الميلاتونين من الكائنات الحية الدقيقة والطحالب والنباتات كبدائل محتملة للميلاتونين الاصطناعي الجزء 1

خلاصة: تُستهلك المكملات الغذائية من الميلاتونين على نطاق واسع في جميع أنحاء العالم ، حيث تعتبر البلدان المتقدمة أكبر المستهلكين ، بمعدل نمو سنوي يقدر بنحو 10 في المائة حتى عام 2027 ، خاصة في البلدان النامية. تمت إضافة الاستخدام الواسع للميلاتونين ضد اضطرابات النوم ومشاكل معينة ، مثل اضطراب الرحلات الجوية الطويلة ، إلى تطبيقات أخرى ، مثل مكافحة الشيخوخة ، ومكافحة الإجهاد ، وتنشيط الجهاز المناعي ، ومضادات السرطان ، وغيرها ، مما أدى إلى استخدامه بشكل عام بدون وصفة طبية. تغطي الصناعة الكيميائية حاليًا 100 بالمائة من احتياجات سوق الميلاتونين. بدافع من القطاعات ذات عادات الاستهلاك الطبيعي ، نشأت إمكانية الحصول على الميلاتونين من النباتات ، والتي تسمى فيتوميلاتونين ، منذ بضع سنوات. في الآونة الأخيرة ، طورت صناعة الأدوية كائنات دقيقة معدلة وراثيًا تم تعزيز قدرتها على إنتاج الميلاتونين الطبيعي في المفاعلات الحيوية. تستعرض هذه الورقة جوانب التركيب الكيميائي والبيولوجي للميلاتونين للاستهلاك البشري ، بشكل أساسي كمكمل غذائي. يتم تحليل إيجابيات وسلبيات الحصول على الميلاتونين من الكائنات الحية الدقيقة والفيتوميلاتونين من النباتات والطحالب ، وكذلك مزايا الميلاتونين الطبيعي ، وتجنب المنتجات الثانوية الكيميائية غير المرغوب فيها من التخليق الكيميائي للميلاتونين. أخيرًا ، يتم تحليل الجوانب الاقتصادية والجودة لهذه المنتجات الجديدة ، والتي تم بالفعل تسويق بعضها.

يمكن أن يزيد الجليكوزيد من cistanche أيضًا من نشاط SOD في أنسجة القلب والكبد ، ويقلل بشكل كبير من محتوى lipofuscin و MDA في كل نسيج ، ويزيل بشكل فعال العديد من جذور الأكسجين التفاعلية (OH- ، H₂O₂ ، إلخ) والحماية من تلف الحمض النووي الناتج عن ذلك. بواسطة OH- الجذور. جليكوسيدات Cistanche phenylethanoid لديها قدرة قوية على إزالة الجذور الحرة ، وقدرة تخفيض أعلى من فيتامين C ، وتحسن نشاط SOD في تعليق الحيوانات المنوية ، وتقليل محتوى MDA ، ولها تأثير وقائي معين على وظيفة غشاء الحيوانات المنوية. يمكن أن يعزز عديد السكاريد القارص نشاط SOD و GSH-Px في كريات الدم الحمراء وأنسجة الرئة للفئران المسنة تجريبياً الناتجة عن D-galactose ، وكذلك تقليل محتوى MDA والكولاجين في الرئة والبلازما ، وزيادة محتوى الإيلاستين ، تأثير الكسح الجيد على DPPH ، وإطالة وقت نقص الأكسجة في الفئران الشائخة ، وتحسين نشاط SOD في مصل الدم ، وتأخير التنكس الفسيولوجي للرئة في الفئران الشائخة تجريبياً مع التنكس المورفولوجي الخلوي ، أظهرت التجارب أن Cistanche لديه قدرة جيدة على مضادات الأكسدة وله القدرة على أن يكون دواءً لمنع وعلاج أمراض شيخوخة الجلد. في الوقت نفسه ، يتمتع إشنكوسايد في Cistanche بقدرة كبيرة على البحث عن الجذور الحرة لـ DPPH ويمكنه البحث عن أنواع الأكسجين التفاعلية ، ومنع تدهور الكولاجين الناجم عن الجذور الحرة ، وله أيضًا تأثير إصلاح جيد على تلف أنيون الثايمين الجذور الحرة.

انقر فوق Cistanche Side Effects Reddit

【لمزيد من المعلومات: david.deng@wecistanche.com / WhatApp: 86 13632399501】

الكلمات الدالة: المكملات الغذائية؛ الكائنات المعدلة وراثيًا. الميلاتونين. الكائنات الدقيقة؛ فيتوميلاتونين. المواد الخام النباتية

1 المقدمة

Melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamine) is widely used around the world as a  dietary supplement. In general, melatonin is used as a sleep aid supplement, a mild tranquilizer, a generalist antioxidant, and an anticancer and anti-aging component, among others [1]. According to the American Psychiatric Association (APA), approximately one-third of adults suffer from insomnia during their lifetime [2]. It manifests itself in ongoing problems falling asleep and staying asleep. Therefore, it is very likely that the use of synthetic melatonin will spread. In 2019, the global production of synthetic melatonin,  which was around 4000 tons, accounted for around 1.3 billion USD. This vast market is fully assisted by the chemical melatonin, whose synthesis process is very cheap, effective, and,  therefore, lucrative. The melatonin market is expected to grow at a CAGR (compound annual growth rate) of >10 في المائة على مدى السنوات الخمس المقبلة. مع هذه الزيادة الكبيرة في الطلب ، كانت مشاكل الأرق الناتجة عن جائحة COVID -19 ذات أهمية كبيرة [3]. أمريكا الشمالية لديها أعلى استهلاك حتى الآن ، تليها أوروبا. يتم التحكم في سوق الميلاتونين العالمي بشكل أساسي من قبل عدد قليل من الشركات الكبرى ، مثل BASF و Aspen Pharmacare Australia و Nature's Bounty و Pfizer Inc. و Natrol LLC و Aurobindo Pharma و Biotics Research Co. إنتاج 50 في المائة من الميلاتونين الاصطناعي ؛ الباقي له تطبيقات كيميائية وصناعية [2،4].

من الناحية البيولوجية ، الميلاتونين هو جزيء موزع على نطاق واسع في جميع ممالك الكائنات الحية [5]. تم اكتشافه في عام 1958 في الغدة الصنوبرية للبقرة [6] ولاحقًا عند البشر [7] ، وهو أحد أكثر الجزيئات الحيوية دراسة ، ووظائفه المتعددة معروفة بشكل رئيسي في الثدييات [8،9] ، ولكن أيضًا في الأسماك [10-12] ، والدواجن [13 ، 14] ، واللافقاريات [15]. في الخلايا الحيوانية والبشرية ، يعمل الميلاتونين كمضاد للأكسدة - وهو دور مهم نُسب إليه في عام 1993 [16–18]. يعمل الميلاتونين كحامي خلوي مثير للاهتمام في المواقف العصيبة ، في جوانب فسيولوجية مختلفة لدى البشر ، ووفقًا لدراسات متعددة ، يفيد في تحسين الأمراض والاختلالات الوظيفية المختلفة. يوضح الشكل 1 بعض الإجراءات الوقائية والتنظيمية للميلاتونين في البشر ويعرض الميلاتونين كجزيء متعدد الاتجاهات مثير للاهتمام ، يبرز بسبب أهميته ، ودور الميلاتونين في تنظيم التمثيل الغذائي للدهون والجلوكوز ، وتحفيز مقاومة الأنسولين الليلية والأنسولين النهاري حساسية. يبدو أن هذا التأثير مرتبط بالصيام الليلي والتغذية النهارية ، مما يمنع زيادة الوزن المفرطة [19]. نسلط الضوء أيضًا على دوره كعامل مضاد للأورام ، مما يمنع نمو وتكاثر ورم خبيث للعديد من الأورام. أدى علاج الأورام بالميلاتونين إلى تحسين حساسية العلاج الكيميائي والإشعاعي ، حيث يعمل كجزيء تآزري في السيطرة على الخلايا السرطانية. بالإضافة إلى ذلك ، يخفف الميلاتونين الضرر الحاد للخلايا الطبيعية ، ويحميها من سمية الأدوية ، ربما عن طريق تعزيز الاستجابات المناعية [20-22]. من بين الاختلالات الوظيفية والأمراض التي تمت دراسة الآثار المفيدة للميلاتونين فيها الآثار العصبية ، مثل مرض الزهايمر ، ومرض باركنسون ، والألم العضلي الليفي ، والاكتئاب ، واضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه ، والتوحد ، والصداع النصفي. مشاكل صحية في القلب والأوعية الدموية ، بما في ذلك ارتفاع الكولسترول ، وارتفاع ضغط الدم ، ومتلازمة التمثيل الغذائي ، وعدم توازن نسبة السكر في الدم. مشاكل صحية في الجهاز الهضمي ، مثل الارتجاع المعدي المريئي ، والقرحة ، ومتلازمة القولون العصبي. مشاكل الصحة المناعية ، مثل التصلب المتعدد ، استجابات المناعة الذاتية (الإجهاد الرياضي ، الإجهاد السام ، الصدفية ، إلخ) ، الإنتان ، COVID -19 ، إلخ. [3،23 - 26] ؛ وكذلك هشاشة العظام [27] ، ساركوبينيا [28] ، تسمم الحمل ، الخصوبة ، متلازمة تكيس المبايض ، وانقطاع الطمث ، من بين أمور أخرى [29-32]. ومع ذلك ، على الرغم من أن الميلاتونين هو جزيء تمت دراسته على نطاق واسع منذ الخمسينيات من القرن الماضي ، إلا أن الدراسات التي أجريت تتطلب المزيد من التجارب السريرية والمكثفة مزدوجة التعمية لتوضيح تأثيره متعدد الاتجاهات المربك في بعض الأحيان [33 ، 34].

ومع ذلك ، فإن الميلاتونين معروف بكونه الهرمون الذي ينظم النوم. تعد مستوياته المتذبذبة في تدفق الدم وفقًا لفترات الضوء والظلام (إيقاعات الساعة البيولوجية) بسبب إفراز الغدة الصنوبرية للميلاتونين أحد أكثر الجوانب التي تمت دراستها ومعروفة لهذا الجزيء. تعمل الزيادة في مستويات الميلاتونين في الدم خلال فترة النوم الأولى إلى حوالي 150-220 عمودًا / مل على بدء النوم ، وتقلل من كمون النوم والتفتت وتزيد من مدة وجودة النوم [1،35،36]. يعمل الميلاتونين كمزامنة داخلية لدورة النوم والاستيقاظ اليومية والإيقاع الموسمي. بهذا المعنى ، تم علاج العديد من اضطرابات النوم باستخدام الميلاتونين ، بما في ذلك متلازمة تأخر مرحلة النوم ، واضطراب النوم أثناء العمل الليلي ، والاضطراب العاطفي الموسمي ، واضطرابات النوم لدى المكفوفين والشيخوخة ، والاضطرابات الفيزيولوجية المرضية للأطفال ، مع تحسن ملحوظ في نوعية النوم [ 37-41]. الاضطراب الأكثر انتشارًا الذي يتم علاجه باستخدام الميلاتونين هو اضطراب الرحلات الجوية الطويلة (jet lag) - وهو تراجع في إيقاعات النوم والاستيقاظ بعد الرحلات الجوية عبر المحيطات [42-45]. من المحتمل أن يكون التركيز في الدراسات على دوره كمنظم للنوم قد تسبب في نقص الدراسات حول دوره المحتمل في العديد من الجوانب الفسيولوجية والسريرية الأخرى.

تم اكتشاف الميلاتونين في النباتات ، والذي يسمى فيتوميلاتونين ، في وقت واحد من قبل ثلاث مجموعات بحثية في مواد نباتية متنوعة في عام 1995 [46-48]. يستخدم مصطلح فيتوميلاتونين ، الذي يشير إلى الميلاتونين من أصل نباتي (النباتات والطحالب) ، لتمييزه عن الميلاتونين الحيواني و / أو الاصطناعي. هذا المصطلح واسع الانتشار ويستخدم بشكل مستمر في دراسات الكيمياء النباتية ، وعلم وظائف الأعضاء النباتية ، وعلم النبات ، وكيمياء الطعام ، وما إلى ذلك ، على الميلاتونين النباتي. في النباتات ، يعتبر فيتوميلاتونين أيضًا جزيء متعدد الاتجاهات ، يقدم أدوارًا متعددة في الاستجابات الفسيولوجية المتنوعة (الشكل 1). أظهر تنظيم الميلاتونين لجوانب مثل التمثيل الضوئي ، بما في ذلك امتصاص ثاني أكسيد الكربون في الفم واقتصاد المياه ، والكربوهيدرات ، والدهون ، والنيتروجين ، واستقلاب الكبريت ، واستقلاب الفينول والفلافونويد والتربينويد البسيط ، اهتمامًا بالغ الأهمية بالعمليات الأساسية والتقنية للنباتات. (الإنبات ، ونمو النبات ، والتأصيل ، والتفرع ، وما إلى ذلك) والتنمية التناسلية ، بما في ذلك الخصوبة ، والتوالد ، ونمو البذور والفاكهة ، والنضج ، والشيخوخة ، والحفاظ على الثمار والزهور المقطوفة [49-53]. بشكل عام ، ينظم الميلاتونين هذه العمليات من خلال عمل شبكة الهرمونات النباتية ، مما يؤدي إلى زيادة / تقليل تنظيم العديد من عوامل التركيب الحيوي ، والتقويضية ، والنسخ المرتبطة بالهرمونات النباتية [54-56]. أحد الجوانب الأكثر أهمية في الزراعة والتكنولوجيا الحيوية هو دور فيتوميلاتونين كمحفز للتسامح ضد الضغوط الحيوية واللاأحيائية [57-68] (الشكل 1). حاليًا ، يتم تقديم فيتوميلاتونين كأداة مثيرة للاهتمام صديقة للبيئة للسيطرة على الأمراض البيولوجية وتسهيل مقاومة / تكيف النباتات مع تغير المناخ / ضده.

2. التخليق الحيوي للميلاتونين

الميلاتونين مركب أسيتيل مشتق من السيروتونين. يتم تصنيع كلا الأمينين الإندوليك من حمض التريبتوفان الأميني في مسار تخليقي حيوي تمت دراسته على نطاق واسع في كل من الحيوانات والنباتات [69،70]. في النباتات ، يتم تحويل التربتوفان إلى تريبتامين بواسطة إنزيم تريبتوفان ديكاربوكسيلاز (TDC) (الشكل 2). يتم تحويل التربتامين بعد ذلك إلى 5- هيدروكسي تريبتامين (سيروتونين) عن طريق التربتامين 5- هيدروكسيلاز (T5H) ، وهو إنزيم تمت دراسته على نطاق واسع في الأرز ويمكن أن يعمل مع العديد من الركائز ، على الرغم من عدم دراسة ذلك. في الصميم. السيروتونين هو N- أسيتيل بواسطة السيروتونين N-acetyltransferase (SNAT). يتم بعد ذلك ميثلة N-acetylserotonin بواسطة acetylserotonin methyl transferase (ASMT) - هيدروكسي إندول- O- ميثيل ترانسفيراز- الذي يولد الميلاتونين. في النباتات ، يمكن أيضًا إجراء مثيلة N-acetylserotonin بواسطة حمض الكافيين O-methyltransferase (COMT) ، وهو فئة من الإنزيمات التي يمكن أن تعمل على مجموعة متنوعة من الركائز ، بما في ذلك حمض الكافيك وكيرسيتين [71]. يمكن أيضًا تحويل السيروتونين إلى 5- methoxy tryptamine بواسطة ASMT / COMT لتوليد الميلاتونين بعد عمل SNAT. قد يحدث هذا الطريق في حالات الشيخوخة و / أو الإجهاد [70 ، 72]. علاوة على ذلك ، يمكن إنتاج الميلاتونين من خلال تكوين N-acetyl tryptamine بواسطة SNAT ، والذي يمكن تحويله إلى N-acetylserotonin بواسطة T5H [73] ، على الرغم من عدم إثبات هذا المسار ، ربما لأن T5H هو الإنزيم الأقل دراسة للمسار. (الشكل 2). ومن المثير للاهتمام ، أنه تم تحديد ما يصل إلى أربعة جينات ترميز هيستون ديستيلاسز (DAC) في نباتات الأرز التي يمكنها عكس الخطوات من السيروتونين إلى N-acetylserotonin ومن 5- methoxy tryptamine إلى melatonin. أظهر DAC ، المعبر عنه في البلاستيدات الخضراء ، نشاط إنزيم تجاه N-acetylserotonin ، N-acetyl tryptamine ، و melatonin ، مع أعلى نشاط ديستيلاز لـ N-acetyl tyramine [74].

في الخلايا الحيوانية ، يتكون السيروتونين من 5- هيدروكسي تريبتوفان بعد التأثير المتسلسل للتربتوفان هيدروكسيلاز (TPH) و TDC. على الرغم من عدم اكتشاف TPH في النباتات ، فإن وجود 5- هيدروكسي تريبتوفان يشير إلى أن بعض النشاط الأنزيمي ، مثل نشاط TPH ، يعمل بدرجة أقل في الخلايا النباتية. علاوة على ذلك ، يمكن إنتاج الميلاتونين من خلال تكوين 5- ميثوكسي تريبتامين ، بشكل أساسي تحت ظروف الإجهاد كما اقترح العديد من المؤلفين ، مما يشير إلى أن مسار التخليق الحيوي للميلاتونين قد يتبع طرقًا بديلة مختلفة مقارنة بالخلايا الحيوانية ، مع قدرة أكبر على التكيف للتغيرات الأيضية في النباتات [72،75]. تم الكشف عن جميع الإنزيمات المسماة وتمييزها في الأرز والأرابيدوبسيس ، باستثناء TPH ، المعروف في الحيوانات ولكن ليس في النباتات. ومع ذلك ، اقترح بعض المؤلفين أن T5H يمكن أن يعمل بمثابة هيدروكسيلاز بخصوصية ركيزة منخفضة وقادر على العمل في جميع خطوات الهيدروكسيل الموصوفة [70،76-79]. يمكن أيضًا أن تُعزى هذه الخصوصية الواسعة للركيزة إلى إنزيمات SNAT و ASMT و COMT. يتم إنتاج مركبات الميلاتونين الوسيطة في حجرات خلوية مختلفة ، مثل السيتوبلازم والشبكة الإندوبلازمية والميتوكوندريا والبلاستيدات الخضراء ، والتي تحدد الخطوات الأنزيمية اللاحقة [80،81].

في الكائنات الحية الدقيقة ، هناك القليل من الدراسات حول مسار تخليق الميلاتونين الحيوي [82]. أنتجت السكريات والبكتيريا (Geobacillus و Bacillus و Pseudomonas) كلاً من السيروتونين والميلاتونين بتركيزات مختلفة [83-89]. علاوة على ذلك ، تم إثبات إنتاج الميلاتونين من قبل مؤلفين آخرين في مزارع الخمائر Pichia kluyveri و Saccharomyces cerevisiae و S. uvarum والبكتيريا (Agrobacterium و Pseudomonas و Variovorax و Bacillus و Oenococcus) [85،90،91] وسابقًا في بكتيريا التمثيل الضوئي Rhodospirillum rubrum [92] و Erythrobacter longus [93] و Escherichia coli [94].

في الخميرة Saccharomyces cerevisiae ، على عكس النباتات والحيوانات ، يبدو أن التخليق الحيوي لـ 5- hydroxytryptophan من التربتوفان لا يحدث. ومن المثير للاهتمام أن العديد من المراحل الموصوفة تبدو قابلة للعكس في S. cerevisiae ، مثل بين 5- هيدروكسي تريبتوفان وسيروتونين و N-acetylserotonin و melatonin و 5- methoxy tryptamine and melatonin [90،95] ، كما هو مفصل في الشكل 2. في Bacillus amyloliquefaciens SB -9 و Pseudomonas fluorescens RG11 و 5- هيدروكسي تريبتوفان وسيروتونين و N-acetylserotonin ، ولكن لم يتم اكتشاف التربتامين [85 ، 86]. لذلك ، تم استخدام عدة جينات من أصل بكتيري لبناء سلالة Escherichia coli منتجة للميلاتونين. على سبيل المثال ، تم تقييم جين DDC ، الذي يشفر ديكاربوكسيلاز الحمض الأميني L العطري من Candidatus Koribacter متعدد الاستخدامات Ellin 345 و Draconibacterium orientale ، وجين AANAT ، الذي يشفر إنزيم N-acetyltransferase القلوي من Streptomyces griseofuscus ، [96،97]. مما لا شك فيه ، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتوضيح مسارات التخليق الحيوي الكاملة للميلاتونين في مختلف الميكروبات بدائية النواة وحقيقية النواة [82].

3. الميلاتونين البيولوجي مقابل الميلاتونين الاصطناعي

في البداية ، تم الحصول على الميلاتونين للدراسات التجريبية والسريرية من مصادر حيوانية (بشكل رئيسي من الغدة الصنوبرية والبول) ، مع ما يترتب على ذلك من خطر انتقال الفيروس [98 ، 99]. تم سحب هذه التقنيات عندما يمكن الحصول على الميلاتونين عن طريق التخليق الكيميائي [100]. حاليًا ، يتم الحصول على جميع الميلاتونين المستخدم للأغراض الصناعية والطبية باستخدام طرق التخليق الكيميائي. هذه الطرق ، التي أدت إلى مشاكل خطيرة في الثمانينيات ، بما في ذلك الوفيات بسبب وجود منتجات ثانوية لتوليف التربتوفان [101] ، أصبحت أكثر أمانًا وفعالية اليوم. ومع ذلك ، وصفت مستحضرات الميلاتونين وجود مجموعة كاملة من المنتجات الثانوية غير المرغوب فيها بسبب طبيعتها السامة. يوضح الشكل 3 ثلاثة من أكثر طرق التخليق الكيميائي استخدامًا للميلاتونين والمنتجات الثانوية التي يتم إنتاجها في تركيبه [102]. ينتج عن تخليق الميلاتونين من مشتقات التربتوفان (الشكل 3 ، المخطط أ) منتجات ثانوية سامة تسببت في بعض الأحيان في أمراض خطيرة ، مثل متلازمة فرط الحمضات - ألم عضلي [101،103،104] ، في حين أن أحدث الطرق (الشكل 3 ، المخطط ب) يثير تخليق الميلاتونين من الفثاليميد [105] شكوكًا مهمة حول سمية العديد من المنتجات الثانوية التي يتم إنتاجها [106]. بالإضافة إلى ذلك ، فإن تفاعلات Fischer indole من الأليلامين (الشكل 3 ، المخطط C) تقدم مواد متفاعلة خطرة وسامة [107].

من ناحية أخرى ، يتم تقديم الحصول على الميلاتونين من مصادر بيولوجية غير حيوانية على أنه التزام قوي بالمستقبل ، ليس لاستبدال الميلاتونين الاصطناعي ولكن ليكون مصدرًا بديلاً ومكملًا طبيعيًا [108].

4. استراتيجيات للحصول على الميلاتونين البيولوجي

يوجد الميلاتونين في جميع الأنواع البيولوجية المعروفة ، من بدائيات النوى إلى حقيقيات النوى ، بما في ذلك الخمائر والطحالب والفطريات والنباتات ، وكذلك الحيوانات [80109-111]. أدناه ، يتم عرض المنهجيات التي تم تطويرها في الكائنات الحية الدقيقة والنباتات كمصادر محتملة للميلاتونين الطبيعي.

4.1 الميلاتونين من الكائنات الحية الدقيقة

أ. السكريات

تم تنفيذ النهج الأول لإنتاج الميلاتونين البيولوجي مؤخرًا من قبل مجموعة من شركة الأدوية الدنماركية Novo Nordisk باستخدام Saccharomyces cerevisiae المعدلة وراثيًا (الجدول 1 ، المنتج رقم 1). قام جيرمان وزملاؤه ببناء مسار الميلاتونين المؤتلف في سلالة من الخميرة تحتوي على جينات غير متجانسة ترميز العديد من إنزيمات التخليق الحيوي للميلاتونين والمسارات الداعمة للعامل المساعد [112]. صنفت الخميرة المعدلة وراثيا جينات مختلفة من Rattus norvegicus و Lactobacillus ruminis و Pseudomonas aeruginosa و Homo sapiens و Schistosoma mansoni و Bos Taurus و Salmonella enterica. تغذية الخمائر فقط الجلوكوز والأسيتيل Co-A ، وصل إنتاج الميلاتونين إلى 14.5 مجم · لتر -1 عند 76 ساعة. ومع ذلك ، وفقًا لمؤلفين آخرين ، يجب معالجة بعض المشكلات ، مثل تراكم N-acetylserotonin المرتفع في خلايا الخميرة ، والتعبير الجيني غير المتوازن ، وتحديد بعض الوسائط السامة المحتملة ، [113].

ب. الإشريكية القولونية

في نهج ثانٍ ، هذه المرة باستخدام ثقافة الإشريكية القولونية المعدلة وراثيًا (الجدول 1 ، المنتج رقم 2) ، أبلغت نوفو نورديسك عن إنتاج الميلاتونين البيولوجي من سلالة غير متجانسة شُيدت من الإشريكية القولونية المؤتلفة ، بما في ذلك العديد من الجينات مثل جين TDC من Candidatus Koribacter متعدد الاستخدامات ، وجين SNAT من Streptomyces griseofuscus ، وجين ASMT البشري. بالإضافة إلى ذلك ، تم حظر أو حذف بعض الجينات المرتبطة بالتريبتوفان لمنع القمع غير المرغوب فيه والتدهور ونقل التصدير [96،97]. بعد العديد من تحسينات الإجهاد والتغذية بالأملاح المعدنية والفيتامينات والمضادات الحيوية ، أنتجت الخلايا المستنبتة الميلاتونين عند حوالي 1 جم · لتر -1 باستخدام الجلوكوز كمصدر وحيد للكربون وما يصل إلى 2 جم · لتر في الخلايا التي تتغذى على التربتوفان ، مع مستويات ضئيلة من المنتجات الثانوية. وبالتالي ، وفقًا للمؤلفين ، قد تكون سلالات الإشريكية القولونية المعدلة وراثيًا هذه أساسًا لإنتاج الميلاتونين التجاري بيولوجيًا في المستقبل باستخدام مصانع الخلايا الميكروبية. ومع ذلك ، فإن استخدام الكائنات المحورة جينيا لإنتاج مواد للاستهلاك البشري يمكن أن يكون مشكلة عندما يكون الهدف هو إحضار منتج طبيعي إلى مستهلك حساس أو مستهلك مضاد للكائنات المعدلة وراثيًا.

ج. بكتيريا حمض اللبنيك

تم إنتاج الميلاتونين أيضًا صناعيًا عن طريق التخمر الميكروبي ، كما ورد في [114]. تم توجيه عملية التخليق الحيوي للميلاتونين بواسطة بكتيريا حمض اللاكتيك متعددة السلالات ، مثل Lactobacillus sp. (L. brevis ، و acidophilus ، و bulgaricus ، و casei subspecies. sake ، fermentum ، helveticus subspec. jogorti ، plantarum) ؛ Bifidobacterium sp. (B. breve spp. breve، longum spp. infantis) ؛ المكورات المعوية sp. (E. faecalis TH10) ؛ و Streptococcus thermophilus. يتم تسويق المنتجات المُصنَّعة بموجب هذه التقنية بواسطة Quantum Nutrition Labs (تكساس ، الولايات المتحدة الأمريكية) على شكل قطرات الميلاتونين ، Qultured ™ ، التي تحتوي على 8 مجم من خميرة الميلاتونين (الجدول 1 ، المنتج رقم 3).

د. الكلوريلا

المنتج المصنوع من الطحالب هو Herbatonin® (الجدول 1 ، المنتج رقم 4) ، تمت صياغته في حبوب تحتوي على 0. 3 أو 3 ملغ من فيتوميلاتونين ، على الرغم من أنه يتم تسويقه في أوروبا بجرعات من 0. 3 و 1.9 ملغ ، وفقًا لقوانين الاتحاد الأوروبي. تحتوي هذه التركيبة على عدة أنواع نباتية مثل الأرز (Oryza sativa L.) والبرسيم (Medicago sativa L.) ، جنبًا إلى جنب مع الطحلب الأخضر Chlorella pyrenoidosa و C. vulgaris. تظهر بياناتنا أن هذه الطحالب الدقيقة لا تحتوي على أكثر من 2-15 نانوغرام وزن جاف -1 [115] ، وأن الأنواع النباتية المصاحبة تحتوي على مستويات منخفضة جدًا من فيتوميلاتونين ، 1-5 نانوغرام في غرام 1 في الأرز و 16 نانوغرام في غرام. −1 في البرسيم الحجازي [116]. يشير وجود الكلوريلا إلى أنه يتم الحصول على فيتوميلاتونين أساسًا عن طريق زراعة الطحالب الخضراء في مفاعلات حيوية ، ربما تتغذى على السلائف مثل التربتوفان ، بطريقة مماثلة لتلك الموجودة في Achillea millefolium [117] ، على الرغم من عدم وجود بيانات منشورة عن طريقة الحصول على هذه المستخلصات الغنية بالفيتوميلاتونين ، فقط توصيفها الكيميائي الحيوي [118]. لا توجد أيضًا بيانات حول التحكم في وجود السموم الزرقاء في هذه المستخلصات بسبب التلوث المحتمل من البكتيريا الزرقاء (الطحالب الخضراء المزرقة). هذه السموم الزرقاء لها العديد من الآثار غير المرغوب فيها المتعلقة بالسرطان ، والسمية الكبدية ، والسمية العصبية ، من بين أمور أخرى. وبالتالي ، فإن الكشف عن السموم الزرقاء في بعض المكملات الغذائية الطحلبية يعزز الحاجة إلى مراقبة الجودة بشكل أفضل [119،120].

【لمزيد من المعلومات: david.deng@wecistanche.com / WhatApp: 86 13632399501】