البلعمة الكبيرة والبلعمة في الاضطرابات التنكسية العصبية: التركيز على التدخلات العلاجية الجزء الأول

خلاصة:

البلعمة الذاتية الكبيرة، وهي آلية لمراقبة الجودة، هي مسار محفوظ تطوريًا للتحلل الليزوزومي لمجموعات البروتين ومسببات الأمراض والعضيات التالفة.

البروتين هو أحد العناصر الغذائية التي يحتاجها جسم الإنسان. إنه ليس مصدرًا مهمًا لتكوين الجسم فحسب، بل إنه يرتبط أيضًا ارتباطًا وثيقًا بنمو الدماغ والقدرة الإدراكية. يلعب البروتين دورًا مهمًا جدًا في الدماغ. فهو لا يساعد فقط على توليد وصيانة خلايا الدماغ، بل يساعد أيضًا في عملية التعلم والذاكرة في الدماغ.

البروتين هو أحد المكونات المهمة لخلايا الدماغ. يمكن أن يساعد في نمو الخلايا وإصلاحها، ويعزز الاتصال والتواصل بين الخلايا العصبية، وبالتالي يساعد الأشخاص على تقوية ذاكرتهم. بالإضافة إلى ذلك، يمكن للبروتين أيضًا إنتاج بعض المواد المهمة مثل الناقلات العصبية، والتي تلعب دورًا في نقل المعلومات في الدماغ وتساعد على تحسين وظائف المخ.

من منظور غذائي، تشمل الأطعمة الغنية بالبروتين اللحوم والأسماك والبيض والفاصوليا وما إلى ذلك. عندما يستهلك الناس ما يكفي من البروتين، يمكنهم الحصول على إمدادات غذائية أكثر ملاءمة للدماغ، وبالتالي تعزيز التطور الطبيعي للدماغ، وتحسين القدرة الإدراكية. ومساعدة الناس على التعلم والتذكر بشكل أفضل.

وفي الوقت نفسه، لكي يلعب البروتين دوره بشكل كامل، يحتاج الأشخاص أيضًا إلى التحكم في توازن نظامهم الغذائي، واستهلاك المزيد من الفواكه والخضروات، وتجنب الإفراط في تناول الأطعمة الغنية بالدهون والملح، والحفاظ على عادات وعقلية معيشية جيدة. ، لتعظيم وظيفة البروتين في الدماغ.

لذلك، يمكننا أن نستنتج أن البروتين يرتبط ارتباطًا وثيقًا بالذاكرة. إن تناول البروتين الغني ليس مفيدًا للصحة البدنية فحسب، بل يمكنه أيضًا تشجيع الناس على التعلم والتذكر بشكل أفضل، مما يضيف الكثير من الألوان إلى حياتنا. ويمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة. يمكن لـ Cistanche تحسين الذاكرة بشكل كبير لأن Cistanche له تأثيرات مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات ومضادة للشيخوخة، والتي يمكن أن تساعد في تقليل الأكسدة والتفاعلات الالتهابية في الدماغ، وبالتالي حماية صحة الجهاز العصبي. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche أيضًا تعزيز نمو وإصلاح الخلايا العصبية، وبالتالي تعزيز اتصال الشبكات العصبية ووظيفتها. يمكن أن تساعد هذه التأثيرات في تحسين الذاكرة والقدرة على التعلم وسرعة التفكير، ويمكن أن تمنع أيضًا حدوث الخلل المعرفي والأمراض التنكسية العصبية.

انقر فوق معرفة طرق تحسين وظائف المخ

كجزء من دورها الحيوي في التوازن، يرتبط إلغاء تنظيم البلعمة الذاتية الكبيرة باضطرابات بشرية مختلفة، بما في ذلك الأمراض التنكسية العصبية. هناك العديد من الأدلة التي تربط بين خلل البروتين وخلل الميتوكوندريا في مسببات مرض الزهايمر، ومرض باركنسون، وأمراض هنتنغتون.

لقد تورطت البلعمة الكبيرة في تحلل مجاميع البروتين المختلفة مثل A، وtau، وalpha-synuclein (-syn)، وhuntingtin المتحول (mHtt) وفي إزالة الميتوكوندريا المختلة وظيفياً.

مع أخذ ذلك في الاعتبار، فإن استهداف الالتهام الذاتي قد يمثل استراتيجية علاجية فعالة للقضاء على مجاميع البروتين وتحسين وظيفة الميتوكوندريا في هذه الاضطرابات.

تصف المراجعة الحالية فهمنا الحالي لدور الالتهام الذاتي الكلي في الاضطرابات التنكسية العصبية وتركز على الاستراتيجيات الممكنة لتعديلها العلاجي.

الكلمات المفتاحية: الاضطرابات التنكسية العصبية. الالتهام الذاتي. ضعف الميتوكوندريا الميتوفاجي. البروتينات المتحولة. الاستراتيجيات العلاجية.

1. نظرة عامة على الالتهام الذاتي

الالتهام الذاتي هو عملية تحلل ذاتي مهمة داخل الخلايا تحافظ على التوازن داخل الخلايا من خلال تحلل وإعادة تدوير الجزيئات الكبيرة السامة والعضيات التالفة [1].

تم اكتشاف الكثير من المعرفة الحالية حول الالتهام الذاتي في نموذج الخميرة أو الخلايا غير المستقطبة [2]. تحدث هذه العملية على المستويات القاعدية في جميع خلايا الثدييات تقريبًا ويمكن تحفيزها استجابة للجوع، مما يوفر للخلية اللبنات الأساسية للبروتينات والدهون الجديدة. تلعب الالتهام الذاتي دورًا مهمًا في إزالة مجاميع البروتين ومسببات الأمراض وتنظيم الالتهاب والمناعة [3،4].

لهذه الأسباب، فقد تورط إلغاء تنظيم الالتهام الذاتي في العديد من الحالات المرضية، بما في ذلك الاضطرابات التنكسية العصبية. تلعب الالتهام الذاتي دورًا حاسمًا في الخلايا العصبية نظرًا لأن هذه الخلايا حساسة جدًا لتراكم البروتينات غير المطوية.

تعتمد الخلايا العصبية على النقل التقدمي والرجعي للتعامل مع الاحتياجات الأيضية، وبالتالي فإن تكوين المجاميع لا يلغي الوظيفة الصحيحة للخلايا العصبية فحسب، بل يتداخل أيضًا مع التواصل مع البيئة المحيطة.

ومن ثم، فإن التفاعل بين الالتهام الذاتي والتنكس العصبي يتطلب فهمًا أعمق للمسارات التنظيمية والخطوات المتعددة التي تنطوي عليها كل عملية.

يمكن تقسيم الالتهام الذاتي إلى ثلاثة أنواع رئيسية، وفقًا لإيصال الشحنة إلى الليزوزوم: الالتهام الذاتي الكلي، والبلعمة الذاتية الدقيقة، والالتهام الذاتي بوساطة مرافق (CMA). في البلعمة الذاتية الكبيرة، تُبتلع حمولة السيتوبلازم بواسطة حويصلة غشائية مزدوجة متنامية، والتي، بعد الإغلاق (جسيم البلعمة الذاتية)، تندمج مع الليزوزوم من أجل التحلل (جسيم حالي ذاتي) [5].

العملية معقدة وتتضمن مجموعة من البروتينات المحددة المرتبطة بالبلعمة الذاتية والتي تعمل في تدفق منسق، ويمكن أن تحدث بشكل عشوائي (البلعمة الذاتية الكبيرة) أو بشكل انتقائي من خلال محولات محددة. في البلعمة الذاتية الدقيقة، يتم استيعاب الشحنة (معظمها بروتينات) مباشرة من خلال غزو أغشية الليزوزوم والحويصلات الاندوسومية [6].

CMA هي عملية انتقائية يتم من خلالها التعرف على البروتينات ذات نموذج استهداف محدد (نموذج خماسي الببتيد KFERQ) بواسطة مرافقة الصدمة الحرارية الخلوية 70 (Hsc70) ومرافقاتها المساعدة، مما يساعد على نقل البضائع إلى تجويف الليزوزومات من خلال بروتين الغشاء المرتبط بالليزوزوم. مستقبل 2A (LAMP2A) [7].

يشكل CMA مسارًا بديلاً للتحلل بوساطة الليزوزوم والذي يمكن تنظيمه عند حدوث انسداد في البلعمة الكبيرة [8]. بالنسبة لنطاق هذه المراجعة، سيتم تفصيل واستكشاف الالتهام الذاتي الكلي والبلعمة الذاتية الانتقائية للميتوكوندريا، والمعروفة باسم ميتوفاجي، في سياق وظيفة الخلايا العصبية والتنكس العصبي (الشكل 1).

1.1. البلعمة الكبيرة

الالتهام الذاتي الكلي هو عملية معقدة ومتسلسلة تبدأ بتكوين البلعمة الذاتية وابتلاع البضائع، يليها الإغلاق والنضج، وأخيرًا الاندماج مع الليزوزوم للتحلل. تشتمل كل خطوة من هذه الخطوات على بروتينات مميزة مرتبطة بالبلعمة الذاتية (ATG) والتي تنسق ميكانيكيًا تدفق الالتهام الذاتي على طول عملية التولد الحيوي للبلعمة الذاتية والاندماج مع الليزوزوم [9].

يتم تنظيم بدء الالتهام الذاتي من خلال حالة الفسفرة لـ unc-51-مثل الالتهام الذاتي المنشط للكيناز 1 (ULK1)، والذي يتم تنظيمه بواسطة هدف الثدييات الأولي وهو مركب الرابامايسين 1 (mTORC1) [10]. ينشط mTORC1 في العناصر الغذائية الغنية الحالات أو عندما يتم تحفيز مسار PI3K/Akt بواسطة عوامل النمو (على سبيل المثال، عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1، IGF1).

فسفرات mTORC1 النشطة ULK1 وATG13، مكونات مجمع بدء ULK1 (تتكون أيضًا من البروتين المتفاعل مع كيناز عائلة ATG101 وFAK مع 200 كيلو دالتون، FIP200) [11] لقمع الالتهام الذاتي. في الظروف المستنفدة للمغذيات، يتم تعطيل mTORC1، مما يسهل عملية الفسفرة الذاتية ULK1 [12].

علاوة على ذلك، عندما تكون حالة الطاقة الخلوية منخفضة، يقوم AMP بتنشيط AMPK، والذي بدوره يمنع mTORC1 وفوسفوريلات ULK1، مما يعزز الالتهام الذاتي [12،13]. بمجرد تنشيط ULK1، فإنه يفسفر ATG13 وFIP200، وبالتالي تنشيط مجمع بدء ULK1 بأكمله [14].

بعد تنشيط مركب ULK1، ينتقل إلى الأوميجاسومات (مناطق محددة في الشبكة الإندوبلازمية (ER)، مما يؤدي إلى بدء تجميع غشاء البلعمة من أجل التكاثر الحيوي للجسيم الذاتي [15].

في الأوميجاسومات، يشجع ULK1 توظيف وتنشيط مركب كيناز فسفاتيديلينوسيتول 3- من الدرجة الثالثة (PI3PK، يتكون من فرز البروتين الفراغي 34، البيكلين -1، فوسفونوسيتيد -3- الوحدة الفرعية التنظيمية للكيناز 4، وATG14L) من خلال فسفرة بيكلين -1 [15،16]. PI3PK مسؤول عن توليد فوسفاتيديلينوسيتول -3 فوسفات (PI3P) لتوسع حامل البلعمة [17].

تشمل المصادر الأولية لأغشية نواة حامل البلعمة حويصلات COPII، وخزانات حويصلة ATG9، وغشاء ER-omegasome نفسه [18]. ATG9 هو بروتين سكري عبر الغشاء يدور بين شبكة Trans-Golgi (TGN) والنظام الاندوسومالي من خلال إعادة تدوير الإندوسومات [19] ويتم تجنيده في الأوميجازوم عند الالتهام الذاتي، وبالتالي توصيل الأغشية إلى البلعمة الناشئة [20،21].

علاوة على ذلك، ينتقل ATG9 من وإلى غشاء البلازما، وهذا الأخير من خلال عملية تتوسط فيها الكلاثرين [22]. يعتمد الاتجار بـ ATG9 بين الأغشية على الفسفرة الوسيطة ULK1- في الظروف القاعدية والبلعمة الذاتية [23]. تم أيضًا اقتراح مصادر غشائية أخرى، مثل الميتوكوندريا ومجمع جولجي والغشاء البلازمي، للمشاركة في نواة الحويصلة وتوسعها [24-26].

وتشارك مستقبلات بروتين الارتباط المحددة للعامل الحساس للذوبان N-إيثيلماليميد (SNAREs) وعوامل الربط الأخرى في اندماج الأغشية المشتقة من جهاز جولجي، والإندوسومات، أو غشاء البلازما مع غشاء أوميجاسوم [15] للحفاظ على نمو الحويصلة.

يعد توليد PI3P ضروريًا لنواة حويصلة البلعمة، وتجنيد بروتينات ربط PI3P التي تشارك في توسعة البلعمة، وتشكيل الانحناء وتجنيد بروتينات ATG في اتجاه مجرى النهر [27]. يعد توظيف مؤثرات PI3P مثل البروتينات التي تتفاعل مع الفوسفونوسيتيد في مجال تكرار WD (WIPIs) في الأوميغاسوم أمرًا ضروريًا للتكوين الحيوي للجسيم الذاتي والتدفق الذاتي [27،28].

Alfy، بروتين FYVE كبير يحتوي على مجال السقالات، هو مؤثر PI3P يستهدف المجاميع المنتشرة في البلعمة الذاتية، وبالتالي المشاركة في الالتهام الذاتي الانتقائي [29].

الخطوة التالية هي توظيف سلسلة البروتين الخفيفة 1A/1B المرتبطة بالأنيبيبات الدقيقة (LC3) في حامل البلعمة، بمساعدة أنظمة اقتران تشبه اليوبيكويتين. في البداية، يشارك E1 ubiquitinligase ATG7 وE2 ubiquitin ligase ATG10 في اقتران ATG12 بـ ATG5 الذي يرتبط أيضًا بـ ATG16L1. يعد مجمع ATG12 – ATG5 – ATG161L ضروريًا لتوظيف LC3 في الأغشية الإيجابية لـ PI3P [27].

أولاً، يتم شق LC3 بروتينيًا عند الطرف C بواسطة بروتياز ATG4 مكونًا LC3-I، والذي بدوره، من خلال عمل ATG3 وATG7 وATG12–ATG5–ATG161L، يولد LC3-II من خلاله ملزمة لمجموعة رأس الثيامين من فسفاتيديل إيثانولامين (PE) في غشاء البلعمة [30،31].

يعد هذا الدهن لـ LC3 ضروريًا لتوسيع وإغلاق البلعمة ومواصلة نضج البلعمة الذاتية [32]. علاوة على ذلك، يشارك LC3 الدهني في التعرف على البضائع بشكل غير محدد عبر مجال LIR (منطقة التفاعل LC3) من خلال بروتينات المحول الانتقائي [33]. تم تحديد توسع واستطالة البلعمة بشكل سيء ولكن تفاعل WIPI2 مع الحويصلات المخصبة ATG 9- أمر ضروري للعملية [21].

أظهرت العديد من الأعمال أن بروتينات ATG الإضافية تشارك في الخطوات النهائية للتكوين الحيوي للجسيم الذاتي، لكن أدوارها الدقيقة لم يتم تحديدها بوضوح بعد. أظهرت الدراسات أن العيوب في أنظمة اقتران اليوبيكويتين LC3 تضعف إغلاق الجسيم الذاتي [34،35]، مما يشير إلى تورط هذه المجمعات في الخطوات النهائية للتكوين الحيوي للجسيم الذاتي.

يتم إغلاق حويصلات البلعمة الذاتية بواسطة مجمع الفرز الاندوسومي المطلوب لآلات النقل (ESCRT) [36]. بعد الإغلاق، ينفصل جسيم البلعمة الذاتية عن ER، ويستمر نضجه من خلال التفاعل مع الحويصلات الداخلية المتعددة.

يمكن أن تندمج جسيمات البلعمة الذاتية مع أجزاء جسيمية داخلية مختلفة، مثل الإندوسومات المتأخرة (LE) والأجسام متعددة الحويصلات (MVB)، وهي ميزة تختلف باختلاف نوع الخلية وظروف فسيولوجية معينة [37].

يشكل اندماج جسيمات البلعمة الذاتية مع MVB العابرة بنية وسيطة تسمى الأمفيزوم والتي سوف تندمج بشكل أكبر مع الجسيم الليزوزومي الذي سيتحلل [38]. مطلوب نزع فسفرة PI3P في غشاء البلعمة الذاتية بواسطة فوسفاتاز الفوسفونوسيتيد 3- من عائلة بروتين الميوتوبولارين قبل اندماجها مع الليزوزومات [39].

يتم توزيع الجسيمات البلعمية الذاتية بشكل عشوائي في جميع أنحاء السيتوبلازم، في حين توجد الجسيمات المتأخرة والليزوزومات في الغالب في المنطقة المحيطة بالنواة ولكن أيضًا في الأجزاء العصبية والمقصورات الجذعية [40]. تتحرك البلعمة الذاتية على طول الأنابيب الدقيقة نحو الليزوزومات بواسطة LC3 والآليات المعتمدة على الداينين ​​[41]. يتم مساعدة اندماج البلعمة الذاتية مع الليزوزومات من خلال عائلات بروتينية مختلفة. تتمركز RabGTPases في أغشية الحويصلات وتقوم بتجنيد بروتينات ربط الغشاء التي تساعد SNAREs في أحداث الاندماج (تمت المراجعة في [42]).

باستمرار، يؤدي استنفاد بروتينات SNARE إلى تراكم الجسيمات البلعمية الذاتية في خلايا مختلفة [43،44]. من بين Rab GTPases التي تنظم نضوج جسيم البلعمة الذاتية، يتم تجنيد Rab7 في غشاء البلعمة الذاتية ويعمل كمفتاح جزيئي، مما يساعد على ربطه بالداينين، وبالتالي يسهل نقل البلعمة الذاتية والليزوزومات نحو المنطقة المحيطة بالنواة [45]. تعرض خلايا ضربة قاضية Rab7- ضعفًا انتقائيًا في اندماج الجسيم الذاتي مع الليزوزوم، ولكن ليس مع LE أو MVB [45،46].

بالإضافة إلى ذلك، تشارك البروتينات من فصيلة GABARAP الفرعية (متجانسات LC3) في نضوج الجسيم البلعمي الذاتي، ويوقف استنزافها اندماج البلعمة الذاتية-الليزوسوم [47].

عند الانصهار، يؤدي تحمض الأوتوليزوسومالومن بواسطة مضخة البروتون أو v-ATPase إلى تنشيط الإنزيمات التحللية الليزوزومية [48]، مما يؤدي إلى تحلل الشحنة. المستقلبات الناتجة متاحة لإعادة استخدامها داخل الخلية أو تعمل كجزيئات إشارات داخل الخلايا (الشكل 2).

إحدى النقاط الأساسية لتنظيم البلعمة الكبيرة هي التعديلات ما بعد الترجمة للعديد من بروتينات ATG وغير ATG (تمت المراجعة في [49]). وهذا ضروري للحد من امتداد الالتهام الذاتي ومنع التدهور غير المنضبط لمحتوى السيتوبلازم، الأمر الذي من شأنه أن يضر بالتوازن داخل الخلايا وقد يؤدي إلى موت الخلايا.

1.2. وظيفة الالتهام الذاتي في الخلايا العصبية

يعتمد بقاء الخلايا العصبية على كل من CMA والبلعمة الذاتية الكلية لموازنة مستويات البروتينات غير المطوية والعضيات التالفة التي لا يمكن تخفيفها من خلال انقسام الخلايا والحفاظ على العمليات الخلوية عن طريق إعادة تدوير المستقلبات [50].

تؤدي الإزالة غير الفعالة لمجموعات البروتين إلى حصار النقل المحوري وتغييرات نسخية كبيرة؛ وبالتالي، فإن الالتهام الذاتي ضروري للحفاظ على التوازن في جميع أنحاء الخلية العصبية (محور عصبي، سوما، والتشعبات). في المناطق التشابكية، لا غنى عن معدل دوران البروتين الثابت لتلبية متطلبات الطاقة المحلية العالية والحفاظ على تخليق البروتين الوظيفي ودورة التدهور [51].

وهذا ضروري ليس فقط للحفاظ على اللدونة التشابكية [52] ولكن أيضًا لدعم التوازن المحوري [53،54]. في الواقع، ينظم تحفيز الخلايا العصبية مستويات الالتهام الذاتي، في حين تحافظ الالتهام الذاتي على وظيفة التشابك العصبي في كل من المجالات قبل وبعد التشابك [55].

ومن المثير للاهتمام، بصرف النظر عن آلية الالتهام الذاتي الأساسية، هناك حاجة إلى العديد من البروتينات التنظيمية الخاصة بالعصبية من أجل الالتهام الذاتي في مناطق ما قبل المشبكي: إندوفيلين-A هو محول داخلي للخلايا يولد أغشية منحنية ويعمل كمنصة لتجنيد بروتينات الالتهام الذاتي، وبالتالي تعزيز التكاثر الحيوي للجسيم الذاتي [56]، و سينابتوجانين 1، وهو إنزيم دهني فوسفاتي يتوسط تهريب الحويصلات المتشابكة، مطلوب أيضًا من أجل تكوين البلعمة الحيوية الذاتية [57].

من ناحية أخرى، يمكن تنظيم الالتهام الذاتي سلبًا عند مرحلة ما قبل التشابك العصبي من خلال الباسون، وهو بروتين سقالة يتفاعل مع ATG5، مما يجعله غير متاح للتكوين الحيوي للجسيم الذاتي [58]. في مناطق ما بعد التشابك العصبي، تكون الالتهام الذاتي ضروريًا للحفاظ على اللدونة التشابكية.

في حالة الاكتئاب طويل الأمد (LTD)، تعد الالتهام الذاتي أمرًا بالغ الأهمية للتوسط في الاتجار والقضاء على مستقبلات -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA). ومن المثير للاهتمام أن تحفيز مستقبلات N-ميثيل-د-أسبارتات (NMDA) ينشط تدهور مستقبلات AMPA عن طريق الالتهام الذاتي [59]. علاوة على ذلك، فإن العامل العصبي المشتق من الدماغ (BDNF) يثبط الالتهام الذاتي في الخلايا العصبية الحصينية، مما يسهل التقوية طويلة المدى (LTP) واستمرار الذاكرة في الفئران، وبالتالي يدعم دور الالتهام الذاتي في اللدونة التشابكية [60].

تعد البلعمة الذاتية العصبية آلية مهمة تزيل المواد المعيبة داخل الخلايا، وهي فعالة للغاية في الخلايا العصبية، مع إزالة سريعة للجسيمات البلعمية الذاتية، حيث يتراكم عدد كبير من الجسيمات البلعمية الذاتية في الخلايا العصبية بعد تثبيط الليزوزومات [61].

في الخلايا العصبية في الجهاز العصبي المركزي وكذلك الجهاز العصبي المحيطي (PNS)، يبدأ التولد الحيوي للجسيم الذاتي في الخلايا العصبية والمناطق الطرفية المشبكية في الديستالاكسون، ثم يتم نقله مرة أخرى إلى سوما الخلية عن طريق الحركة التراجعية لدمج الليزوزومات النشطة [62].

تخضع البلعمة الذاتية للنضج أثناء انتقالها من أقصى (طرف العصب) إلى قريب (سوما الخلية) عن طريق ابتلاع العضيات والبضائع القابلة للذوبان وزيادة التحمض اللمعي لتدهور البضائع بكفاءة. في سوما، هناك مجموعة مختلطة من جسيمات البلعمة الذاتية ذات حالات نضج مختلفة تأتي من المناطق البعيدة أو التي يتم إنشاؤها محليًا [63].

يتم الاحتفاظ بجسيمات البلعمة الذاتية المشتقة من الجزء البعيد داخل الحيز التغصني الجسدي ولا تتمكن من العودة إلى المحور العصبي، في حين يمكن لجسيمات البلعمة الذاتية من السوما أن تتحرك بحرية بين التشعبات والسوما [63].

في الظروف الطبيعية، بالكاد يتم اكتشاف جسيمات البلعمة الذاتية في الخلايا العصبية لأنها تندمج بسرعة مع الليزوزومات، مما يدل على أن الالتهام الذاتي فعال للغاية في تحريض البلعمة الذاتية للخلايا العصبية وإزالة الجسيم البلعمي الذاتي في [64].

تحتوي جسيمات البلعمة الذاتية المشتقة من المحاور البعيدة على محتوى السيتوبلازم، ويحتوي 10% على الأقل من السكان على أجزاء من الميتوكوندريا [62]، مما يدعم دور التحلل المعتمد على البلعمة الذاتية للميتوكوندريا.

تعد البلعمة الذاتية الكبيرة ضرورية لتشكيل الخلايا العصبية أثناء نموها وأيضًا من أجل اللدونة العصبية. يعد فقدان وظيفة ATG16L1، وهو بروتين الالتهام الذاتي الأساسي، كافيًا لإحداث تأثيرات في تكوين دماغ الفأر [65]. بالإضافة إلى ذلك، يؤدي الحذف العصبي المحدد لـ ATG9 إلى خلل في تطور المسالك المحورية ونقص نمو الخلايا العصبية في المختبر [66].

ومع ذلك، فإن انخفاض ATGs والبروتينات المرتبطة بها مع الشيخوخة [67] يؤدي إلى ضعف تدريجي في البلعمة الذاتية الكبيرة، مما قد يساهم في تأخر ظهور العديد من أمراض التنكس العصبي.

ينتج تراكم جسيمات البلعمة الذاتية عن خلل بين تكوينها وتدهورها [68]، وهو ما تم وصفه في مرض الزهايمر (AD)، ومرض باركنسون (PD)، ومرض هنتنغتون (HD) [69].

على الرغم من أن الطفرات الجينية للجينات المرتبطة بالالتهام الذاتي لا توصف بأنها عوامل مسببة مباشرة للأمراض التنكسية العصبية، إلا أن العديد من الأدلة تدعم أن الاضطرابات في عملية البلعمة الذاتية الكبيرة وتنظيمها متورطة في التنكس العصبي.

في الواقع، يؤدي الخلل في عملية الالتهام الذاتي مثل ضعف اندماج البلعمة الذاتية مع الليزوزوم [64]، أو تحمض الليزوزوم المعيب [70]، أو نقل البلعمة الذاتية المعيب [71،72] إلى تراكم مجاميع البروتين السامة والعضيات المعطوبة، مما يساهم في التنكس العصبي.

يؤدي التعطيل الجيني لـ ATG5 أو ATG7 أو FIP200 في الجهاز العصبي المركزي إلى تورم محور عصبي وموت الخلايا العصبية في الفئران، مما يؤدي إلى ضعف تدريجي في الوظيفة الحركية [73-75].

علاوة على ذلك، تموت الفئران الخالية من ATG5- خلال يوم واحد من الولادة بسبب فقدان الخلايا العصبية الناجم عن ضعف الالتهام الذاتي [76]. على الرغم من أن العديد من الدراسات تثبت أهمية الالتهام الذاتي الكبير لبقاء الخلايا العصبية ووظيفتها، إلا أنه لا يُعرف سوى القليل عن تنظيمها في الخلايا العصبية والدبقية. .

يتم وصف تراكم البروتينات الشاذة أو الأجسام المتضمنة بشكل جيد في العديد من الأمراض التنكسية العصبية، ويمكن أن تؤثر التغييرات في نشاط الالتهام الذاتي على توازن الخلايا العصبية وبقائها. إن الكشف عن أدوار الالتهام الذاتي والتنظيم في وظيفة الخلايا العصبية والدبقية سيكون أمرًا أساسيًا لمتابعة استراتيجيات علاجية جديدة لوقف خلل الخلايا العصبية وانحطاطها.

For more information:1950477648nn@gmail.com