آلية كبسولة Qizhi Tongqiao في علاج تضخم البروستاتا الحميد وخلل وظيفي في الانتصاب على أساس صيدلة الشبكة والرسو الجزيئي ⅱ

الشكل 2 الشكل 2 مخطط الشبكة "أدوية الإطفاء الهدف"

2.4 بناء شبكة PPI وتحليل الهدف الأساسي

وفقًا للطريقة ، تم إنشاء مخطط شبكة PPI ، كما هو مبين في الشكل 3. تم فحص أهداف الجينات العشرة الأولى وفقًا لقيمة الدرجة ، كما هو مبين في الشكل 4A ؛ بالإضافة إلى ذلك ، تم حساب 10 جينات محور بواسطة مكافأة CytoHubba ، كما هو موضح في الشكل 4 ب. أهداف الجين الأساسية التي تم الحصول عليها بعد التقاطع هي: AKT1 ، IL6 ، ESR1 ، STAT3 ، TNF ، JUN ، BCL2 ، CASP3.

3 يعامل QTC أمراض مختلفة مع نفس الأهداف المحتملة للعلاج لشبكة BPH و ED PPI

2.5 GO وظيفة وإثراء مسار KEGG

حدد تحليل إثراء GO ما مجموعه2,103مصطلحات العملية البيولوجية (BP) ، بما في ذلكالاستجابة للهرمونات ، والتنظيم الإيجابي للهجرة الخلوية ، والتنظيم الإيجابي لعمليات الفسفرة. مجموع106تم تحديد مصطلحات المكون الخلوي (CC) ، بما في ذلكمجمعات المستقبلات ، الطوافات الغشائية ، والالتصاق البؤري. بالإضافة إلى،174تم تحديد مصطلحات الوظيفة الجزيئية (MF) ، بما في ذلكنشاط كيناز البروتين ، وربط عامل النسخ ، ونشاط التسمم بالبروتين. الجزء العلوي20يتم تقديم شروط من كل فئة كأمثلة فيالشكل 5.

تم تحديد تحليل إثراء KEGG193مسارات الإشارة ، بما في ذلكالمسارات المتعلقة بالسرطان ، مسارات متعلقة بسرطان البروستاتا ، مسار إشارات NF-Kappa B ، ومسار إشارات الكالسيوم، مع القمة20تم تقديم المسارات كأمثلة فيالشكل 6.

2.6 نتائج الالتحام الجزيئي

في هذه الدراسة،كيرسيتين، تم اختيار مركب نشط شائع موجود في أدوية صينية تقليدية متعددة في QTC ، لتحليل الإرساء الجزيئي. تظهر قيم طاقة الربط بين البروتينات المستهدفة والبروتينات المستهدفة الأساسية فيالجدول 3. باستثناءAKT1 و TNF، كانت قيم الطاقة الملزمة للبروتينات المتبقية كلهاأقل من -5، مما يشير إلى تفاعل الالتحام مستقر نسبيا. نتائج الإرساء بقيم الطاقة الملزمةأقل من -5يتم تقديمها فيالتصورات ثلاثية الأبعادكأمثلة فيالشكل 7.

5 Go Go Functional Eroticment Analysis BP ، CC ، MF Three-In-One الرسم البياني

3 مناقشة

كلاهماتضخم البروستاتا الحميدة (BPH)وضعف الانتصاب (ED)هي الحالات البولية الشائعة التي تؤثر بشكل كبير على نوعية حياة الرجال في منتصف العمر وكبار السن. يمكن أن تؤثر أعراض المسالك البولية المنخفضة (LUTs) الناجمة عن BPH إلى حد كبير على الحياة اليومية ، في حين أن المصاحب المصاحب يضر بمزيد من الصحة البدنية والعقلية. وقد أظهرت الدراسات أن العمليات الفيزيولوجية المرضية المختلفة ، بما في ذلكانخفاض إشارات NO-CGMP ، وتفعيل مسار إشارات RhoA/الصخور ، وزيادة نشاط الجهاز العصبي الودي ، وتصلب الشرايين، المساهمة في التورط المشترك لـ BPH و ED[19].

في الطب الغربي ، تتضمن علاجات الاعتلال المشترك في BPH و ED في المقام الأولاستخدام مثبطات فوسفوديستراز من النوع 5 (مثل Sildenafil و Tadalafil) وحدهما أو بالاشتراك مع حاصرات مستقبلات (مثل Tamsulosin) [20-21]. ومع ذلك ، فإن هذه العلاجات تستهدف عمومًا مسار إشارات واحد أو هدف جزيئي ، في حين أن تطوير هذه الأمراض ينطويآليات متعددة وأهداف متعددة ومسارات إشارات معقدة. نتيجة لذلك ، فإن العلاجات الطبية الحديثة لها قيود معينة.

يوفر الطب الصيني التقليدي (TCM) مزايا فريدة من نوعها حيث تمارس الآثار العلاجية من خلالآليات متعددة الأهداف ومتعددة المسارات. تشير الملاحظات السريرية والتحققات إلى أن نهج TCM من"طن تشي وتعزيز الدورة الدموية ، وتغذية الكلى ، وطيور الطول" غير المحظور "يمكن تحقيق"علاج أمراض مختلفة مع نفس الطريقة"لبعض المرضى الذين يعانون من الاعتلال المشترك BPH و ED. ذكرت الدراسات[22-23]يمكن أن تنظم أعشاب TCM المصنفة على أنها "Qi-Tonforming و Diviliving Blood" التعبير عن البروتينات المؤيدة للبروتينات المضادة للموت الخلايا المبرمج ، وبالتالي تعزيز موت الخلايا المبرمج وتثبيط BPH. بالإضافة إلى ذلك ، قد تمارس هذه الأعشاب تأثيرات علاجية من خلال تنظيممسار الإشارة TFF/Wntوتقليل تنظيم التعبير عنTFF2 و Wnt4 و Wnt6.

اقترح فريق البحث لدينا ذلك في السابق"تنسيق Qi والدم"ضروري لوظيفة الانتصاب الطبيعية ، بينما"Qi Qi والدم"هي آلية مرضية رئيسية لإد. بالتالي،تنشيط QI وتعزيز الدورة الدمويةهي استراتيجية أساسية لعلاج إد[24]. أظهرت الدراسات السريرية أن الجمع بين أعشاب TCM معتادالافيللعلاج ED المعتدل إلى المعتدل يمكن أن يكون بفعاليةتقليل الجرعة المطلوبة من tadalafil ، وخفض حدوث الآثار الضارة ، وتعزيز الفعالية العلاجية طويلة الأجل [25].

حاليا ، فريق البحث لديناسريريا وتجريبياأظهر ذلكواقت للثقالاتيمكن أن تتحسن بشكل كبيردرجة أعراض البروستاتا الدولية (IPSS) ، ونوعية الحياة (QOL) ، وأقصى معدل تدفق البول (QMAX) في مرضى BPH [12]. علاوة على ذلك ، يمنع QTC بشكل كبيرتضخم البروستاتا الناجم عن هرمون تستوستيرون في الفئران، يحسن التغيرات المرضية البروستاتا ، ويؤدي إلى قمع سماكة البروستاتا الظهارية. قد تتضمن الآليات الأساسية تثبيطbcl -2 ، pcna ، hif -1 ، وتعبير بروتين VEGF، وكذلكزيادة في نسبة Bax/Bcl -2 [26].

باختصار ، تشير الأدلة النظرية والسريرية والتجريبية إلى ذلكلدى QTC القدرة على علاج كل من BPH و ED في وقت واحد. في هذه الدراسة ، استخدمناعلم صيدلة الشبكة وطرق الالتحام الجزيئيلاستكشاف التمهيدالأساس المادي والآليات المحتملةلتأثير QTC "علاج واحد للأمراض المختلفة" على BPH و EDتهدف إلى الكشف عن جزء من الأساس المنطقي العلمي.

من خلال تطبيق معايير اختيار محددة ، حددناالمركبات النشطة الأساسية في QTC لعلاج BPH و ED، مشتملcrocin ، lycium alcoht ، 3 ، 9- di-o-methyl-nissolin ، Quercetin ، and Kaempferol، من بينهاكيرسيتينهو مكون شائع في أعشاب TCM متعددة.فو وآخرون. [27]وجدت ذلككيرسيتينيستطيعتمنع BPH عن طريق قمع الإجهاد التأكسدي وتفعيل مسار إشارات NRF2. بالإضافة إلى ذلك،أولابيي ووت آل ٪ 5 ب 28 ٪ 5 دالتحقيق في الآلية التي بهاQuercetin يحسن وظيفة الانتصاب في الفئران نموذج EDووجد ذلكيعزز Quercetin وظيفة الانتصاب عن طريق زيادة مستويات أكسيد النيتريك (NO).

GO و KEGG تحليلات إثراءأهداف متداخلة بين المركبات النشطة والأمراضكشفت ذلكتتضمن آليات QTC العلاجية لـ BPH و ED عمليات بيولوجية متعددة (BP) ومسارات الإشارة ، مما يشير إلى عملية تنظيمية معقدة.

(1) مسار إشارات NF-κB (المسار 16)

NF-κB هوعامل النسخ متعددة الجنسياتالذي ينظم النشاط النسخي للمروجين المرتبطة بالسيتوكينات الالتهابية.كو وآخرون. [29]وجدت أن تنشيط NF-κB يرتبط ارتباطًا وثيقًا بتقدمببه، مع وجود المرضى الذين يعرضون NF-κB المنشط يظهرون أحجام طبقي أكبر بكثير من البروستاتا من أولئك الذين ليس لديهم تنشيط. بصورة مماثلة،لي وآخرون. [30]اكتشف ذلكPseudomonas Aeruginosa lipolysaccharide (LPS)يمكن تفعيل مسار NF-κB ، مما يؤدي إلىالالتهاب والانتشار والانتقال الظهاري الوطني (EMT)أثناء تثبيط موت الخلايا المبرمج لخلايا البروستاتا ، وبالتالي الترويجتقدم BPH.

بالإضافة إلى ذلك،Akintunde et al. [31]درسمستخلص بيض مانتيسفي الالتهاباتنموذج الفئران إدووجدت ذلكNF-κB المنظم ، وظائف البطانية المحسنة ، ووظيفة الانتصاب المستعادة. صن وآخرون. [32]يعالج السكريالفئران إدمعبايونول، مما يدل على أنه قد يتحسنإدعن طريق تثبيطHMGB1/RAGE/NF-κBوالتنظيمالالتهاب ، اختلال وظيفي البطانية ، التليف ، وموت الخلايا المبرمج. هذه النتائج تشير إلى أنيلعب مسار إشارات NF-κB دورًا مهمًا في التسبب في كل من BPH و ED.

Quercetin ، واحد منالمركبات النشطة الأساسية في QTC، موجود على نطاق واسع في العديد من الأدوية الصينية التقليدية. أظهرت الدراسات ذلكيمكن للسيركتين تنظيم مسار Nox2/ROS/NF-κB في الخلايا الظهارية الرئة، وبالتاليتثبيط الإجهاد التأكسدي الناجم عن LPS والاستجابات الالتهابية [33]. النظر في الدراسات السابقة حول آثارQuercetin في BPH و ED، نفترض ذلكتلعب إشارات NF-κB دورًا رئيسيًا في الآلية العلاجية لـ QTCلهذه الظروف.

(2) المسارات المتعلقة بداء السكري (المسارات 2 و 13 و 20)

ترتبط مسارات الإشارة المتعددة المحددة في التحليلالسكري، تسليط الضوء علىأهمية المسارات المتعلقة بداء السكري في التسبب في BPH و ED. مرض السكري (DM)هواضطراب التمثيل الغذائي الذي يتميز بفرط السكر في الدم، ومع تقدم الشيخوخة ومدة المرض لفترة طويلة ، يمكن أن يؤدي إلى أسلسلة من المضاعفات.

إد هو واحد من أكثر المضاعفات شيوعًا لمرض السكري، معانتشار عالمي بنسبة 65.8 ٪ بين مرضى السكري، يؤثر بشكل كبير علىالرفاه البدني والعقلي [34]. التسبب فيمريض EDهو معقد ، بما في ذلكالإجهاد التأكسدي ، تصلب الشرايين ، موت الخلايا المبرمج ، تليف كهف كهف ، والعوامل النفسية [35].

A التحليل التلويوجدت ذلككان لدى مرضى BPH المصابين بداء السكري قيم درجات أعراض البروستاتا الدولية (IPSS) وأحجام البروستاتا وأحجام البروستاتابالمقارنة مع أولئك الذين ليس لديهم مرض السكري ، مما يشير إلى ذلكمرض السكري قد يؤدي إلى تفاقم لوتس الناجمة عن BPH [36]. بالإضافة إلى ذلك،وي وآخرون. [37]وجدت ذلكمستويات عالية من الجلوكوز تعزز BPH عن طريق تقليل تنظيم البيروفات ديهيدروجيناز كيناز 4 (PDK4) التعبير. العلاقة الوثيقة بينBPH ، إد ، ومرض السكرييشير إلى أن تطور هذه الحالات قد يكون مرتبطًا بمرض السكري نفسه ومضاعفاته المرتبطة به.

Dhanya et al. ٪ 5b38٪ 5dوجدت ذلكيمكن أن يعمل Quercetin على أهداف متعددة متعلقة بداء السكري ، وتنظيم مسارات الإشارة الرئيسية ، وتحسين الأعراض ومضاعفات مرض السكري من النوع 2. لذلك،قد تمارس QTC ومركباتها النشطة آثارها العلاجية على BPH و ED من خلال مسارات السكري المتعلقة بالسكري، دعم مفهوم"علاج واحد للأمراض المختلفة."

(3) مسار إشارات Ca²⁺ (المسار 5)

المسار إشارات Ca²⁺هومكون حاسم لنقل الإشارات الجهازية [39]. عملياتالانتصاب القضيب والاستنزافيتم تنظيمها أيضًا بواسطةمسارات إشارات Ca²⁺. خلالالتحفيز الجنسي, الخلايا العصبية والخلايا البطانية الأوعية الدموية في كهف كهف تطلق أكسيد النيتريك (لا)الذي ينشطcyclase guanylate في خلايا العضلات الملساء، التحويلTriphosphate Guanosine (GTP) في Monophosphate guanosphate الدوري (CGMP). CGMP ثم ينشطالبروتين كيناز G (PKG) ، مما يقلل من مستويات Ca²⁺ داخل الخلايا، مما يؤدي إلىالاسترخاء من العضلات الملساء في كهف كهف، زيادةتدفق الدم، والانتصاب. على العكس ،فسفوديستراز النوع 5 (PDE5) يحط من CGMP إلى GMP غير نشطزيادةمستويات Ca²⁺ داخل الخلاياتسببتقلص العضلات الملساءوالقضيبDetumence [40].

وو وآخرون. [41]درسالفيزيولوجيا المرضية من BPHووجد ذلكيشارك تنظيم Ca²⁺ داخل الخلايا في تقدم BPH. هذه النتائج تشير إلى أنيلعب مسار إشارات Ca²⁺ دورًا حيويًا في كل من BPH و ED.

حاليا ، لم أفاد أي دراسات ذلكQTC أو مركباتها النشطة تمارس تأثيرات علاجية عن طريق تعديل مسار الإشارة Ca²⁺، لكن هذا يستدعي مزيد من التحقيق.

رؤى إضافية: HIF -1 في نهج "One Therapy for مختلف الأمراض" QTC

مرتكز علىتحليل شبكة PPI وتحديد الهدف الأساسي، وجدنا ذلكقد يلعب عامل نقص الأكسجة 1- ألفا (HIF -1) دورًا حاسمًا في التأثيرات العلاجية لـ QTC على BPH و ED.

أظهرت الدراسات ذلكيمكن لنقص الأكسجة تنشيط HIF -1، حثإفراز عامل النمو في الخلايا اللحمية البروستاتا البشريةالذي يسببهنمو البروستاتاويساهم فيتطوير BPH [42]. لقد ثبت أن QTC يمنع التعبير HIF -1 في أنسجة البروستاتا الفئران BPH، وبالتاليقمع تضخم البروستاتا ، وتحسين التغيرات المرضية ، ومنع سماكة الظهارية [26].

يلعب نقص الأكسجة و HIF أيضًا دورًا رئيسيًا في التسبب في ED. حقق فريق البحث لديناCorpus Cavernosum Smooth Muscle Transforation في الفئران EDووجد ذلككشف تعبيرات العضلات الملساء كهف كهف إلى نقص الأكسجة لمدة 24 ساعة بشكل كبير من التعبير -1 [43].

ومع ذلك ، من المهم ملاحظة ذلكتوفر تحليلات صيدلة الشبكة نتائج تنبؤية ومعقدة، يخدم فقط كملفمرجع. إضافيالتحقق التجريبيضروري لتوضيح الآليات الدقيقة التي بهايمارس QTC آثار "علاج واحد للأمراض المختلفة" على BPH و ED.

بالإضافة إلى ذلك ، استخدمت هذه الدراسةتقنية الالتحام الجزيئيللتحقق من قدرة الربطكيرسيتين، واحدة من المركبات النشطة في QTC ، مع البروتينات المستهدفة الرئيسية. أظهرت نتائج الإرساء ذلكأظهر Quercetin تقاربًا جيدًا مع معظم البروتينات المستهدفة ، باستثناء Akt1 و TNF. لكن،قد لا يزال Akt1 و TNF يتفاعلان بشكل جيد مع المركبات النشطة الأخرى. لذلك ، والآليات الدوائية والإمكانات العلاجية للكيرسيتين في BPH واتفاق إد مزيد من التحقيق والتقييم.

خاتمة ودراسة القيود

باختصار ، استخدمت هذه الدراسةعلم صيدلة الشبكة وتقنيات الالتحام الجزيئيلالتنبؤ بالآليات التي تمارس بها QTC آثار "علاج واحد للأمراض المختلفة" على BPH و ED. تسليط الضوء على النتائجتعقيد وتنوع آليات QTC، مشيرا إلى أن آثارها العلاجية تنطوي علىأهداف متعددة ومسارات متعددة.

ومع ذلك ، في حين توفر النتائجرؤى قيمة، الدراسة مؤكدالقيود:

التحيز المحتمل في تحليل النتائج- قد يتأثر تفسير نتائج صيدلة الشبكة بالباحثالخلفية الأكاديمية، مما يؤدي إلىالتحيزات المحتملةفي تحليل البيانات.

معلومات قاعدة البيانات عفا عليها الزمن- منذ أن تم الحصول على البيانات في هذه الدراسةقواعد البيانات عبر الإنترنت، هنالكخطر من المعلومات التي عفا عليها الزمنبسبب تأخير تحديثات قاعدة البيانات.

لذلك ، بينماتوفر صيدلة الشبكة والرسو الجزيئي تنبؤات مفيدة، إضافيتحليلات متعددة التخصصاتوالتحقق التجريبيضرورية لتوضيح شاملالآليات الكامنة وراء التأثيرات العلاجية لـ QTC على BPH و ED.