IGFBP-6: عند مفترق طرق المناعة وإصلاح الأنسجة والتليف

خلاصة:عوامل النمو الشبيهة بالأنسولين التي تربط البروتين -6 (IGFBP -6) تشارك في عدد ذي صلة من الأنشطة الخلوية وتمثل عاملاً مهمًا في الاستجابة المناعية، خاصة في الخلايا الجذعية البشرية (DC). على مدى السنوات العديدة الماضية، تم اكتشاف رؤى مهمة حول التأثيرات المستقلة عن IGF لـ IGFBP -6، مثل تحفيز الانجذاب الكيميائي، والقدرة على زيادة الاندفاع التأكسدي وتحلل العدلات، والقدرة على إحداث تغييرات أيضية في البلدان النامية، و، ومؤخرًا، تم تنظيم مسار إشارات القنفذ الصوتي (SHH) أثناء التليف. IGFBP-6 متورط في أمراض بشرية مختلفة، ويلعب دورًا مثيرًا للجدل إلى حد ما في بيولوجيا الأورام. والجدير بالذكر أن العلاقات الراسخة بين المناعة ونشاط السدى والتليف تعد إنذارًا وتنبئًا بالاستجابة للعلاج المناعي للسرطان. تهدف هذه المراجعة إلى وصف الفهم الحالي للآليات التي تربط IGFBP -6 وتطور التليف وإلقاء الضوء على الأدوار المتعددة لـ IGFBP -6 لتوفير نظرة ثاقبة للآليات المحفوظة تطوريًا والتي يمكن أن تكون ذات صلة بالالتهاب والورم. المناعة، والأمراض المناعية.

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

كيووردس: IGFBP -6؛ تليف؛ حصانة؛ كافس؛ IGFBPs

1. مقدمة: البروتينات المرتبطة بعوامل النمو الشبيهة بالأنسولين

عوامل النمو الشبيهة بالأنسولين (IGFs) هي عبارة عن ببتيدات تشترك في تماثل هيكلي كبير مع الأنسولين، والتي تم التحقيق فيها في الغالب في نهاية القرن الماضي [1]. تتعقد IGFs المنتشرة في عائلة من بروتينات الارتباط المرتبطة هيكلياً والتي تسمى بروتينات ربط IGF (IGFBPs). على الرغم من الاشتباه في وجود IGFBPs منذ وقت طويل، فقد تم استنساخها وتسلسلها في منتصف-1980 إلى أوائل التسعينيات. إن IGFs، بما في ذلك IGF-I وIGF-II، هي أعضاء في فصيلة الأنسولين الفائقة من الببتيدات المعززة للنمو ويتم تنظيمها بدقة بواسطة IGFBPs، وهي فئة من البروتينات المفرزة التي تمارس وظائف متعددة في الأنسجة المختلفة، مما يطيل عمر النصف ويعدل أيضًا توافر IGFs المتداولة [2]. الأهم من ذلك، على الرغم من أن أفراد عائلة IGFBPs يتشاركون في تماثل تسلسلي كبير، إلا أن كل منهم لديه بعض السمات الهيكلية الفريدة، ويلعب أدوارًا مميزة في العديد من العمليات الخلوية [3]. تمتلك جينات IGFBP أيضًا أساليب تنظيمية مختلفة وأنماط تعبير مميزة. على الرغم من هذا التنوع الوظيفي والتنظيمي، فقد كان من المحير أن دراسات فقدان الوظيفة لم تسفر إلا عن معلومات قليلة نسبيًا حول الوظائف الفسيولوجية لـ IGFBPs. في الواقع، تم اقتراح أن التطور أدى إلى الاحتفاظ بالعديد من IGFBPs من أجل تسهيل الضبط الدقيق لإشارات IGF. ومع ذلك، هناك تفسير مقترح آخر مثير للاهتمام وهو أن العديد من وظائف IGFBP قد تطورت للسماح بتعديل إشارات IGF في ظل ظروف مرهقة، والتي من المحتمل ألا يتم الكشف عنها في إعدادات المختبر القياسية. تم اكتشاف أن IGFBPs مؤخرًا ترتبط بمستقبلاتها الخاصة أو تنتقل إلى الأجزاء الداخلية من الخلايا حيث يمكنها تنفيذ إجراءات مستقلة عن IGF. من الجدير بالذكر أن Bach LA راجع سابقًا بالتفصيل سبب اختلاف IGFBP-6 عن IGFBPs الأخرى من حيث البنية والوظيفة لأنه يربط IGF-II بتقارب كبير [4]، كونه مثبطًا محددًا نسبيًا لـ IGF-II أجراءات. في الواقع، IGFBP -6 يمنع التمايز الخلوي [5]. الأهم من ذلك، أن عددًا من الآليات تشارك في هذه الظاهرة، بما في ذلك تعديل مسارات عوامل النمو الأخرى، والتوطين النووي، وما يترتب على ذلك من تنظيم النسخ، والتداخل مع مسار الشحميات السفينجولية، والارتباط بالجزيئات الحيوية غير IGF في الفضاء داخل وخارج الخلية، و على سطح الخلية أيضاً. الأهم من ذلك أن معظم IGFBPs تنظم بدقة الكثير من العمليات البيولوجية الأساسية المهمة لتكاثر الخلايا وتطور دورة الخلية. ترتبط وظائفها بشكل صحيح بالنمو الخلوي والتمايز وكذلك تنظيم المناعة [6]. هناك ما يبرر إجراء مزيد من الدراسات لتحسين فهمنا لبيولوجيا IGFBP وتوسيع نطاق تحديد أدوارها الخلوية وتحديد إمكاناتها العلاجية. في ضوء العديد من الدراسات الحديثة حول وظيفة IGFBP -6، هنا، نقترح أن IGFBP -6 قد يلعب دورًا في إعادة تشكيل الأنسجة والتليف والمناعة بدءًا من تسليط الضوء على دوره المحتمل في الاستجابة المناعية وفي إصلاح الأنسجة.

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

انقر هنا لعرض منتجات Cistanche Enhance Immunity

【اطلب المزيد】 البريد الإلكتروني: cindy.xue@wecistanche.com / تطبيق Whats: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2. التطور والمناعة وإصلاح الأنسجة

لقد تطور الجهاز المناعي ليس فقط كآلية دفاعية ولكن أيضًا كلاعب في الحفاظ على سلامة الأنسجة [7]. في الواقع، فإن تلف الأنسجة الجانبية بعد هجوم واسع النطاق من مسببات الأمراض يمكن أن يضر بشكل خطير بلياقة المضيف. وبالتالي، فإن النهج الأكثر ربحية هو تفضيل عملية إصلاح الأنسجة. في الواقع، تطورت مناعة Th1 لقتل الطفيليات داخل الخلايا ولإنتاج استجابة التهابية، بينما تطورت خلايا Th2 للتعامل مع الكائنات الحية الأكبر حجمًا خارج الخلية ولتوفير استجابة إصلاحية لمسببات الأمراض المدمرة للأنسجة (مثل الديدان الطفيلية) [7،8]. والجدير بالذكر أنه عندما تقع أنشطة السيتوكينات البشرية في نمط Th2، فإنها تعزز تكوين الورم الحبيبي وترسب المصفوفة، والتي تتطور بشكل طبيعي في الآفات المفتوحة. بعد ذلك، تعد الذاكرة النوعية2- والمناعة التكيفية ذات صلة بآليات التحمل التي تقلل من تلف المضيف وتسرع من شفاء الجرح، وبالتالي تقليل التأثيرات غير المواتية على العدوى الثانوية (على سبيل المثال، النزف الناتج عن الديدان الخيطية المهاجرة إلى الرئة) [7] . في هذه الاستجابة، هناك أمر آخر ذو صلة وهو الوقت، حيث تستغرق الأنسجة قدرًا كبيرًا من الوقت للعودة إلى بنيتها الأصلية [7]. وعلى العكس من ذلك، فإن الاستجابة الأولية السريعة للضرر تؤدي إلى تكوين أنسجة حبيبية، مما يمنع غزو البكتيريا. النسيج الحبيبي هو إطار ليفي انسجي يحل محل جلطة الفيبرين في جرح يلتئم، ويتميز تشريحيا بوجود وتكاثر الخلايا الليفية، والخلايا الكيراتينية، والخلايا البطانية، والتسلل الالتهابي للمصفوفة خارج الخلية، والشعيرات الدموية الجديدة ذات الجدران الرقيقة. الدليل الأكثر شمولاً على أن Th2 متورط في إصلاح الأنسجة هو أن Interleukin-13 (IL-13)، وهو سيتوكين قوي مؤيد للتليف، يلعب دورًا حاسمًا باعتباره رابطة محددة. إلى جانب الخلايا التائية التنظيمية، تشارك الخلايا البلعمية M2 المنشطة أيضًا في معالجة الجرح بينما تنظم في نفس الوقت معدل دوران المصفوفة [9]. تنتهي هذه العملية بإغلاق الجرح بشكل فعال وبالتالي الإصلاح الكامل حتى التوقف الكامل للاستجابة الالتهابية. وبالتالي، فإن إصلاح الأنسجة المؤيدة للتجدد والوظائف المضادة للالتهابات هي السمات الأكثر صلة بمناعة Th2. ومن المثير للاهتمام، أن التعبير المتزايد عن Th2 والسيتوكينات المرتبطة به يؤدي إلى إفراز العديد من الروابط الكيميائية من الخلايا الظهارية والخلايا الليفية التي، استجابةً لإشارة IL-13، تقوم بتجنيد الحمضات [9]، وهو أحد أنواع الخلايا التي IGFBP -6 هو الأكثر تعبيرًا [10]. بالتوافق مع هذا، يمكن أن تلعب منتجات البلاعم المنشطة 2- أدوارًا مختلفة اعتمادًا على تنشيط العديد من المسارات المُنسقة زمانيًا مكانيًا [11]. الأهم من ذلك، يمكن أن تتحول الخلايا البلعمية من النمط المؤيد للالتهابات إلى النمط الظاهري المعزز للنمو أو إلى النمط المختلط المرتبط بوظائف مضادة للالتهابات والتئام الجروح.

في هذه المسابقة، يمكن لعامل النمو المتحول (TGF-) أن يكون وسيطًا قويًا مؤيدًا للتليف، حيث يقوم بقمع الاستجابات المؤيدة للالتهابات. TGF- وIGFBP-6 لديهما علاقة معقدة. تم الإبلاغ سابقًا عن تحفيز تعبير IGFBP -6 بواسطة Interleukin -1 b وعامل نخر الورم ألفا ولكن تم تثبيته بواسطة وجود TGF- [12,13]. في الواقع، يمنع TGF- تعبير IGFBP-6 في الخلايا المخصبة بهرمونات العظم من كالفاريا الفئران الجنينية، عن طريق آليات النسخ [14]. علاوة على ذلك، كشف ترنسفكأيشن، إلى جانب علاج الديسمويدات باستخدام TGF-، أن IGFBP-6 هو هدف لإشارات TGF- في الديزمويدات بشكل مستقل عن إشارات عامل الخلايا التائية/كاتينين [15]. يجب إجراء دراسات أخرى للإجابة على هذه الأسئلة في desmoids. يغير تحفيز TGF نشاط النسخ لـ IGFBP -6، وهو مروج مستجيب لـ -Catenin، ويحدد أيضًا النمط الظاهري للورم الليفي. الخلايا الليفية هي مجموعة من الخلايا المسؤولة عن الإطار الهيكلي للأنسجة والأعضاء، عن طريق إعادة تشكيل بروتينات المصفوفة خارج الخلية (ECM) ودعم التوازن. لديهم أدوار رئيسية في العديد من الحالات، مثل التليف، والسرطان، والمناعة الذاتية، والتئام الجروح. أظهر Buechler MB وزملاؤه مؤخرًا أوجه تشابه نصية بين الخلايا الليفية الفأرية والبشرية، مما يشير إلى أن الخلايا الليفية الفأرية تشكل إمكانية لفهم الأنواع الفرعية من الخلايا الليفية في الحالات المرضية البشرية [16]. وبالتالي، يلعب IGFBP-6 دورًا في توصيل الاستجابة المناعية وربما في الإصلاح بعد تلف الأنسجة. في الفقرات التالية، سنناقش كيفية تعديل تنظيم IGFBP-6 أثناء تطور الجهاز المناعي

3. IGFBP-6 له دور مهم في الاستجابة المناعية

لقد أثبتنا مؤخرًا أن IGFBP-6 يلعب دورًا مفترضًا في الجهاز المناعي، حيث يحفز التسمم الكيميائي للخلايا الوحيدة والخلايا اللمفاوية التائية ويلعب دورًا وظيفيًا في الاستجابة لارتفاع الحرارة [17]. في الواقع، أظهر العمل السابق أن التعرض لارتفاع الحرارة يؤثر بشكل كبير على قدرة التحفيز المناعي للبلدان النامية، مما يؤدي إلى إعادة البرمجة الوراثية والتمثيل الغذائي الخاصة بها [18]. ومن المعروف أن الظروف العصيبة يمكن أن تسلط الضوء على جوانب جديدة من علم الأحياء والمناعة. بدءًا من ملاحظة أن وحدات تحكم المجال DC للمانحين الطبيعيين تقوم بتنظيم نسخ الجينات استجابةً لارتفاع الحرارة، أظهرنا مؤخرًا أن وحدات تحكم المجال DC البشرية المعرضة لارتفاع الحرارة تظهر ملفًا تعريفيًا مميزًا للتعبير الجيني مع تنظيم انتقائي لـ IGFBP -6 [17،19]. لقد أظهرنا ووصفنا أيضًا العديد من وظائف البروتين غير المعروفة سابقًا، مثل القدرة على زيادة الانفجار التأكسدي وتحلل العدلات. يتم أيضًا التعبير عن IGFBP -6 بشكل مفرط في المصل والمفاصل لدى مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي وهو قادر على تحفيز هجرة الخلايا اللمفاوية التائية في المختبر [20]. ومن المثير للاهتمام أن IGFBP -6 هو أيضًا بروتين طور حاد، كما يتضح من مجموعاتنا ومجموعاتنا الأخرى في التجارب التي تظهر أنه يتم إنتاجه بسرعة استجابةً للضرر بعد تعرض DC والخلايا الليفية لـ H2O2 [21]. على وجه الخصوص، يستحث H2O2 تنظيمًا أعلى يعتمد على الجرعة لـ IGFBP -6 mRNA ومستويات البروتين في الخلايا الليفية ثنائية الصيغة الصبغية في الجلد المعرضة لجرعة دون مميتة من H2O2 [22]. وقد أفيد أيضا أن نقص الأكسجة يدفعIGFBP-6انتفاخ في الخلايا البطانية [23]. يتم أيضًا إفراز IGFBP -6 بواسطة الخلايا الجذعية الوسيطة المشتقة من النخاع العظمي البشري (hMSCs)، وهي خلايا متعددة القدرات تجعل البيئة الدقيقة للأنسجة أكثر ملاءمة لإصلاح الأنسجة عن طريق إفراز عوامل نمو مختلفة. إن إفراز IGFBP -6 من hMSCs له تأثير وقائي على ثقافات الخلايا العصبية القشرية الأولية المصابة بـ H2O 2- [24]. يولد الإجهاد التأكسدي في الجهاز العصبي المركزي أنواعًا من الأكسجين التفاعلية التي تساهم في التسبب في العديد من الأمراض التنكسية العصبية [25]. في هذا السياق، IGFBP -6 هو ناهض لوظائف العدلات مثل زيادة الانفجار التأكسدي مع إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، وتحلل الحبيبات الأولية، والتسمم الكيميائي للخلايا التائية والخلايا الوحيدة من خلال الطبقة الأحادية الظهارية [26]. تم العثور على IGFBP-6 أيضًا باعتباره البروتين الإفرازي الأكثر وفرة في وسط الخلايا المكيف الذي أدى إلى تحسين أعراض مرض باركنسون [27]، كما أنه ينتمي أيضًا إلى 18 بروتينًا مُفرزًا للإشارة يمكن استخدامها لتصنيف عينات مرض الزهايمر [ 28]. IGFBP-6 هو بروتين مُفرز يؤدي وظائف مناعية متنوعة. على الرغم من أن العديد من الدراسات سلطت الضوء على دوره الكيميائي والمؤيد للالتهابات، فقد سلطت الدراسات الحديثة الضوء على دور جديد محتمل لـ IGFBP-6 والذي يبدو أنه ليس له وظيفة مؤيدة للالتهابات بشكل حصري ولكن أيضًا وظيفة مضادة للالتهابات. في الواقع، ثبت أن IGFBP-6 يعمل على تحسين لياقة الميتوكوندريا والأكسدة، مما يقلل من إنتاج ROS في الميتوكوندريا ويعدل استقلاب اللاكتات والإجهاد التأكسدي في خط خلايا سرطان الثدي البشرية [29].

فوائد سيستانش للرجال - تقوية جهاز المناعة

هناك أيضًا أدلة أخرى تشير إلى دور IGFBP-6 في المناعة.IGFBP-6يتم التعبير عن الحمض النووي الريبي (RNA) بشكل كبير في الحمضات [10،30] وIGFBP-6تم ربط الجين بالربو التحسسي [31-33] مما يشير إلى أنه قد يلعب دورًا في استجابة Th2، مما يفضل عدم توازن الاستجابة المناعية تجاه المحفزات المثبطة للمناعة. تم تقديم المزيد من الأدلة على دور البروتين في التحكم في المناعة في عمل Park JH et al. الذي أظهر تورط IGFBP -6 في ضمور الغدة الصعترية [34]. تم أيضًا تسليط الضوء على IGFBP -6 باعتباره جينًا يرتبط بشكل كبير بخلل الخلايا التائية السامة للخلايا في دراسة ارتباط بين التوقيعات الجينية اللحمية المميزة والمحتوى المناعي في ثلاث مجموعات كبيرة مستقلة من مرضى سرطان الثدي الثلاثي السلبي. يبدو أيضًا أن IGFBP -6 يتم تنظيمه في الخلايا الليفية المنشطة للسرطان (iCAFs) والتي تعتبر مهمة للحفاظ على كبت المناعة والمقاومة الكيميائية المرتبطة بخلل الخلايا التائية [35]. أخيرًا، يبدو أن IGFBP -6 مرتبط بالمناعة والتسبب في نظير السل البقري، وهو اعتلال معوي مزمن لدى الحيوانات المجترة، ويتحكم في التكاثر الخلوي في الأنسجة قليلة العصيات [36]. على وجه الخصوص، تم العثور على IGFBP -6 منظمًا في خلايا الدم أحادية النواة المحيطية (PBMC) التي تحفزها المتفطرة الطيرية نظير السل [37]. كشفت تحليلات ميكروأري وتحليلات RT-qPCR في الوقت الحقيقي عن زيادة مستويات IGFBP -6 في الدقاق المريض قليل العصيات من الأغنام المصابة [36]. باختصار، تشير العديد من الأدلة إلى دور مهم لـ IGFBP-6 في الاستجابة المناعية. يحفز IGFBP-6 الانجذاب الكيميائي ويحدد، إلى جانب عوامل أخرى، تنشيط الاستجابة المناعية. والجدير بالذكر أن الالتهاب وتلف الأنسجة يعدان من المحفزات المهمة للتجديد والتليف. يحدد تلف الأنسجة نوع الالتهاب واستقطابه عن طريق تجنيد وتنشيط مجموعة متنوعة من أنواع الخلايا المختلفة لجهاز المناعة الفطري والتكيفي [38]. بدءًا من هذه النقطة، تركز الفقرة التالية على دور الأنواع المختلفة من تطور التليف.

4. تشارك IGFBPs في تنظيم الأنسجة الضامة والتليف

تشترك الأمراض الليفية البشرية في السمات المشتركة المتمثلة في التراكم التدريجي وغير المنظم للأنسجة الليفية في الأعضاء المصابة، مما يتسبب في خلل وظيفي وفشل في نهاية المطاف. إن عدم التجانس المذهل في مسبباتها ومظاهرها السريرية، وغياب المؤشرات الحيوية المناسبة والمثبتة بالإضافة إلى الغياب الحالي للعوامل العلاجية، يجعل من هذه الأمراض موضوعًا مهمًا جدًا للدراسة [39]. أثناء التسبب في مرض التليف، يعمل عدد من عوامل النمو والكيماويات والسيتوكينات معًا لتعزيز البيئة المكروية الليفية، مما يؤدي إلى تطور مجموعة من الخلايا الليفية المتليفة. تثبت العديد من الدراسات أن IGFBPs تشارك في تطور التليف ويمكن استخدامها كألواح بروتينية جديدة متداولة للتشخيص وكأهداف علاجية محتملة.

4.1. IGFBP-6 ينظم العديد من آليات التليف

هناك أدلة مهمة توضح دور IGFBP-6 في الأنسجة الليفية والضامة، بدءًا أيضًا من نقطة أن ظروف الإجهاد التأكسدي وTGF تزيد من مستويات تعبير IGFBP-6 في الخلايا الليفية [22,40,41 ]. يتم التعبير عن IGFBP -6 بشكل كبير في الخلايا الليفية [10،30] ويشارك أيضًا في تنظيم صيانة الأنسجة الضامة. يتم التعبير عن IGFBP -6 ويحكم التوازن والتمايز بين خلايا أربطة اللثة إلى جانب كونه عامل النمو الأكثر وفرة الذي تعبر عنه الخلايا السلفية متعددة السلالات المشتقة من الأنسجة الدهنية [42،43]. تم مؤخرًا تحديد متغير IGFBP -6 T430C الجديد باعتباره مسببًا لتنكس القرص، وهي عملية مرضية تؤدي إلى تدهور العمود الفقري [44]. علاوة على ذلك، في دراسة بروتينية قارنت إفراز الأرومة العظمية من المنطقة المتصلبة أو غير المتصلبة من التهاب المفاصل العظمي تحت الغضروف، تم تحديد IGFBP -6 بين البروتينات التي تم إفرازها بشكل ملحوظ بواسطة الخلايا العظمية المتصلبة [45]. علاوة على ذلك، تم إدراج IGFBP -6 مؤخرًا كمؤشر حيوي لتليف الحلقة الخارجية للأقراص الفقرية [46]. أظهرت العديد من الأعمال أن IGFBP -6 يتم التعبير عنه بشكل تفاضلي في التليف الجلدي والكلوي والكبدي والقلب والتليف النقوي (الشكل 1 والجدول 1).

الشكل 1. يشارك IGFBP-6 في أنواع مختلفة من التليف. تمثيل تخطيطي للإجراءات الرئيسية التي يمارسها IGFBP -6 في أنواع التليف المختلفة التي يشارك فيها. (MCP-3: بروتين جاذب كيميائي أحادي الخلية؛ الخلايا الجذعية السرطانية: الخلايا النجمية الكبدية؛ ECM: المصفوفة خارج الخلية؛ NAFLD: مرض الكبد الدهني غير الكحولي؛ PMF: التليف النقوي الأولي؛ SHH: القنفذ الصوتي؛ AMI: احتشاء عضلة القلب الحاد. اعتمادات الصور : [47,48])

الجدول 1. يشارك IGFBP -6 في تطور أنواع مختلفة من التليف.

الجدول 1. تابع

4.1.1. التليف الجلدي

التصلب الجهازي هو اضطراب مزمن متعدد الأنظمة في أنسجة المناعة الذاتية يتميز بتليف الأنسجة الحشوية في الجلد والأعضاء الداخلية. يتميز بخلل في الأوعية الدموية وتنشيط مناعي يؤدي إلى تراكم مفرط للـ ECM في الأنسجة المصابة [49]. تقدم مجموعات الإشارات الحرجة، التي بدأت في المقام الأول بواسطة TGF-، ولكنها تتضمن أيضًا العديد من السيتوكينات وجزيئات الإشارة التي تحفز التفاعلات الليفية في الخلايا الليفية العضلية، أهدافًا علاجية محتملة [39]. الخلايا الليفية الجلدية المعالجة بمزيج من TGF - 1 وبروتين الجاذب الكيميائي أحادي الخلية 3 (MCP -3)، وهو بروتين يتم تنظيمه في التليف، أدى إلى ارتفاع وأهمية IGFBP -6 التنظيم [39]. علاوة على ذلك، في دراسة ملف تعريف التعبير الجيني على الخلايا الليفية الجلدية من الفئران ذات الجلد المشدود من النوع الأول، أدى IGFBP -6 إلى تنظيم فيما يتعلق بالتعبير والنشاط الليفي المحتمل لـ MCP -3 [49]. من بين أمراض التليف الجلدي، يؤدي مرض دوبويترين (DD)، وهو تليف شائع ووراثي في ​​اللفافة الراحية، إلى تطور الخلايا الليفية شديدة الانقباض ويظهر عادةً على شكل تقلصات دائمة في الإصبع. يشارك IGFBP-6 في هذا المرض الليفي من خلال تنظيم الانقباض الخلوي والانتشار. على وجه الخصوص، IGFBP-6 له دور قمعي عن طريق تثبيط تكاثر الخلايا الأولية المشتقة من الأنسجة المتقلصة (خلايا DD)، وIGF-II هو محفز للانقباض الخلوي في مرض النسيج الضام هذا. تساهم مستويات IGFBP المنتظمة -6 ومستويات IGF-II المنتظمة أيضًا في تطور DD [50].

4.1.2. التليف الكلوي

توضح العديد من الأعمال وجود علاقة بين IGFBP-6 والتليف الكلوي. من المعروف أن IGFBP-6 mRNA ومستويات التعبير البروتيني مرتفعة في الكلى، ومن المثير للاهتمام أنها وفيرة في بلازما البالغين والأطفال المصابين بمرض الكلى المزمن (CKD) أو مرض الكلى في المرحلة النهائية (ERSD) ) [51,52]، مما يشير إلى أن IGFBP-6 قد يكون مرتبطًا بعملية نمو الكلى. تكهن وانغ س. وزملاؤه مؤخرًا بأن IGFBP-6 قد يكون متورطًا في تطور تليف الكلى عن طريق تنظيم موت الخلايا المبرمج للخلايا الكلوية [2]. من بين أمراض الكلى، يتميز اعتلال المسالك البولية الانسدادي الخلقي بشكل خاص بالتليف الخلالي الذي يعد علامة تمثيلية لتلف الكلى بعد انسداد الكلى. في هذا السياق، تبين أن IGFBP -6 يتم تنظيمه بشكل كبير في الكلى المسدودة لنموذج حيواني لاعتلال المسالك البولية الانسدادي الخلقي [53].

4.1.3. التليف الكبدي

تمثل الخلايا النجمية الكبدية (HSCs) نوع الخلية المشاركة بشكل أساسي في تطور تليف الكبد، وفي نمطها الظاهري المنشط، تنتج بشكل أساسي كميات عالية من IGFBPs. ومن المثير للاهتمام أن الخلايا الجذعية السرطانية المعزولة من الكبد البشري تعبر عن مستويات عالية من IGFBP -6 mRNA، والذي يتم تنظيمه بشكل تفاضلي بواسطة IGF-I وTGF- [59]. من بين السيتوكينات الأكثر مشاركة في التسبب في التليف، من المعروف أن TGF- هو الوسيط السائد في تطور التليف الخلالي في انسداد الكلى [60]. هناك حلقة تنظيمية مهمة بين الكيموكينات وTGF- تؤدي إلى الأمراض الالتهابية والتليفية. في هذا السياق، يتم تنظيم نسخة IGFBP -6 بواسطة TGF-، وهو السيتوكينات الليفية القوية التي تعتبر حاسمة في تطوير البيئة الدقيقة الليفية [40]. يرتبط IGFBP-6 بشكل إيجابي بشكل كبير بالتنكس الدهني، وقد تم الإبلاغ عنه مؤخرًا كمساهم محتمل في الالتهاب الكبدي والتليف [54]. تسلط دراسة الارتباط بين IGFBPs والمراحل المختلفة للتليف في التهاب الكبد المزمن C (CHC) الضوء على أن IGFBP-6 هو البروتين الأكثر مشاركة في تحديد مرحلة التليف. في الواقع، كان تعبير IGFBP-6 أقل لدى المرضى مقارنة بالأفراد الأصحاء. علاوة على ذلك، تم تنظيم IGFBP -6 في شيخوخة الخلايا الليفية البشرية، مما يشير إلى أنه قد يشارك في تنظيم عملية الشيخوخة وترسب المصفوفة خارج الخلية، أثناء تلف الكبد من CHC [55].

وبالمثل، يشارك IGF-1 وIGFBPs في الفيزيولوجيا المرضية لمرض الكبد الدهني غير الكحولي (NAFLD) وفي تنظيم توازن الجلوكوز. في الكبد، يساهم انخفاض مستويات IGF-1 في تطور NAFLD والتهاب الكبد الدهني غير الكحولي، ويرتبط أيضًا بالتعبير الكبدي للعديد من IGFBPs. على وجه التحديد، تكون مستويات IGFBP -6- 6 أعلى فيما يتعلق بزيادة التنكس الدهني، في حين يرتبط التعبير الكبدي لـ IGFBP -6 بشكل إيجابي بالتليف ودرجة التنكس الدهني ودرجة نشاط NAFLD [54]. ومن اللافت للنظر أن IGFBP -6 المنتشر أدى إلى انخفاض كبير بعد العلاج باستخدام Tesamorelin التناظري لـ GHRH، مما يقلل من دهون الكبد ويمنع التليف لدى المرضى الذين يعانون من NAFLD [61].

فوائد ملحق cistanche-كيفية تقوية جهاز المناعة

4.1.4. تليف القلب

إعادة تشكيل القلب السلبية المتأخرة هي استجابة هيكلية ووظيفية متطورة للقلب الفاشل للعديد من المحفزات، بما في ذلك التليف [62]. ومن المثير للاهتمام، أن IGFBP-6 يشارك في كل من احتشاء عضلة القلب الحاد (AMI) وفي لويحات تصلب الشرايين السباتية، وكلاهما يتميز بتطور عملية تليفية. يتواجد IGFBP -6 مع الخلايا البطانية CD 31+ ومع الخلايا البلعمية CD 68+ في الكأس الليفي للوحات تصلب الشرايين [57]. والجدير بالذكر أنه تم اعتباره مؤخرًا كمؤشر حيوي مركزي للتنبؤ باللويحات الضعيفة وAMI، حيث يتم تنظيمه بشكل ملحوظ في كل من لويحات الشريان السباتي البشري غير المستقرة في عينات البلازما لمرضى AMI، مقارنة بالضوابط [56،57].

4.1.5. التليف النقوي

ترتبط العديد من الاضطرابات الدموية وغير الدموية بزيادة تليف نخاع العظم. من بينها، التليف النقوي الأولي (PMF) هو مرض دموي يتميز بالانتشار التدريجي للخلايا المحببة وخلايا كبيرة النواة بشكل رئيسي في نخاع العظم [63-65]. لقد سلطنا الضوء مؤخرًا على الدور الناشئ لـ IGFBP -6 في التحكم في العملية الليفية المتورطة في التسبب في مرضى PMF. بدءًا من الأدلة التي تشير إلى زيادة مستويات IGFBP -6 بشكل ملحوظ لدى مرضى PMF المصابين بالنوع البري Janus Kinase 2، أظهرت دراستنا الحديثة دورًا جديدًا لمحور IGFBP -6 / SHH / مستقبل يشبه Toll 4 كما هو متورط في تغييرات البيئة الدقيقة للتليف النقوي الأولي وأن IGFBP -6 قد يلعب دورًا أساسيًا في تنشيط مسار SHH أثناء العملية الليفية [58]. كما تمت مناقشته على نطاق واسع في هذه الفقرة، تؤدي إشارات IGFBP-6 الشاذة إلى تليف في أنواع مختلفة من الأنسجة. والجدير بالذكر أن الإشارات المؤيدة للتليف والمؤيدة للالتهابات التي لم يتم التحقق منها يمكن أن تصبح نقطة البداية للتليف المرتبط بالورم [66]. تعد مكونات التليف مثل الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان (CAFs)، وصلابة المصفوفة خارج الخلية، وترسب الكولاجين الكثيف منظمات أساسية لتطور الورم ولكنها قد تكون أيضًا آليات مهمة للمراقبة المناعية. لذلك، في الفقرة التالية، سنناقش إشارات IGFBP-6 في البيئة الدقيقة للورم (TME)، التي تؤوي الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان، مما يؤدي إلى تكوين الأوعية الدموية والتليف والتهرب المناعي.

5. IGFBP-6 يتحكم في الخلايا الليفية وTME أثناء تطور السرطان

تلعب الخلايا المناعية داخل TME دورًا مهمًا في تكوين الأورام. تتفاعل الخلايا السرطانية بشكل وثيق مع ECM والخلايا اللحمية وتشكل البنية الرئيسية للTME. داخل TME، توجد مجموعة غير متجانسة بما في ذلك الخلايا المناعية وغير المناعية، والخلايا السرطانية، والخلايا اللحمية (مثل الخلايا الليفية) [67]. تعد الخلايا الليفية من بين الخلايا اللحمية الأكثر وفرة في TME، وتتمايز تدريجيًا إلى خلايا منشطة ومتحركة وشبيهة بالخلايا الليفية العضلية ومؤيدة للأورام يشار إليها باسم CAFs [68]. تمثل CAFs المكون الرئيسي لسدى الورم. إنها هدف مهم لتعزيز العلاج المناعي للسرطان، كونها حاجزًا ماديًا ومصدرًا للجزيئات المثبطة للمناعة [69]. يوجد في TME أنواع عديدة من الخلايا التي تتراكم وتصل إلى الورم في مراحل مختلفة، بالإضافة إلى الخلايا CAFs هناك أيضًا خلايا التهابية متسللة وأسلاف بطانية وخلايا مكونة للدم مشتقة من النخاع العظمي. هناك تفاعل قوي بين البيئة الدقيقة والورم، يرتبط بأحداث واستراتيجيات أخرى [67]. علاوة على ذلك، فإن TME أساسي للنتائج السريرية والاستجابات للعلاج. الخلايا المناعية المتسللة للورم قادرة على تنظيم تطور السرطان وفعالية العلاجات المضادة للسرطان، من خلال ممارسة إجراءات مؤيدة ومضادة للسرطان [70].

تلعب التفاعلات غير المتجانسة بين الخلايا الظهارية اللحمية والمناعية والخبيثة أدوارًا مهمة في تطور الورم الصلب والاستجابة العلاجية. تلعب CAFs دورًا أساسيًا في TME ويمكن أن تؤثر على العديد من جوانب التسرطن، بما في ذلك إعادة تشكيل ECM، وتولد الأوعية، وتكاثر الخلايا السرطانية، والغزو، والالتهاب، وإعادة البرمجة الأيضية، والورم النقيلي [71].

فوائد سيستانش للرجال - تقوية جهاز المناعة

أثبتت العديد من الملاحظات السريرية والمرضية وجود علاقة واضحة بين الالتهاب المزمن والتليف والسرطان [72]. يمكن أن يسبق تطور السرطان أو يعقبه حالة تليفية تشارك في مراحل متعددة من تكون الأورام والانتشار [73]. في هذه المراجعة، قمنا بتسليط الضوء ووصف الأدوار المتعددة التي يلعبها IGFBP-6 في كل هذه العمليات، مما يشير إلى أنه يمكن اعتباره بروتينًا مهمًا في تطور السرطان وتطوره. لتأكيد هذه النقطة، يرتبط IGFBP -6 ارتباطًا مباشرًا بالوظائف المناعية وأنشطة الالتهاب في الورم الدبقي، والذي يعتبر هدفًا علاجيًا محتملاً للعلاج المناعي للورم الدبقي [74]. على وجه التحديد، أثبت Zong Z. وزملاؤه مؤخرًا أن IGFBP-6 هو عامل إنذار غير مناسب في الورم الدبقي، مما يؤثر على الورم الخبيث للورم مع تعبير يرتبط بشكل إيجابي بالاستجابة المثبطة للمناعة لدى مرضى الورم الدبقي [75].

كما تمت مناقشته سابقًا، يتم التعبير عن IGFBP-6 بشكل كبير ويمارس إجراءات مختلفة في الخلايا الليفية، وهو عنصر حاسم في TME أثناء تطور السرطان [76] (الشكل 2). بشكل عام، يشارك مسار IGF في تنشيط الخلايا الليفية نظرًا لأن محور IGFs/IGF-1R مرتبط بانتقال الخلايا الليفية اللحمية إلى CAFs. بعد تنشيط c-Myc، يؤدي انخفاض IGFBP -6 إلى تعزيز تنشيط الخلايا الليفية وتعبئتها بشكل كبير ويزيد من الفاعلية الكيميائية للخلايا الليفية الأولية لسرطان الثدي لدى الإنسان. كما أبرزنا بالفعل، TGF- له دور قمعي على IGFBP -6 [12،13]. ومن المثير للاهتمام، أنه تم وصف أن TGF- يعمل كمثبط للورم خلال المراحل المبكرة من التسرطن، في حين أنه يصبح مروجًا له لاحقًا، حيث أن الإفراط في التعبير عنه قد يؤدي بشكل مباشر إلى ورم خبيث في الورم عن طريق بدء الأحداث اللازمة للغزو [77،78]. تؤكد هذه البيانات الدور المزدوج لـ TGF- كوسيط ومثبط في نفس العملية. وبالتالي، يرتبط IGFBP -6 بتنشيط الخلايا الظهارية السرطانية في الثدي، مما يعزز بشكل مباشر إعادة تشكيل TME وزيادة غزو الورم [68]. يتم تنشيط عامل نمو الخلايا الليفية -2 وIGFBP -6 في سرطان الثدي بواسطة Vasohibin -2، وهو عامل وعائي [79]. يلعب IGFBP -6 أيضًا دورًا حاسمًا في تنظيم CAF، حيث يشارك في الانتقال الظهاري الوسيطي ويساهم في هجرة الخلايا الدبقية. ويرتبط أيضًا بتسلل CAF إلى الأورام السرطانية في المعدة والقولون والمستقيم، مما يؤدي إلى دوره المهم في TME [80]. انخفض IGFBP -6 بشكل ملحوظ في مرضى سرطان البروستاتا، مقارنة بالمواضيع الضابطة. يتم تسهيل تكاثر الخلايا السرطانية وتطورها من خلال تكوين بيئة دقيقة لتسلل الخلايا المناعية. أثناء تطور السرطان، يغير TME أيضًا تسلل الخلايا المناعية ويرتبط IGFBP-6 بالخلايا البائية وخلايا CD4+T وخلايا CD8+T والعدلات والبلاعم والخلايا DC في المرضى الذين يعانون من سرطان المعدة [80].

ومن المثير للاهتمام أن مسارات إشارات Wnt وHedgehog (Hh) تشارك أيضًا في تنظيم IGFBP- 6 [5]. يعد مسار Hh أمرًا بالغ الأهمية للتطور الخلوي، وتم العثور على تحرير هذا المسار في عدد ذي صلة من السرطانات [81]. تكون مستويات IGFBP-6 أعلى في CAFs البروستاتا عنها في الخلايا الليفية الطبيعية للبروستاتا، ويتم تنظيم مستوياتها بواسطة إشارات Hh [82،83]. يتم تنشيط مسار Hh بشكل شاذ في السرطان باستخدام GLI Family Zinc Finger 1، مما يحافظ على بقاء الخلية عن طريق ربط مناطق المروج وتسهيل نسخ جينات IGFBP -6 وBcl -2 في سرطانات القولون والمستقيم وسرطانات البنكرياس [84، 85]. في هذا السيناريو المعقد، أظهر عملنا الأخير أن محور IGFBP-6/SHH/Toll-like receptor4 متورط في تغييرات البيئة الدقيقة للتليف النقوي الأولي وأن IGFBP-6 قد يلعب دورًا مركزيًا في تنشيط SHH المسار أثناء العملية الليفية [58]. اعتبر Bach LA أن زيادة IGFBP -6 بعد تنشيط مسار Hh قد تكون استجابة تنظيمية مضادة لتنظيم نشاط IGF أو قد تمثل دورًا مستقلاً لـ IGFBP -6 في مسار Hh [5] .

الشكل 2. إجراءات IGFBP -6 في الخلايا الليفية وTME أثناء تطور السرطان. تمثيل تخطيطي لشبكات السيتوكين والكيموكين والشبكات الجزيئية المشاركة في تنظيم IGFBP -6 مع ما يترتب على ذلك من مشاركة في التحكم في تنشيط الخلايا الليفية وغزو الورم وصيانة البيئة الدقيقة للورم أثناء تطور السرطان. (SHH: Sonic Hedgehog؛ VASH: Vasohibin؛ CAFS: الخلايا الليفية المنشطة بالسرطان. تشير رؤوس الأسهم الرمادية إلى تنشيط IGFBP -6، بينما تشير الأسهم بدون رؤوس إلى تعطيل وإلغاء تنظيم IGFBP -6. أرصدة الصور: [47،48]).

6. الاستنتاجات

تنظيم IGFBP -6 [5]. يعد مسار Hh أمرًا بالغ الأهمية للتطور الخلوي، وتم العثور على تحرير هذا المسار في عدد ذي صلة من السرطانات [81]. تكون مستويات IGFBP-6 أعلى في CAFs البروستاتا عنها في الخلايا الليفية الطبيعية للبروستاتا، ويتم تنظيم مستوياتها بواسطة إشارات Hh [82،83]. يتم تنشيط مسار Hh بشكل شاذ في السرطان باستخدام GLI Family Zinc Finger.

مراجع

1. راجارام، س.؛ بايلينك، دي جي؛ Mohan، S. البروتينات المرتبطة بعامل النمو الشبيهة بالأنسولين في المصل والسوائل البيولوجية الأخرى: التنظيم والوظائف. إندوكر. القس 1997، 18، 801-831. [المرجع المتقاطع]

2. وانغ، س.؛ تشي، ك. وو، د.؛ هونغ، Q. عامل النمو الشبيه بالأنسولين يربط البروتينات في أمراض الكلى. أمام. فارماكول. 2021، 12، 807119. [CrossRef] [PubMed]

3. ألارد، جي بي. دوان، سي. البروتينات الملزمة لـ IGF: لماذا توجد ولماذا يوجد الكثير منها؟ أمام. الغدد الصماء. 2018، 9، 117. [CrossRef] [PubMed]

4. باخ، لوس أنجلوس رؤى حديثة حول تصرفات IGFBP -6. J. الخلية المشتركة. الإشارة. 2015، 9، 189-200. [CrossRef] [مجلات]

5. باخ، لوس أنجلوس الأفكار الحالية حول بيولوجيا IGFBP -6: أكثر من مجرد مثبط IGF-II؟ هرمون النمو. IGF الدقة. 2016، 30–31، 81–86. [المرجع المتقاطع]

6. باخ، LA البروتينات المرتبطة بـ IGF. جيه مول. الغدد الصماء. 2018، 61، T11 – T28. [المرجع المتقاطع]

7. ألين، جي. وين، تا تطور مناعة Th2: استجابة إصلاح سريعة لمسببات الأمراض المدمرة للأنسجة. باثوج بلوس. 2011، 7، هـ1002003. [CrossRef] [مجلات]

8. دياز، أ.؛ Allen، J. رسم خرائط لمحات الاستجابة المناعية: السيناريو الناشئ من مناعة الديدان الطفيلية. يورو. جي إمونول. 2007، 37، 3319-3326. [المرجع المتقاطع]

9. جيسك، ر.ل، الثالث؛ ويلسون، MS؛ وين، تا مناعة النوع 2 في إصلاح الأنسجة والتليف. نات. القس إيمونول. 2018, 18, 62-76. [المرجع المتقاطع]

10. Atlas, HP متاح عبر الإنترنت: https://www.proteinatlas.org/ENSG00000167779-IGFBP6/immune+cell (تم الوصول إليه في 24 يناير 2022).

11. أرانجو دوكي، ج.؛ ديسكوتو، أ. السيتوكينات البلعمية: المشاركة في المناعة والأمراض المعدية. أمام. إيمونول. 2014، 5، 491. [المرجع المتقاطع]

12. مارتن، جي إل. Baxter، R. Oncogenic ras يسبب مقاومة لبروتين ربط عامل النمو الشبيه بالأنسولين -3 (IGFBP-3) في خلايا سرطان الثدي. جي بيول. الكيمياء. 1999، 274، 16407-16411. [CrossRef] [مجلات]

13. ليو، ي.؛ تسوشيما، ت.؛ مياكاوا، م.؛ إيسوزاكي، O.؛ يامادا، ه.؛ شو، زر؛ إيواموتو، واي. تأثير السيتوكينات على إنتاج البروتينات المرتبطة بعامل النمو الشبيه بالأنسولين (IGFBPs) من الخلايا الليفية البشرية في الثقافة. إندوكر. ج. 1999، 46، S63 – S66. [CrossRef] [مجلات]

14. غابيتاس، ب.؛ Canalis، E. تنظيم عامل النمو لعامل النمو الشبيه بالأنسولين الذي يربط البروتين -6 في الخلايا العظمية. جي سيل. الكيمياء الحيوية. 1997، 66، 77–86. [المرجع المتقاطع]

15. دينيس، هـ؛ جديد زاده، أ.؛ أميني نيك، س. فان دام، ك.؛ آيرتس، إس. ألمان، بكالوريوس؛ كاسيمان، جي جي؛ Tejpar، S. تحديد IGFBP -6 باعتباره جينًا منظمًا بشكل كبير بواسطة بيتا كاتينين في الأورام الرباطية. أونكوجين 2004، 23، 654-664. [CrossRef] [مجلات]

16. بوشلر، MB. برادان، RN؛ كريشنامورتي، AT؛ كوكس، سي. كالفيلو، ألاسكا؛ وانغ، AW. يانغ، يا؛ تام، ل.؛ كاوثين، ر. روز-جيرما، م.؛ وآخرون. تنظيم الأنسجة المتقاطعة لسلالة الخلايا الليفية. الطبيعة 2021، 593، 575-579. [المرجع المتقاطع]

17. ليزو، أ.؛ كابيتانيو، ن.؛ جيرلي، ر. Conese، M. من الحمى إلى المناعة: دور جديد لـ IGFBP -6؟ J. خلية مول. ميد. 2018، 22، 4588-4596. [المرجع المتقاطع]

18. باسو، س. Srivastava، PK درجة الحرارة الشبيهة بالحمى تستحث نضوج الخلايا الجذعية من خلال تحريض hsp90. كثافة العمليات. إيمونول. 2003، 15، 1053-1061. [المرجع المتقاطع]

19. ليزو، أ.؛ كاستيلاني، S .؛ ماسينزيو، ف. تروتا، ر. بوتشياريني، أ. بيجرنا، ب. دي لوكا، ص. زوبولي، ب. كاستيليوني، F .؛ بالومبو، MC؛ وآخرون. تُظهر الخلايا الجذعية المشتقة من الخلايا الأحادية البشرية والمعرضة لارتفاع الحرارة ملف تعريف جيني متميزًا وتنظيمًا انتقائيًا لـ IGFBP6. أونكوتارجيت 2017, 8, 60826–60840. [المرجع المتقاطع]

20. ألونو، أ. بيستوني، O .؛ مانيتي، م.؛ كافارو، ج؛ فالنتيني، V.؛ بارتولوني، إي. جيرلي، ر. ليسو، أ. بروتين ربط عامل النمو الشبيه بالأنسولين 6 في التهاب المفاصل الروماتويدي: عامل كيميائي جديد محتمل؟ أمام. إيمونول. 2017، 8، 554. [المرجع المتقاطع]

21. كونيز، م.؛ بيس، ل.؛ بيجناتارو، ن.؛ كاتوتشي، L.؛ أمبروسي، أ.؛ دي جيويا، س. تارتاليا، ن.؛ ليسو، أ. يتم إفراز البروتين 6 المرتبط بعامل النمو الشبيه بالأنسولين في الحويصلات خارج الخلية عند ارتفاع الحرارة والإجهاد التأكسدي في الخلايا الجذعية ولكن ليس في الخلايا الوحيدة. كثافة العمليات. جيه مول. الخيال العلمي. 2020، 21، 4428. [المرجع المتقاطع]

22. شيه، ل.؛ تسابرايليس، ج؛ تشين، التحديد البروتيني لـ QM للبروتين المرتبط بعامل النمو الشبيه بالأنسولين -6 الناجم عن إجهاد H2O2 تحت المميت من الخلايا الليفية ثنائية الصيغة الصبغية البشرية. مول. خلية. بروتيوم. 2005، 4، 1273-1283. [CrossRef] [مجلات]

23. تشانغ، سي؛ لو، ل.؛ لي، Y.؛ وانغ، العاشر. تشو، J.؛ ليو، Y.؛ فو، ص. جاليتشيو، MA؛ باخ، ل.؛ Duan، C. IGF التعبير البروتيني -6 في الخلايا البطانية الوعائية ناتج عن نقص الأكسجة ويلعب دورًا سلبيًا في تكوين الأوعية الدموية للورم. كثافة العمليات. ج. السرطان 2012، 130، 2003-2012. [CrossRef] [مجلات]

24. جيون، هـ.-ج.؛ بارك، J.؛ شين، J.-H؛ تشانغ، م.-س. يمنح البروتين المرتبط بعامل النمو الشبيه بالأنسولين -6 المنطلق من الخلايا الجذعية الوسيطة البشرية حماية عصبية من خلال إشارات IGF -1 بوساطة R. كثافة العمليات. جيه مول. ميد. 2017، 40، 1860-1868. [المرجع المتقاطع]

25. رينولدز، أ. لوري، سي. موسلي، ر.ل. جيندلمان، سعادة الإجهاد التأكسدي والتسبب في الاضطرابات العصبية. كثافة العمليات. القس نيوروبيول. 2007، 82، 297-325. [المرجع المتقاطع]

26. كونيز، م.؛ دوريا، س.؛ كاستيلاني، S .؛ تروتا، ر. مونتيمورو، P .؛ Liso، A. عامل النمو الشبيه بالأنسولين -6 (IGFBP -6) يحفز انفجار الأكسدة في العدلات وإزالة التحبيب والانجذاب الكيميائي. التهاب. الدقة. 2018، 67، 107-109. [المرجع المتقاطع]

27. تشن، Y.-R. لاي، P.-L.؛ شين، Y.؛ لي، P.-H؛ لاي، Y.-H؛ ما، H.-I.؛ شياو، C.-Y.؛ وانغ، ك.-C. تحسين ضعف الوظائف الحركية عن طريق العوامل المشتقة من الخلايا الجذعية للأسنان المقشرة للأسنان البشرية في نموذج الفئران لمرض باركنسون. كثافة العمليات. جيه مول. الخيال العلمي. 2020، 21، 3807. [CrossRef] [PubMed]

28. راي، س.؛ بريتشجي، م.؛ هربرت، C .؛ تاكيدا-أوشيمورا، Y.؛ الملاكم، أ. بلينو، ك.؛ فريدمان، LF. جالاسكو، د. جوتيل، م. كاريداس، أ.؛ وآخرون. التصنيف والتنبؤ بتشخيص مرض الزهايمر السريري بناءً على بروتينات إشارات البلازما. نات. ميد. 2007، 13، 1359-1362. [المرجع المتقاطع]

29. لونجيتانو، ل.؛ فورتي، س.؛ أورلاندو، ل.؛ غراسو، S .؛ بارباتو، أ. فيكاريو، ن.؛ بارينتي، ر. فونتانا، ب. أموريني، صباحا؛ لازارينو، ج.؛ وآخرون. الحديث المتبادل بين GPR81/IGFBP6 يعزز تطور سرطان الثدي عن طريق تعديل استقلاب اللاكتات والإجهاد التأكسدي. مضادات الأكسدة 2022، 11، 275. [المرجع المتقاطع]

30. أولين، م.؛ كارلسون ، إم جي . تشونغ، دبليو؛ تيباني، أ.؛ بو، C.؛ ميكس، J.؛ لاكشميكانث، T.؛ فورستروم، ب. إدفورز، ف. أوديبيرج، J .؛ وآخرون. تحليل نسخي على نطاق الجينوم لجينات ترميز البروتين في خلايا الدم البشرية. العلوم 2019، 366، eaax9198. [المرجع المتقاطع]

31. كيم، إس.د.؛ كانغ، سا. كيم، Y.-W؛ يو، HS. تشو، K.-S.؛ روه، H.-J. فحص وتحليل المسار الوظيفي للجينات الرئوية المرتبطة بقمع التهاب مجرى الهواء التحسسي بواسطة الحويصلات الدهنية خارج الخلية المشتقة من الخلايا الجذعية. الخلايا الجذعية كثافة العمليات. 2020، 2020، 5684250.

32. فايلانكورت، VT؛ بورديلو، م.؛ لافيوليت، م.؛ Laprise، C. من نمط التعبير إلى الارتباط الوراثي في ​​​​الربو والأنماط الظاهرية المرتبطة بالربو. بي إم سي الدقة. ملاحظات 2012، 5، 630. [CrossRef] [PubMed]

33. لابريس، سي؛ سلاديك، ر.؛ بونتون، أ. بيرنييه، إم سي؛ هدسون، تي جيه؛ LaViolette، M. الفئات الوظيفية لجينات الغشاء المخاطي القصبي التي يتم التعبير عنها بشكل تفاضلي في الربو. بي إم سي الجينوم. 2004، 5، 21. [المرجع المتقاطع] [مجلات]

34. بارك، جيه. لي، جنوب غرب. كيم، تكنولوجيا المعلومات؛ شين، بكالوريوس. تشيونغ، جنوب غرب؛ تشو، اه. هاه، إم جي؛ أوه، GS TCDD-up-regulation لـ IGFBP -6 و IL -5 R جينات الوحدة الفرعية ألفا في الجسم الحي وفي المختبر. مول. الخلايا 2001، 12، 372-379. [مجلات]

35. وو، سز. رودن، دل. وانغ، C .؛ هوليداي، ه.؛ هارفي، ك. كازيت، AS؛ ميرفي، كج. بيريرا، ب. الإرياني، ج.؛ بارتونيسيك، ن.؛ وآخرون. تنوع الخلايا اللحمية المرتبط بالتهرب المناعي في سرطان الثدي الثلاثي السلبي البشري. إمبو ج. 2020، 39، e104063. [المرجع المتقاطع]

36. سميد، ج.؛ واتكينز، C .؛ جوسنر، أ. يكشف هوبكنز، ج. التنميط التعبيري عن وجود اختلافات في التعبير الجيني الالتهابي المناعي بين شكلي مرض نظير السل في الأغنام. فيتر إيمونول. مناعي. 2010، 135، 218-225. [المرجع المتقاطع]

37. كوسينز، بيإم؛ جيفرز، أ.؛ Colvin، C. التنشيط السريع والعابر للتعبير الجيني في خلايا الدم وحيدة النواة المحيطية من الأبقار الإيجابية لمرض جون المعرضة لمرض المتفطرة نظيرة السلية في المختبر. ميكروب. ممرض. 2004، 36، 93-108. [المرجع المتقاطع]

38. تشانغ، م.؛ تشانغ، خلايا S. T في التليف والأمراض الليفية. أمام. إيمونول. 2020، 11، 1142. [المرجع المتقاطع]

39. روزنبلوم، ج.؛ ماكاراك، إي. بييرا فيلاسكيز، S .؛ جيمينيز، SA الأمراض الليفية البشرية: التحديات الحالية في أبحاث التليف. طرق مول. بيول. 2017، 1627، 1-23.

40. أونج، VH. كارولي، MT؛ شو، S.؛ خان، ك. ليندال، ج.؛ إبراهيم، دي جي؛ Denton، CP الحديث المتبادل بين MCP -3 و TGFbeta يعزز التخليق الحيوي للكولاجين الليفي. إكسب. الدقة الخلية. 2009، 315، 151-161. [المرجع المتقاطع]

41. كوبيه، جيه-بي؛ باتيل، سي كيه؛ رودييه، F .؛ كرتوليكا، أ. بوسيجور، سم؛ بارينيلو، إس. هودجسون، ج.ج. الذقن، ك. ديسبريز، P.-Y؛ Campisi، J. يتم الحفاظ على النمط الظاهري الإفرازي المرتبط بالشيخوخة الشبيه بالإنسان في خلايا الفأر التي تعتمد على الأكسجين الفسيولوجي. بلوس وان 2010، 5، e9188. [المرجع المتقاطع]

42. كونرمان، أ.؛ لوسدورفر، س. جاغر، أ.؛ تشن، Y.؛ Götz، W. التنظيم الذاتي لعامل النمو الشبيه بالأنسولين 2 والبروتين المرتبط بعامل النمو الشبيه بالأنسولين 6 في خلايا أربطة اللثة في المختبر. آن. عنات. عنات. أنز. 2013، 195، 527-532. [CrossRef] [مجلات]

43. سوادا، ك.؛ تاكيداتشي، م.؛ ياماموتو، S .؛ موريموتو، C.؛ أوزاسا، م.؛ إيواياما، ت.؛ لي ، سم. أوكورا، ه.؛ ماتسوياما، أ؛ كيتامورا، م. وآخرون. العوامل الغذائية من الخلايا السلفية متعددة النسب المشتقة من الأنسجة الدهنية تعزز التمايز الخلوي لخلايا أربطة اللثة. الكيمياء الحيوية. بيوفيس. الدقة. مشترك. 2015، 464، 299-305. [CrossRef] [مجلات]

44. فو، س.؛ لي، دبليو؛ داي، ل.؛ يوان، كيو إل؛ ليو، L.؛ تشو، ه.؛ تشانغ، J.؛ حدد Zhang، YJ، تسلسل Exome الكامل، متغير IGFBP6 الجديد في نسب انحطاط القرص. جينيت. امتحان. مول. العلامة الحيوية. 2017، 21، 580-585. [CrossRef] [مجلات]

45. سانشيز، سي. مازوتشيلي، ج؛ لامبرت، C .؛ كومبلين، ف. ديباو، إي. Henrotin، Y. مقارنة الإفراز من الخلايا العظمية المستمدة من العظام تحت الغضروف المتصلبة وغير المتصلبة في الزراعة العضوية: دراسة تجريبية. بلوس وان 2018، 13، e0194591. [CrossRef] [مجلات]

46. ​​بانبيانكو، سي جيه؛ ديف، أ.؛ شاريتونوفيتش، د.؛ سيبرا، ر. Iatridis، JC أطلس تسلسل الحمض النووي الريبي (RNA) أحادي الخلية للأقراص الفقرية الذيلية البقرية: اكتشاف مجموعات الخلايا غير المتجانسة ذات الأدوار المتميزة في التوازن. فاسيب ج. 2021، 35، e21919. [المرجع المتقاطع]

47. اتحاد UniProt. UniProt: قاعدة المعرفة العالمية للبروتين في عام 2021. دقة الأحماض النووية. 2021, 49, د480-د489. [المرجع المتقاطع]

48. سمارت سيرفير الفن الطبي. متاح عبر الإنترنت: https://smart.servier.com/ (تم الوصول إليه في 23 فبراير 2022).

49. أونج، VH. إيفانز، لوس أنجلوس؛ شيوين، X.؛ فيشر، البكالوريا الدولية؛ راجكومار، V.؛ إبراهيم، دي جي؛ أسود، سم؛ Denton، CP Monocyt Chemoattractant Protein 3 كوسيط للتليف: الإفراط في التعبير في التصلب الجهازي والنوع الأول من الفأر الضيق الجلد. التهاب المفاصل الروماتويدي. 2003، 48، 1979-1991. [المرجع المتقاطع]

50. ريخا، ك.؛ كروفورد، J.؛ غان، بكالوريوس. فو، ص. باخ، لوس أنجلوس؛ ينظم O'Gorman وDB IGF-II وIGFBP-6 الانقباض الخلوي والانتشار في مرض دوبويترين. الكيمياء الحيوية. بيوفيس. اكتا 2013، 1832، 1511-1519. [المرجع المتقاطع]

51. كريستنسون، أ.؛ الرماد، ججا؛ ديلايل، RKRK؛ جاسبار، فوفو؛ أوستروف، ر. جروب، أ. ليندستروم، V.؛ برون، L.؛ ويليامز، SSA تأثير معدل الترشيح الكبيبي على بروتينات البلازما البشرية. بروتيوم. كلين. تطبيق. 2018, 12, هـ1700067. [المرجع المتقاطع]

52. جاركوفسكي، ز.؛ روزيكا، م.؛ كرشيك، م.؛ سولكوفا، SD. هالوزيك، م.؛ جوستوفا، V.؛ لاسينوفا، Z .؛ Marek، J. مستويات جريلين البلازما في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى في نهاية المرحلة. فيزيول. الدقة. 2005، 54، 403-408.

53. سيسكي، ف.؛ ثيلين، ص. رينجرت، R.-H. توصيف نموذج حيواني للاعتلال البولي الانسدادي الخلقي العفوي عن طريق تحليل ميكروأري [كدنا]. يورو. أورول. 2004، 45، 374-381. [CrossRef] [مجلات]

54. ستانلي، TL؛ فورمان، LT. تشنغ، أنا. مكلور، سم؛ فيلدبوش، MN؛ تورياني، م. كوري، إي كيه؛ تشونغ، آر تي؛ لي، ه.؛ كلاينر، إد. وآخرون. علاقة IGF-1 والبروتينات الملزمة لـ IGF بحدة المرض ونسبة السكر في الدم في مرض الكبد الدهني غير الكحولي. جيه كلين. الغدد الصماء. متعب. 2021, 106, e520–e533. [CrossRef] [مجلات]

55. مارتينيز كاستيلو، م.؛ روزيك-أوراماس، د.؛ المدينة المنورة-أفيلا، Z .؛ بيريز هيرنانديز، JL؛ لا تيجيرا، FH-D؛ سانتانا فارغاس، د.؛ مونتالفو جافي، إي؛ سانشيز أفيلا، ف؛ توري، أ.؛ كيرشينوبيتش، د.؛ وآخرون. الإنتاج التفاضلي للبروتينات المرتبطة بعامل النمو الشبيه بالأنسولين في تطور تليف الكبد. مول. خلية. الكيمياء الحيوية. 2020, 469, 65-75. [المرجع المتقاطع]

56. شو، س.؛ جيانغ، J.؛ تشانغ، Y.؛ تشن، T.؛ تشو، م. فانغ، C.؛ Mi، Y. اكتشاف المؤشرات الحيوية المحتملة لبروتين البلازما لاحتشاء عضلة القلب الحاد عبر البروتينات. جيه ثوراك. ديس. 2019, 11, 3962–3972. [CrossRef] [مجلات]

57. ليو، ي.؛ هوان، دبليو؛ وو، J.؛ زو، س. Qu, L. IGFBP6 يتم تنظيمه في لويحات تصلب الشرايين السباتية غير المستقرة وفقًا لتحليل المعلوماتية الحيوية المتكامل والتحقق التجريبي. J. تصلب الشرايين. تخثر. 2020، 27، 1068-1085. [CrossRef] [مجلات]

58. لونجيتانو، ل.؛ تيبولو، د.؛ فيكاريو، ن.؛ جيالونجو، سي. لا سبينا، إي؛ رومانو، أ. لومباردو، س. موريتي، م.؛ ماسيا، F.؛ كودا، أرد؛ وآخرون. IGFBP -6 / محور الإشارة الصوتية / TLR4 يدفع التحول الليفي لنخاع العظم في التليف النقوي الأولي. الشيخوخة 2021، 13، 25055–25071. [المرجع المتقاطع]

59. جنتيليني، أ. فيليرز، د.؛ بينزاني، م.؛ وودروف، ك.؛ عبود، س. توصيف وتنظيم البروتينات المرتبطة بعامل النمو الشبيه بالأنسولين في الخلايا النجمية الكبدية البشرية. J. خلية فيزيول. 1998، 174، 240-250. [المرجع المتقاطع]

60. كلار، س. انسداد المسالك البولية. سيمين. نيفرول. 2001، 21، 133-145. [المرجع المتقاطع]

61. ستانلي، TL؛ فورمان، LT. فيلدبوش، MN؛ بوردي، J.؛ تشنغ، أنا. عموم، CS؛ ابفيلباخر، J .؛ باكلس، C .؛ تساو، أ. كيلوج، أ. وآخرون. آثار تيساموريلين على مرض الكبد الدهني غير الكحولي في فيروس نقص المناعة البشرية: تجربة عشوائية مزدوجة التعمية ومتعددة المراكز. لانسيت فيروس نقص المناعة البشرية 2019، 6، e821 – e830. [المرجع المتقاطع]

62. بيريزين، الإمارات؛ بيريزين، AA إعادة عرض القلب السلبي بعد احتشاء عضلة القلب الحاد: المؤشرات الحيوية القديمة والجديدة. ديس. علامات 2020، 2020، 1215802. [CrossRef]

63. تاكيناكا، ك.؛ شيمودا، ك. أكاشي، ك. التطورات الحديثة في تشخيص وإدارة التليف النقوي الأولي. الكورية ج. المتدرب. ميد. 2018، 33، 679-690. [CrossRef] [مجلات]

64. بالومبو، جورجيا؛ ستيلا، س.؛ بينيسي، MS؛ بيروسا، سي. فيرمو، إي. فابريس، S .؛ كاتانيو، د.؛ Iurlo، A. دور التقنيات الجديدة في الأورام التكاثرية النقوية. أمام. أونكول. 2019، 9، 321. [CrossRef] [PubMed]

65. لاتالياتا، ر. بولفيريلي، ن.؛ تيغي، أ.؛ بالومبو، GAM؛ بريشيا، م. ساباتيني، إي. فيلاري، ل.؛ ريمينوتشي، م. فالي، ر. كاتاني، L.؛ وآخرون. مقارنة كثرة الصفيحات الأساسية الإيجابية JAK2V617F والتليف النقوي الأولي المبكر: تأثير عبء الطفرة والأنسجة. الهيماتول. أونكول. 2018، 36، 269-275. [CrossRef] [مجلات]

66. جيانغ، هـ؛ هيغدي، س.؛ DeNardo، DG، التليف المرتبط بالورم كمنظم لمناعة الورم والاستجابة للعلاج المناعي. مناعي للسرطان. مناعة أخرى. 2017، 66، 1037-1048. [CrossRef] [مجلات]

67. بيت، جي إم. مارابيلي، أ.؛ إيجيرمونت، أ.؛ سوريا، جي سي؛ كرومر، ج.؛ Zitvogel، L. استهداف البيئة الدقيقة للورم: إزالة العوائق أمام الاستجابات المناعية المضادة للسرطان والعلاج المناعي. آن. أونكول. 2016، 27، 1482-1492. [المرجع المتقاطع]

68. دي فينتشنزو، أ.؛ بيلي، س.؛ فرانكو، ب. تيليسكا، م. ياكارينو، أنا. بوتي، ج.؛ كاريرو، إم في؛ رانسون، م. Stoppelli، MP Paracrine تجنيد وتنشيط الخلايا الليفية بواسطة c-Myc للتعبير عن الخلايا الظهارية للثدي من خلال محور IGFs / IGF -1 R. كثافة العمليات. ج. السرطان 2019، 145، 2827-2839. [المرجع المتقاطع]