41(5):864–80. https://doi.org/10.1007/s10875-021-01051-1.

2. هولاند إس إم، ديليو إف آر، اللومي هرتز، وآخرون. طفرات STAT3 في متلازمة فرط IgE. ن إنجل ي ميد. 2007;357(16):1608–19. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa073687.

3. ديفيس إس دي، شالر جيه، ويدجوود آر جيه. متلازمة أيوب. خراجات المكورات العنقودية المتكررة "الباردة". لانسيت. 199;1(7445):1013–5. https://doi.org/ 10.1016/s0140-6736(66)90119-x.

4. باكلي آر إتش، راي بي بي، بيلميكر إز. فرط الغلوبولين المناعي في الدم E الشديد والقابلية غير المبررة للعدوى. طب الأطفال. 197؛49(1):59–70.

5. هيل إتش آر، أوكس إتش دي، كوي بي جي، وآخرون. خلل في التسمم الكيميائي للخلايا المحببة العدلة في متلازمة أيوب من خراجات المكورات العنقودية "الباردة" المتكررة. لانسيت. 1974;2(7881):617–9. https://doi.org/10.1016/s0140- 6736(74)91942-4.

6. غريمباشر بي، هولاند إس إم، جالين جي، وآخرون. متلازمة فرط IgE مع الالتهابات المتكررة - اضطراب جسمي سائد متعدد الأنظمة. ن إنجل ي ميد. 199؛340(9):692-702. https://doi.org/10.1056/NEJM199903 043400904.

7. مينيجيشي واي، سايتو إم، تسوتشيا إس، وآخرون. الطفرات السلبية السائدة في مجال ربط الحمض النووي لـ STAT3 تسبب متلازمة فرط IgE. طبيعة. 2007;448(7157):1058–62. https://doi.org/10.1038/nature06096.

8. وولنر سي، جيرتز إم، شيفر آ، وآخرون. الطفرات في STAT3 والمبادئ التوجيهية التشخيصية لمتلازمة فرط IgE. J الحساسية كلين Immunol. 2010;125(2):424-432.e8. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2009.10.059.

9. الشيخلي ت، أوكس HD. متلازمات فرط IgE: الخصائص السريرية والجزيئية. خلية إمونول بيول. 2019;97(4):368–79. https://doi.org/10. 1111/imcb.12209.

10. Minegishi Y، Saito M. الآليات الجزيئية للتشوهات المناعية في متلازمة فرط IgE. آن نيويورك أكاد العلوم. 2011;1246:34–40. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2011.06280.x.

11. أفيري دي تي، دينيك إي كيه، ما CS، وآخرون. تعد الإشارة الذاتية للخلية B من خلال مستقبل IL-21 وSTAT3 مطلوبة لإنشاء استجابات طويلة الأمد للأجسام المضادة في البشر. J إكسب ميد. 2010;207(1):155–71. https://doi.org/10. 1084/جيم.20091706.

12. أفيري دي تي، ما سي إس، براينت في إل، وآخرون. مطلوب STAT3 لإفراز IL-21- الناجم عن IgE من الخلايا البائية الساذجة البشرية. دم. 2008;112(5):1784–93. https://doi.org/10.1182/blood-2008-02-142745.

13. مارودي إل، سيبويج إس، توث بي، وآخرون. الآليات الجزيئية للمناعة الجلدية المخاطية ضد أنواع المبيضات والمكورات العنقودية. J الحساسية كلين Immunol. 2012;130(5):1019–27. https://doi.org/10.1016/j.jaci. 2012.09.011.

14. بيزيات في، لي جي، لين جي إكس، وآخرون. شكل متنحي من متلازمة فرط IgE عن طريق تعطيل نسخ ونشاط STAT3 المعتمد على ZNF341-. الخيال العلمي Immunol. 2018;3(24):4956. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aat4956.

15. شويرد تي، تويج إس آر إف، أشنبرينر دي، وآخرون. تؤدي طفرة ثنائية الأليليك في IL6ST التي تشفر المستقبل المشارك GP130 إلى نقص المناعة وتعظم الدروز الباكر. J إكسب ميد. 2017;214(9):2547–62. https://doi.org/10. 1084/jem.20161810.

16. ليونز جي جي، ليو واي، ما كا، وآخرون. يربط نقص ERBIN عيوب مسار STAT3 وTGF مع التأتب عند البشر. J إكسب ميد. 2017;214(3):669–80. https://doi.org/10.1084/jem.20161435.

17. غريمباشر بي، شيفر AA، هولاند إس إم، وآخرون. الارتباط الوراثي لمتلازمة فرط IgE بالكروموسوم 4. Am J Hum Genet. 199;65(3):735–44. https://doi.org/10.1086/302547.

18. شاندريسيس مو، ملكي الأول، ناتيفيداد أ، وآخرون. نقص STAT3 السائد ومتلازمة فرط IgE: السمات الجزيئية والخلوية والسريرية من مسح وطني فرنسي. الدواء. 2012;91(4):e1–19. https://doi.org/10.1097/MD.0b013e31825f95b9.

19. جيرنيز واي، فريمان إيه إف، هولاند إس إم، وآخرون. متلازمة فرط IgE السائدة في سجل USENET. J الحساسية كلين Immunol الممارسة. 2018;6(3):996–1001. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2017.06.041.

20. وو جي، تشن جي، تيان زد كيو، وآخرون. المظاهر السريرية والتحليل الوراثي لـ 17 مريضاً يعانون من متلازمة فرط IgE السائدة في البر الرئيسي للصين: تقارير جديدة ومراجعة الأدبيات. J كلين إيمونول. 2017;37(2):166–79. https://doi.org/10.1007/s10875-017-0369-7.

21. شيانغ كيو، تشانغ إل، ليو إكس، وآخرون. متلازمة فرط IgE السائدة من مركز واحد في تشونغتشينغ، الصين (2009-2018). سكاند J إيمونول. 2020;91(6):e12885. https://doi.org/10.1111/sji.12885.

22. توسلي م، أبو الحسني ح، يزداني ر، وآخرون. المجموعة الأولى من المرضى الإيرانيين الذين يعانون من متلازمة فرط الجلوبيولين المناعي E: متابعة طويلة الأمد وتحليل جيني. الأطفال الحساسية Immunol. 2019;30(4):469–78. https://doi.org/10.1111/pai.13043.

23. سايكيا ب، روات أ، مينز آر دبليو، وآخرون. الملف السريري لمتلازمة فرط IgE في الهند. الجبهة المناعية. 2021;12:626593. https://doi.org/10.3389/fmmu. 2021.626593.

24. لوغاريس ف، بيسيون أ، بارونيو إم، وآخرون. السجل الإيطالي لنقص المناعة الأولية (الشبكة الإيطالية لنقص المناعة الأولية؛ IPINet): عشرون عامًا من الخبرة (1999-2019). J كلين إيمونول. 2020;40(7):1026–37. https://doi.org/10.1007/s10875-020-00844-0.

25. Pession A، Rondelli R. جمع ونقل البيانات: نموذج AIEOP. زراعة نخاع العظم. 2008;41(ملحق 2):S35–8. https://doi.org/10. 1038/بي إم تي.2008.52.

26. تم الاسترجاع من http://www.aieop.org/web/wp-content/uploads/2018/ 02/protocollo-HIES_maggio2014.pdf.

27. ميرلي بي، نوفارا إف، مونتاجنا دي، وآخرون. متلازمة فرط IgE: الحساسية المفرطة لدى مريض يحمل طفرة N567D STAT3. الأطفال الحساسية Immunol. 2014;25(5):503-5. https://doi.org/10.1111/pai.12217.

28. أسانو تي، خوريه جي، تشانغ بي، وآخرون. تكمن متغيرات STAT3 البشرية وراء متلازمة فرط IgE السائدة عن طريق الهيمنة السلبية. J إكسب ميد. 2021;218(8):e20202592. https://doi.org/10.1084/jem.20202592.

29. جياكوميلي إم، تاماسيا إن، موراتو دي، وآخرون. تؤدي طفرات مجال SH2- في STAT3 لدى مرضى متلازمة فرط IgE إلى ضعف وظيفة IL-10. يورو J إيمونول. 201;41(10):3075–84. https://doi.org/10.1002/eji. 201141721.

30. إسبوزيتو إل، بوليتي إل، ماسبيرو سي، وآخرون. متلازمة فرط IgE: الآثار المترتبة على الأسنان. أورال سورج أورال ميد أورال باثول أورال راديول. 2012;114(2):147– 53. https://doi.org/10.1016/j.oooo.2012.04.005.

31. سانتامبروجيو إل، نوسوتي إم، بافوني جي، وآخرون. القيلة الرئوية معقدة بسبب خراج الرئة الفطري في متلازمة أيوب. نجاح عملية استئصال الفص بمساعدة تنظير الصدر بالفيديو. سكاند كارديوفاسك جي. 199؛ 31 (3): 177-9. https://doi.org/10.3109/14017439709058091.

32. لورينزيني تي، جياكوميلي إم، سكومودون أو، وآخرون. ترتبط متلازمة فرط IgE المسيطرة بظهور العدوى في وقت مبكر من الحياة و/أو الطفح الجلدي عند الأطفال حديثي الولادة: دليل من الفوج الإيطالي المكون من 61 مريضًا يعانون من ارتفاع IgE. J الحساسية كلين Immunol الممارسة. 2019;7(6):2072–5. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2019.02.012.

33. بوس إيه سي، هاجل بي، شليزنجر أ، وآخرون. تختلف متلازمات التهاب الجلد التأتبي، STAT3- وDOCK8-فرط IgE في نمط التحسس المعتمد على IgE. حساسية. 2014;69(7):943-53. https://doi.org/10.1111/all.12416.

34. إيبرتنج سي إل، ديفيس جيه، بوك جيه إم، وآخرون. التهاب الجلد والطفح الجلدي حديثي الولادة لمتلازمة فرط IgE. قوس ديرماتول. 2004;140(9):1119–25. https://doi. org/10.1001/archderm.140.9.1119.

35. سيكساريا في، دود لي، هسو أب، وآخرون. يتم خلل تنظيم مستويات البروتين المعدني في البلازما في محول الإشارة ومنشط النسخ 3 لمتلازمة فرط IgE المتحولة. J الحساسية كلين Immunol. 2011;128(5):1124– 7. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2011.07.046.

36. فلين آم، كانت أ، ليهي تي آر، وآخرون. استراتيجيات علاج متلازمة فرط IgE السائدة والنتائج السريرية. J كلين إيمونول. 2016;36(2):107–9. https://doi.org/10.1007/s10875-015-0231-8.

37. هاريسون إس سي، تسيليفس سي، سلاتر إم إيه، وآخرون. يعمل زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم على حل الخلل المناعي المرتبط بمتلازمة STAT3- فرط IgE السلبي السائد. J كلين إيمونول. 2021;41(5):934– 43. https://doi.org/10.1007/s10875-021-00971-2.