فرط كالسيوم الدم الخبيث بسبب إنتاج الكالسيتريول خارج الرحم عن طريق ساركومة شحمية في البطن

خلاصة

فرط كالسيوم الدم من الورم الخبيث (HM) هو شكل شائع من متلازمة الأباعد الورمية المرتبطة بسوء تشخيص المرض. في الأورام الصلبة ، يحدث HM بشكل أساسي بسبب إنتاج الببتيدات المرتبطة بهرمون الغدة الجار درقية (PTHrP). نقدم حالة لرجل يبلغ من العمر 60- عامًا مصابًا بساركوما شحمية خلف الصفاق 25 سم تم تشخيصها بفرط كالسيوم الدم الشديد (16.8 مجم / ديسيلتر) عن طريق أخذ عينات دم قبل الجراحة. أظهرت نتائج تحاليل فرط كالسيوم الدم هرمون الغدة الجار درقية المكبوت (PTH) ، و PTHrP الطبيعي ، ومستويات مصل عالية من فيتامين د 1 ، 25- (1،25 (OH) 2D).

انقر فوق cistanche Deserticola vs tubulosa للتستوستيرون

بعد الجراحة ، يتم تطبيع مستويات فرط كالسيوم الدم والكالسيتريول. أظهر التحليل الكيميائي الهيستولوجي المناعي للورم 1 - تعبير هيدروكسيلاز بواسطة الخلايا السرطانية. على حد علمنا ، هذه هي الحالة الأولى لفرط كالسيوم الدم المرتبط بالساركوما الشحمية الناجم حصريًا عن إنتاج الكالسيتريول خارج الرحم. على الرغم من كونه سببًا نادرًا لفرط كالسيوم الدم ، يجب مراعاة قياس 1،25 (OH) 2D في عمل المريض الذي يعاني من ارتفاع مستويات الكالسيوم في الدم ، و PTH المكبوت ، و PTHrP الطبيعي.

مقدمة

يحدث فرط كالسيوم الدم في ما يصل إلى 30 بالمائة من المرضى المصابين بالأورام الخبيثة ، ويرتبط بمرض متقدم وضعف التشخيص [1]. إنه أحد أكثر أشكال متلازمات الأباعد الورمية شيوعًا ، حيث يبلغ معدل حدوثه 15 حالة لكل 100 شخص 000 سنويًا [2]. يحدث فرط كالسيوم الدم من الأورام الخبيثة (HM) في العديد من أنواع السرطان ، مع ارتفاع معدل الإصابة بسرطان الثدي وسرطان الرئة والورم النخاعي المتعدد [3].

هناك العديد من الآليات المسؤولة عن HM ، والتي تشمل زيادة إفراز الببتيد المرتبط بهرمون الغدة الجار درقية (PTHrP) ، فرط كالسيوم الدم المحلل للعظم ، زيادة إنتاج خارج الكلية لـ 1 ، 25- ثنائي هيدروكسي فيتامين د (1،25 (OH) 2D) ، والإفراز الأولي أو خارج الرحم لهرمون الغدة الجار درقية (PTH) [1]. يمثل فرط كالسيوم الدم بوساطة PTHrP 80 في المائة من حالات HM ويرتبط بشكل أساسي بسرطان الخلايا الحرشفية في الرئة والرأس والعنق والمريء أو بسرطان الثدي والكلى والبروستاتا والمثانة ، ولكن تقريبًا ، يمكن لأي ورم أن يسبب هذه المتلازمة [4].

يمثل إفراز 1،25 (OH) 2D ما يقرب من 1 بالمائة من حالات HM [1]. يرتبط بشكل أساسي بالأورام الخبيثة الدموية مثل هودجكين وسرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكين ، ولكن تم الإبلاغ عنه أيضًا في بعض الأورام الصلبة مثل ورم المبيض ، ورم انسجة الجهاز الهضمي (GIST) ، والأورام المنوية [1،5]. نقدم هنا مريضًا مصابًا بساركوما شحمية في البطن و HM ناتج عن إنتاج 1،25 (OH) 2D.

عرض حالة

تم تشخيص رجل يبلغ من العمر {0} عامًا ، وليس له سجل طبي ذي صلة ، في حزيران (يونيو) 2019 بكتلة خلف الصفاق 25 سم بعد زيادة تدريجية في حجم كيس الصفن والبطن على مدى ستة أشهر (الشكل 1). كانت الخزعة الموجهة بالتصوير المقطعي المحوسب (CT) توحي بساركوما شحمية ، وتم اقتراح الجراحة.

أظهرت اختبارات الدم قبل الجراحة أن مستوى الكالسيوم في الدم يبلغ 16.8 مجم / ديسيلتر (المعدل الطبيعي (NR): 8. 4-10. 2 مجم / ديسيلتر) ، مما أدى إلى إحالة عاجلة إلى قسمنا. بدأ في استبدال السوائل بشكل مكثف ، ومدرات البول العروية ، والقشرانيات السكرية. كان مخطط كهربية القلب طبيعيًا. لم يتم إجراء العلاج باستخدام البايفوسفونيت لأن معدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR) كان 21.7 مل / دقيقة / 1.73 م 2. أبلغ عن أعراض غير محددة مثل التعب ، والألم العضلي ، وفقدان الشهية ، وتغيرات الحالة المزاجية في الأسابيع القليلة الماضية.

تم استبعاد فرط كالسيوم الدم الناجم عن المخدرات لأنه نفى تناول أي دواء قبل الدخول. أظهر التحقيق الأولي أن مستوى الكالسيوم المصحح بالزلال يبلغ 16.8 مجم / ديسيلتر ، والفوسفور 6.3 مجم / ديسيلتر (NR: 2. 3-4. 7 مجم / ديسيلتر) ، PTH< 3 pg/mL (NR: 12-65 pg/mL), 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) of 18 ng/mL (NR: 8-56 ng/mL), and alkaline phosphatase of 91 UI/L (NR: 40-150 UI/L) (Table 1). Bone scan scintigraphy was negative, and multiple myeloma was excluded by serum and urine protein electrophoresis. 

في هذا الوقت ، تم طلب مستويات PTHrP في المصل و 1،25 (OH) 2D ، لكن النتائج لم تكن متاحة إلا بعد بضعة أسابيع. بعد خمسة أيام ، خرج من المستشفى مع مصل الكالسيوم 12.3 ملجم / ديسيلتر ، بدون أعراض سريريًا ، ومع التوصية بزيادة تناول السوائل عن طريق الفم.

بعد أسبوعين ، أُعيد قبوله بسبب مستوى الكالسيوم المصحح البالغ 19.2 ملجم / ديسيلتر. في هذا الوقت ، اشتكى من التعب وآلام العضلات والعظام وفقدان الشهية والإمساك. كان تقييم مخطط كهربية القلب طبيعيًا. نظرًا لأنه حافظ على معدل eGFR <30 مل / دقيقة / 1.73 م 2 ، تم إعطاء دينوسوماب 120 مجم تحت الجلد في الأيام 1 و 8 و 15 و 29 ثم كل أربعة أسابيع.

بعد أربعة أيام من الاستخدام الأول ، انخفض الكالسيوم في الدم إلى 11.6 مجم / ديسيلتر ، وخرج المريض من المستشفى. وحافظ على المتابعة الدقيقة في عيادتنا ، حيث تراوحت مستويات الكالسيوم في الدم بين 11.6 مجم / ديسيلتر و 15.8 مجم / ديسيلتر (الشكل 2). حدثت هذه القيمة الأخيرة بين الإعطاء الثاني والثالث من دينوسوماب ، وفي هذا الوقت ، أُعطي المريض بريدنيزولون 4 0 ملغ عن طريق الفم لمدة ثلاثة أيام ، حتى تناول دينوسوماب التالي ، وانخفضت مستويات الكالسيوم إلى 12.1 ملغ. / ديسيلتر. أصبحت نتائج العمل الأولي متاحة ، حيث تظهر PTHrP 0.9 pmol / L (NR: PTHrP <2.5 pmol / L) وزيادة كبيرة في مستويات المصل 1،25 (OH) 2D عند 224 بيكوغرام / مل (NR: {{19) }} ص / مل).

تم إجراء الاستئصال الجراحي للورم في سبتمبر 2019 ، وكشف علم الأمراض عن ساركومة شحمية غير متمايزة بقياس 45 × 40 × 29 سم (الشكل 3 أ). مباشرة بعد التدخل الجراحي ، انخفض مستوى الكالسيوم في الدم ومستويات 1.25 (OH) 2D إلى المعدل الطبيعي (8.66 مجم / ديسيلتر و 54 بيكوغرام / مل ، على التوالي). أظهر التدريج بعد الجراحة استئصالًا كاملاً ، وفي المتابعة ، لم يكن هناك دليل على وجود مرض إلا بعد 33 شهرًا (ما يقرب من ثلاث سنوات) ، عندما عاد فرط كالسيوم الدم (11.9 مجم / ديسيلتر) ، وأظهر الفحص بالأشعة المقطعية تكرارًا موضعيًا للورم. .

أظهرت التحقيقات الإضافية أن الفسفور يبلغ 3.8 مجم / ديسيلتر ، PTH <3 بيكوغرام / مل ، 25 (OH) D من 34 نانوغرام / مل ، 1،25 (OH) 2D من 169 بيكوغرام / مل ، و PTHrP <0. 5 مساءً / لتر. تم إعطاء Zoledronic acid 3.3 mg (الجرعة المعدلة لـ eGFR البالغة 49 مل / دقيقة) عن طريق الوريد ، مع تحسن في مستويات الكالسيوم في الدم (9.9 مجم / ديسيلتر) بعد سبعة أيام من العلاج. بدأ دوكسوروبيسين في الوريد 75 مجم / م 2 في العلاج الأحادي ، كل 21 يومًا ، ولكن تم إيقافه بعد خمس دورات ، في نهاية يوليو ، بسبب تطور المرض. ظلت مستويات الكالسيوم في الدم ضمن المعدل الطبيعي ، ولكن كانت هناك حاجة إلى إعطاء حمض الزوليدرونيك الثاني في أغسطس ، بسبب الكالسيوم في الدم البالغ 12.5 مجم / ديسيلتر. يتم الآن دراسة علاج الخط الثاني باستخدام ترابيكتين 1.5 مجم / م 2.

الكيمياء الهيستولوجية المناعية لـ 1 - هيدروكسيلاز

تم تلطيخ أقسام أنسجة الورم بمضاد مرفوع ضد الأرانب الكلوية 1 - هيدروكسيلاز بواسطة نظام Ventana BenchMark ULTRA IHC (Roche Diagnostics ، بازل ، سويسرا). الأجسام المضادة الأولية antiCYP27B1 (المرجع متعدد الأضلاع PA 5-26065 ، 1: 15/28 دقيقة) (Thermo Fisher Scientific ، Waltham ، MA ، الولايات المتحدة الأمريكية) ومضاد MDM2 (المرجع MAD -000682 QD -7 ، PD / 16 دقيقة) (Vitro Master Diagnostic Mouse Monoclonal IF2) مع طريقة البيروكسيديز - البوليمر غير المباشر Ventana Optiview DAB refª 760-700. تم قطع المقاطع بسمك 3 ميكرومتر إلى شرائح Superfrost plus من كتل الأنسجة الروتينية المضمنة بالبارافين.

كان استرجاع المستضد بوساطة الحرارة هو Ventana CC1 لمدة 64 دقيقة لمكافحة CYP27B1 و 48 دقيقة لـ antiMDM2 (الشكل 3 ب). بالنسبة للضوابط الإيجابية والسلبية ، تم استخدام الكلى واللوزتين ، على التوالي. أظهر التحليل الكيميائي الهيستولوجي المناعي مع المصل المضاد لـ 1 - هيدروكسيلاز تعبيرًا عن الإنزيم في خلايا الليبوزاركوما (الشكل 3 ج) والخلايا الطلائية الأنبوبية القريبة الكلوية (الشكل ثلاثي الأبعاد). على النقيض من ذلك ، لم يلاحظ أي تلطيخ لـ 1 - هيدروكسيلاز في أنسجة اللوزتين (البيانات غير معروضة).

مناقشة

هنا ، نصف حالة مريض يعاني من ساركومة شحمية غير متمايزة و HM مرتبط بإنتاج حصري لـ 1،25 (OH) 2D. تحدث معظم حالات HM إما عن طريق إفراز PTHrP أو عن طريق ورم خبيث في العظام [3]. يعد إنتاج 1،25 (OH) 2D خارج الرحم سببًا غير شائع لـ HM ويمكن أن يحدث في الساركويد وأمراض الورم الحبيبي غير الخبيث الأخرى ، وكذلك في الأورام الخبيثة ، مثل الأورام اللمفاوية هودجكين وغير هودجكين [3،4]. هناك حالات قليلة تم الإبلاغ عنها في أدبيات HM المرتبطة بالساركوما [6-9].

تم الإبلاغ عن إنتاج 1،25 (OH) 2D كسبب لـ HM في حالة واحدة من ساركومة شحمية بطنية غير متمايزة ، حيث كان هناك إنتاج مشترك لكل من 1،25 (OH) 2D و PTHrP بواسطة الورم [10]. في دراسة الحالة التي أجريناها ، كان العلاج النهائي لفرط كالسيوم الدم هو الاستئصال الجراحي للورم. حتى التدخل الجراحي ، كان يتم التعامل مع فرط كالسيوم الدم الحاد مع دينوسوماب حيث يتم بطلان البايفوسفونيت في المرضى الذين يعانون من القصور الكلوي الحاد. هو وآخرون. أظهر أنه يمكن استخدام دينوسوماب لتقليل الكالسيوم في الدم في المرضى الذين يعانون من bisphosphonate-refractory HM [11].

بناءً على هذه الدراسة ، نطبق نفس المخطط العلاجي ، مع تحسين مستويات الكالسيوم بعد أربعة أيام من بدء دينوسوماب. ومع ذلك ، بين الإدارات ، تميل مستويات الكالسيوم في الدم إلى الارتفاع ، حيث اشتهرت بالتحسن مع إضافة بريدنيزولون ، الذي يفضل بأثر رجعي إنتاج الكالسيتريول خارج الرحم. الآلية الدقيقة لإنتاج 1،25 (OH) 2D في HM غير معروفة وتمت دراستها. في مريضنا ، يفضل الحل النهائي لفرط كالسيوم الدم بعد الاستئصال الجراحي الفرضية القائلة بأن الورم يؤوي الخلايا المسؤولة عن فرط كالسيتريول بوساطة كالسيتريول ، والتعبير الكيميائي المناعي لـ 1 - هيدروكسيلاز في الخلايا السرطانية يؤكد ذلك (الشكل 3 ج).

Hewison et al. أبلغت عن حالة لرجل يبلغ من العمر {0} عامًا مصابًا بفرط كالسيوم الدم وسرطان الغدد الليمفاوية هودجكين وخضع لاستئصال الطحال مع حل مشكلة فرط كالسيوم الدم [12]. أظهر التحليل الكيميائي الهيستوكيميائي المناعي لأقسام الأنسجة الطحالية تعبيرًا سلبيًا عن 1 - هيدروكسيلاز في سرطان الغدد الليمفاوية وخلايا الطحال الطبيعية ولكن إيجابية في الضامة المحيطة.

إيفانز وآخرون درس أيضًا تعبير 1 - هيدروكسيلاز في مجموعة مكونة من 12 ورمًا عسرًا للجراثيم عن طريق تحليل RT-PCR ومقايسات الإنزيم ودراسات تحديد المواقع المناعية ، وكلها تظهر زيادة في التعبير عن هذا الإنزيم في كل من الخلايا السرطانية والضامة المتسللة [13]. على الرغم من أن تأثير التعبير عن 1 - هيدروكسيلاز على الورم غير معروف ، فمن المفترض أنه قد يكون جزءًا من آلية الدفاع عن الورم الداخلي ، نظرًا لأن الكالسيتريول له تأثيرات مثبطة للمناعة على خلايا الجهاز المناعي [٩.١٣] .

الاستنتاجات

قدمنا ​​حالة فريدة من HM مرتبطة بإنتاج الكالسيتريول عن طريق ساركومة شحمية غير متمايزة تم حلها مؤقتًا عن طريق استئصال الورم. في مريضنا ، يمثل فرط كالسيوم الدم علامة بيولوجية دقيقة لتكرار الورم بعد ثلاث سنوات تقريبًا من الجراحة الأولية. على الرغم من كونه سببًا نادرًا لفرط كالسيوم الدم ، يجب دائمًا مراعاة إنتاج 1،25 (OH) ثنائي الأبعاد خارج الرحم أثناء عمل HM عندما يتم استبعاد إنتاج PTHrP بالفعل.

آلية Cistanche تعزز تأثير هرمون التستوستيرون

تم العثور على Cistanche لتعزيز مستويات هرمون التستوستيرون بعدة طرق. أولاً ، يحتوي على مركبات تعرف باسم إشنكوسايد وأكتيوسيد ، والتي ثبت أنها تعزز إنتاج الهرمون اللوتيني (LH) في الغدة النخامية. يحفز LH خلايا Leydig في الخصيتين لإنتاج هرمون التستوستيرون. يحتوي Cistanche أيضًا على عديد السكاريد وجليكوسيدات فينيل إيثانويد ، والتي ثبت أن لها خصائص مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات. يمكن أن يساعد هذا في تقليل الإجهاد التأكسدي والالتهاب في الخصيتين ، مما قد يضعف إنتاج هرمون التستوستيرون بالإضافة إلى ذلك ، تم العثور على Cistanche لزيادة التعبير عن الجينات المشاركة في تخليق التستوستيرون وتقليل نشاط الإنزيمات التي تكسر التستوستيرون ، مثل {{1} } اختزال ألفا. بشكل عام ، يُعتقد أن الجمع بين هذه الآليات يساهم في تأثيرات Cistanche المعززة لهرمون التستوستيرون.

مراجع

1. Goldner W: فرط كالسيوم الدم المرتبط بالسرطان. ممارسات J Oncol. 2016 ، 12: 426-32. 10.1200 / JOP.2016.011155

2. Lumachi F ، Brunello A ، Roma A ، Basso U: فرط كالسيوم الدم الناجم عن السرطان. الدقة المضادة للسرطان. 2009 ، 29: 1551-5.

3. Clines GA: آليات وعلاج فرط كالسيوم الدم من الأورام الخبيثة. السمنة السكري Opin Endocrinol السكري. 2 0 11 ، 18: 339-46. 10.1097 / ميد .013e32834b4401

4. Zagzag J ، Hu MI ، Fisher SB ، Perrier ND: فرط كالسيوم الدم والسرطان: التشخيص والعلاج التفريقيان. CA السرطان ياء كلين. 2018 ، 68: 377-86. 10.3322 / كاليفورنيا 21489

5. Herrera-Martínez Y، Contreras González MJ، Pedraza-Arévalo S، et al: فرط كالسيتريول بوساطة كالسيتريول ، تعبير مستقبلات السوماتوستاتين و 25- هيدروكسي فيتامين د (3) -1 - هيدروكسيلاز في أورام GIST. الجبهة Endocrinol (لوزان). 2021 ، 12: 812385. 10.3389 / fend.2021.812385

6. Rodríguez-Gutiérrez R، Zapata-Rivera MA، Quintanilla-Flores DL، Camara-Lemarroy CR، Lavalle-Gonzalez FJ، González-González JG، Villarreal-Pérez JZ: 1، 25- dihydroxyvitamin D فرط كالسيوم الدم في الورم المنوي. BMC Endocr Disord. 2014، 14:32. 10.1186 / 1472-6823-14-32

7. جنسن تي جيه ، Low Wang CC: مشكلة مزدوجة: حالة فرط جارات الدرقية الأولي وفرط كالسيوم الدم الخلطي من الأورام الخبيثة الثانوية إلى الساركوما الوعائية الظهارية التي تحدث في مريض واحد. ممثل حالة AACE Clin. 2016 ، 2: هـ 146-50. 10.4158 / EP15768.CR

8. بروكس آر ، لورد سي ، ديفيس جيه إتش ، جراي جي سي: فرط كالسيوم الدم الثانوي لتعبير هرمون الغدة الجار درقية خارج الرحم في مراهق مصاب بساركوما عضلية مخططة سنخية منتشر. بيدياتر لسرطان الدم. 2018 ، 65: 10.1002 / بيتكوين 26778

9. Kaukinen A ، Pelkonen J ، Harvima IT: الخلايا البدينة تعبر عن CYP27A1 و CYP27B1 في سرطانات الجلد الظهارية والصدفية. Eur J ديرماتول. 2015 ، 25: 548-55. 10.1684 / ed.2015.2645

10. Kim DW، Miller A، Li A، Hardy N، Silver KD: فرط كالسيوم الدم الناتج عن الأورام الخبيثة: الارتفاع المتزامن في الببتيد المرتبط بهرمون الغدة الدرقية و 1،25 ثنائي هيدروكسي فيتامين د في الساركوما. ممثل حالة AACE Clin. 2021 ، 7: 169-73. 10.1016 / j.aace.2020.11.037

11. Hu MI ، Glezerman IG ، Leboulleux S ، وآخرون: Denosumab لعلاج فرط كالسيوم الدم من الأورام الخبيثة. ياء نوتر اندوكرينول ميتاب. 2014 ، 99: 3144-52. 10.1210 / جي سي. 2014-1001

12. Hewison M ، Kantorovich V ، Liker HR ، Van Herle AJ ، Cohan P ، Zehnder D ، Adams JS: فرط كالسيوم الدم بوساطة فيتامين D في سرطان الغدد الليمفاوية: دليل على إنتاج الهرمون عن طريق الضامة المجاورة للورم. J العظام مينر الدقة. 2003 ، 18: 579-82. 10.1359 / jbmr.2003.18.3.579

13. Evans KN و Taylor H و Zehnder D وآخرون: زيادة التعبير عن 25- هيدروكسي فيتامين د -1 ألفا هيدروكسيلاز في أورام عسر الهضم: شكل جديد من فرط كالسيوم الدم الخلطي للأورام الخبيثة. أنا J باتول. 2004 ، 165: 807-13. 10.1016 / ثانية 0002-9440 (10) 63343-3