هرمون الميلاتونين كسلاح علاجي ضد الأمراض العصبية التنكسية

الخلاصة: اضطرابات الدماغ مثل مرض الزهايمر ومرض باركنسون (PD) هي حالات لا رجعة فيها مع العديد من المشاكل المعرفية ، بما في ذلك صعوبات التعلم وفقدان الذاكرة وتشوهات الحركة ومشاكل الكلام. هذه الاضطرابات ناتجة عن عوامل مختلفة ، ويرجع ذلك أساسًا إلى التغيرات الكيميائية الحيوية التي تسببها الملوثات السامة في إنتاج البروتين ، والنشاط الكهربائي للخلايا العصبية غير المنضبط ، ومستويات الناقل العصبي المتغيرة. الإجهاد التأكسدي والسمية المرتبطة بزيادة مستويات الغلوتامات أدت إلى انخفاض مستويات الأسيتيل كولين ، والتهاب الدماغ هو العامل الرئيسي المساهم. يعتبر هرمون الميلاتونين أحد الأساليب العلاجية الفعالة لاضطرابات التنكس العصبي.

انقر للتحقق من استخراج ذاكرة Cistanche tubulosa

يتم تحرير الميلاتونين من الغدة الصنوبرية وهو أمر بالغ الأهمية لتنظيم وظائف المخ. تتوسط مستقبلات الغشاء ومواقع الارتباط والتفاعل الكيميائي الإجراءات الهرمونية التي لها تعبيرات نمطية متعددة. يعمل كعامل تنكس عصبي ضد بعض الاضطرابات العصبية مثل مرض الزهايمر (AD) ، PD ، والاكتئاب ، والصداع النصفي. الميلاتونين يثبط فرط فسفرة بروتين تاو الناجم عن الملوثات العصبية ، خاصة في مرض الزهايمر. الميزات المحورية الأخرى للميلاتونين هي خصائصه المضادة للالتهابات ، والتي تقلل من تعبير السيتوكينات المؤيدة للالتهابات وعوامل مثل IL -8 و IL -6 و TNF. يقلل الميلاتونين أيضًا من NO (عامل التهاب). في هذه المراجعة ، قمنا بتسليط الضوء على التأثيرات الوقائية للميلاتونين ، مع التركيز بشكل أساسي على آليات الحماية العصبية التي ستكون مفيدة في تقييم آثاره في علم الأمراض التنكسي العصبي الناجم عن التلوث البيئي.

الكلمات المفتاحية: مرض الزهايمر. اشتعال؛ الميلاتونين. مرض الشلل الرعاش؛ عامل التنكس العصبي

مقدمة

مرض الزهايمر (AD) هو اضطراب تنكسي عصبي يصيب 2 في المائة من السكان المسنين في جميع أنحاء العالم (1). تعد لويحات الأميلويد والأغلفة الخيطية المصابة باعتلال الأوعية الدموية في الدماغ من الأعراض الرئيسية في مرضى الزهايمر. إن عدم التوازن بين تخليق بيتا أميلويد (أ) من بروتين طليعة أميلويد وتخليصه من الدماغ هو السبب الرئيسي لتراكم أ ومرضه (2). تقوم التجمعات داخل الخلايا A بتدمير نظام البلعوم الذاتي الداخلي والتوليف اللاحق للفجوة الذاتية والميتوكوندريا المشوهة في الخلايا العصبية (3). هناك تفاعلات مهمة بين بروتينات A و Tau ، وهي البروتين الرئيسي المرتبط بالأنابيب الدقيقة للخلايا العصبية الناضجة التي ترتبط بالأنابيب الدقيقة وتثبت شبكة الأنابيب الدقيقة بأكملها (4). تجمعات بيتا اميلويد داخل وخارج الخلايا العصبية.

من ناحية أخرى ، قد يؤدي فرط الفسفرة داخل الخلايا العصبية ، وتحليل العمود الفقري الشجيري ، وتدهور المشابك في النهاية إلى فقدان الذاكرة لدى الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر. يتم التعرف على لويحات الأميلويد في المرحلة المبكرة من مرض الزهايمر في القشرة والحصين حيث تنتشر من مرحلة ما قبل السريرية إلى المرحلة السريرية ، وتنتشر في الجهاز العصبي المركزي أو الجهاز العصبي المركزي (5). الالتهابات المرتبطة الدبقية ووفيات الخلايا العصبية في مرض الزهايمر تقلل من وظائف الخلايا العصبية وبالتالي ضعف الإدراك (6). مرض باركنسون (PD) هو اضطراب تنكسي عصبي آخر يصيب حوالي 1.8 في المائة من كبار السن. وهو ناتج عن الفقد التدريجي للخلايا العصبية الدوبامينية في المادة السوداء بارس كومباكتا (SNPC) في منتصف الدماغ وفقدان الدوبامين المتتالي والذي يتجلى سريريًا من خلال الوظائف الحركية المعيبة ، وانخفاض الوظائف المعرفية ، والاكتئاب. اقترحت التحليلات الكيميائية الحيوية أن أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) أو أنواع النيتروجين التفاعلي (RNS) هي وسطاء محوريون في PD. للمرض أحيانًا روابط وراثية ، ومن المحتمل أن تتطور علامات وأعراض شلل الرعاش ، جزئيًا على الأقل ، بعد تلف الجذور الحرة في SNPC. بالإضافة إلى ذلك ، يساهم التهاب الخلايا العصبية وخلل الميتوكوندريا في مسببات هذا المرض ويعزز الضرر التأكسدي لسكان الخلايا العصبية الدوبامينية.

بمجرد فقدان نسبة كبيرة من هذه الخلايا ، تظهر علامات PD (7). يتم إفراز هرمون الميلاتونين (N-acetyl -5- methoxy tryptamine) من الغدة الصنوبرية للدماغ الأوسط وبعض الأنسجة المحيطية. هذا الهرمون هو أحد عائلة المستقبلات المقترنة ببروتين G ، والذي ينشط مسارات الإشارات داخل الخلايا (8). الميلاتونين ، مستقلب التربتوفان ، له العديد من الأدوار الفسيولوجية مثل تنظيم إيقاع الساعة البيولوجية ، وإزالة الجذور الحرة ، وتعزيز المناعة ، وتثبيط أكسدة الجزيئات الحيوية بشكل عام (9). هذا الهرمون له تأثير وقائي على الاضطرابات التنكسية العصبية (10). تم الإبلاغ عن انخفاض في مستوى مصل الميلاتونين والسائل النخاعي (CSF) ، وانخفاض في الميلاتونين اليومي في مرضى الزهايمر.

علاوة على ذلك ، تنخفض مستويات الميلاتونين في السائل الدماغي النخاعي بعد تطوير الأمراض المستندة إلى الخلايا العصبية ميلادي (11). ينخفض ​​محتوى الميلاتونين في السائل الدماغي النخاعي والغدد البشرية بعد الوفاة مع ظهور الأعراض الأولى لعلم الأمراض العصبية بمرض الزهايمر (12). هناك ارتباط قوي بين محتوى الصنوبر ، و CSF ، ومستويات الميلاتونين في البلازما ، والتي قد تكون علامة مبكرة في المراحل المبكرة من مرض الزهايمر (13). يمكن وصف السمات الأخرى لمرض الزهايمر عن طريق التدهور المشبكي ، أو التنكس العصبي أو التنكس العصبي ، والتجمع الداخلي ، والجسيمات الحالة ، والميتوكوندريا غير الطبيعية (مثل تمدد الأوعية الدموية خارج الجسم). يتسبب تدهور المشابك العصبية وموت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية في الجهاز الحوفي في حدوث عجز معرفي لدى مرضى الزهايمر (الشكل 1) (14). يمكن التعرف على وظائف تنوع الميلاتونين على أنها حقيقة أن مستقبلات الميلاتونين موجودة في العديد من الأنسجة (15). يمكن رؤية مستقبلات الميلاتونين في الدماغ في قشرة الفص الجبهي ، والمخيخ ، والحصين ، والنواة القاعدية ، والمادة السوداء ، والنواة المتكئة ، وشبكية العين ، وكذلك في خلايا ما تحت المهاد المختلفة.

علاوة على ذلك ، يتم الكشف عن هذه المستقبلات في الأنسجة المحيطية مثل الجهاز الهضمي والأنسجة الدهنية والبنكرياس والمبيض والجلد والرئة والقلب والخلايا الليمفاوية (16). يحتوي الميلاتونين على مستقبلين من الفئة العامة ، بما في ذلك مستقبلات عائلة G [(مستقبلات الميلاتونين 1 (MT1) ومستقبل الميلاتونين 2 (MT2)] واختزال الكينون [مستقبلات الميلاتونين 3 (MT3)] عائلة إنزيم MT1 و MT2 مسارات الإشارات بعد الارتباط بالرابط ، كل منها يؤدي إلى استجابة محددة (15 ، 16). تم الإبلاغ عن مناعة منخفضة التنظيم عبر MT2 وزيادة المناعة عبر MT1 في حصين مرضى الزهايمر (17). MT1 و MT2 هما مستقبلات فريدة بخصائص دوائية مميزة وتوطين كروموسومي ، مستقبلات MT1 و MT2 بطول 350 و 362 حمض أميني على التوالي ، مع كتل جزيئية 39-40 كيلو دالتون (18).

تشير هذه المستقبلات عن طريق الاقتران ببروتين Gi غير المتجانسة الذي يحتوي على ، والوحدات الفرعية. يؤدي تنشيط هذه المستقبلات إلى تعزيز تفكك البروتينات G في وثنائيات الثنائيات التي تتفاعل مع جزيئات إشارات الخلايا في اتجاه مجرى النهر (19). تتضمن جزيئات المصب في مستقبلات MT1 و MT2 التي تشير بواسطة اقتران بروتين G أدينيليل سيكلاز ، فسفوليباز سي ، فسفوليباز A2 ، قنوات بوتاسيوم ، جوانيليل سيكلاز ، وقنوات الكالسيوم (20). الأنسجة المخصبة بمستقبلات MT1 و MT2 تشمل شبكية العين والدماغ ونواة suprachiasmatic و pars tuberalis والمبيض والكلى والبنكرياس والخلايا الدهنية والخلايا المناعية (21). الخصائص الأخرى التي تعتبر الميلاتونين عاملاً وقائيًا ضد العديد من الأمراض مثل السرطان أو الأمراض التنكسية العصبية هي خصائصه المضادة للاستماتة.

على الرغم من أن مسارات إشارات الميلاتونين المضادة للاستماتة لم يتم تحديدها بالكامل بعد ، فقد ثبت أنه يمكن تنشيط الميلاتونين عن طريق بعض المسارات الوقائية ، مثل زيادة Bcl-xL و Bcl -2 وديسموتاز سوبر أوكسيديز والجلوتاثيون بيروكسيداز ، أو إزالة الجذور الحرة (22). منع بعض العوامل المشاركة في موت الخلايا المبرمج مثل كاسباس ، وانخفاض MAPK ، ونشاط ERK منع زيادة عملية التمزق في الخلايا لتوفير الحماية ضد موت الخلايا المبرمج (23). أظهرت العديد من الدراسات آثار الميلاتونين على مرض الزهايمر ، وأمراض الأوعية الدموية الدماغية ، والتصلب الجانبي الضموري (ALS) ، و PD. وجدت الدراسات أن حدوث هذه الأمراض عادة ما يكون مصحوبًا بفقدان الميلاتونين أو مستقبلاته (24). تشتمل وظائف الميلاتونين الأخرى على خصائص مضادة للالتهابات.

يمكن أن يؤثر الميلاتونين على العديد من العوامل الالتهابية مثل NO و NOS (25). ينظم هذا الهرمون تخليق السيتوكينات مثل IL -6 ، IL -8 ، وغيرها من العوامل الالتهابية. الميلاتونين يبطئ تطور مرض معين (26). الشناوي وآخرون. (25) لاحظ التأثير المضاد للاستماتة للميلاتونين على الأمراض التنكسية العصبية. يمكن استخدام الميلاتونين لتقليل أعراض هنتنغتون (27). علاوة على ذلك ، تم الكشف عن الميلاتونين في المختبر لمواجهة مسارات ALS ، و Parkinson ، والسكتة الدماغية ، و AD حيث يمنع الميلاتونين مسارات موت الخلايا المبرمج المعتمدة على الميتوكوندريا في كل من المختبر وفي الجسم الحي ويتداخل مع بقاء الخلية (28).

تأثير العوامل البيئية

لقد ثبت أن العديد من الملوثات البيئية تتوسط في التنكس العصبي من خلال التغييرات في فسفرة تاو ، وتجميع البروتينات مثل -سينوكلين (-سين) ، وخلل الميتوكوندريا ، والتغيرات في التوازن المعدني (29). كشفت الدراسات أن مستويات A 42 و cyclooxygenase 2 (مؤشر التهاب الأعصاب) أعلى في الحُصين والقشرة الأمامية للأشخاص المعرضين لتلوث هواء مرتفع (30). تعمل ملوثات الهواء على تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة وتوليد السيتوكينات المؤيدة للالتهابات والتي أدت إلى تضخم البطين (من خلال سمية الخلايا الدبقية قليلة التغصن) ونقص النخاع (30). أظهرت الدراسات السابقة التي أجريت في الجسم الحي على الفئران Tg2576 أن الاستخدام الحاد تحت الجلد لمبيد الفوسفات العضوي الكلوربيريفوس (50 مجم / كجم) زاد من فقدان الذاكرة ومستويات A في الحُصين والقشرة ويقلل النشاط الحركي بعد 6 أشهر (31).

على الرغم من أن الجسيمات النانوية هي أدوات علاجية واعدة لمرض التنكس العصبي ، إلا أن بعض الأدلة التي تربطها بتغيير الآليات الجزيئية كانت متورطة في التسبب في مرض التنكس العصبي (32). أظهر زي وآخرون (33) أن إعطاء الأنف من 2.5-1 0 ملغم / كغم من جزيئات TiO2 النانوية لمدة 90 يومًا تسبب في الإجهاد التأكسدي ، وموت الخلايا في الحصين ، وانخفاض في الإدراك والجينات المرتبطة بالذاكرة. أيضًا ، تم العثور على انخفاض في نقاط النهاية الكهربية والإدراك المكاني في دراسة أخرى على الفئران التي تعرضت لـ 0.5 مجم / كجم من CuO-NPs (14 يومًا ، IP) والتي تتوافق مع مستوى عالٍ من تكوين ROS و بيروكسيد الدهون وانخفاض مستوى إنزيمات مضادات الأكسدة ( 34). أكدت العديد من الدراسات التجريبية والوبائية على المخاطر المحتملة للتعرض للملوثات البيئية بما في ذلك الجسيمات النانوية والمبيدات الحشرية والمعادن وتطور الأمراض العصبية التنكسية (35). نظرًا لآليات السمية المماثلة القائمة على انخفاض مستويات الإنزيمات المضادة للأكسدة وتوليد الإجهاد التأكسدي بواسطة هذه الملوثات ، اكتسبت مضادات الأكسدة الطبيعية بما في ذلك الميلاتونين والكركمين والريسفيراترول ، وما إلى ذلك ، وتركيباتها النانوية مزيدًا من الاهتمام (35-37).

يؤدي الميلاتونين إلى تحسين الأمراض التنكسية العصبية

كشفت العديد من الدراسات عن تأثير الميلاتونين على الزهايمر. تمت دراسة تحسين الذاكرة في فئران الزهايمر والحد في المختبر في موت الخلايا المبرمج بيتا اميلويد عن طريق الميلاتونين (27). في دراسة أخرى ، كان الميلاتونين قادرًا على منع فرط فسفرة بروتين تاو عن طريق تثبيط cAMP ، وتقليل نشاط PKA ، وتقليل فسفرة CREB في المختبر (38). يحتوي الميلاتونين على خصائص قوية مضادة للالتهابات ، والتي تثبط السيتوكينات المسببة للالتهابات وعوامل مثل IL -8 و IL -6 وتعبير TNF (39). نظرًا لأن الميلاتونين هو أحد أفضل العوامل المضادة للأكسدة لأنه يزيل الجذور الحرة بشكل مباشر ، فإنه يستخدم في أعداد كبيرة بشكل ملحوظ من النماذج التجريبية التي يُعتقد أن الإمراضية تتوسط فيها الجذور الحرة بطريقة أو بأخرى (7 ، 40).

أيضا ، الميلاتونين يقلل من NO (عامل مهم يشارك في الالتهاب. وعلاوة على ذلك ، وفقا لتان وآخرون. ) ذكر أيضًا أن الميلاتونين يثبط تنشيط الإنزيم الالتهابي (الشكل 2). يقلل الميلاتونين من النترات عن طريق تقليل iNOS في PSLPS / IFN U عن طريق تثبيط نشاط NFkB. يمكن أن يُظهر الميلاتونين أيضًا تأثيرًا وقائيًا في عيوب الجهاز العصبي المركزي المؤلمة (43). (44) في نموذج اصابات النخاع الشوكي المزمن ، قلل الميلاتونين الاصابة الثانوية وسرع الشفاء عن طريق تثبيط بيروكسيد الدهون الناجم عن العدلات.

تأثير الميلاتونين على مسار Akt / Protein Kinase (PKB) B

هذا المسار هو وسيط مفتاح بقاء الخلية وعامل محفزات موت الخلايا المبرمج. يلعب مسار PI3K / Akt الدور الرئيسي في بقاء الخلايا العصبية (45). عندما يتم تنشيط PI3K ، فإن الفسفوليبيدات الغشائية تنتج الفوسفاتيديلينوسيتول ، والذي بدوره يحفز الفسفرة Akt ، بعد أن يتم تنشيط عوامل مثل Bcl -2 وتثبيط موت الخلايا المبرمج (46). هذه البروتينات هي مضاد للاستماتة. القضاء على 2- إشارات العصب الداخلي المنشأ Bcl يريح بشكل مباشر موت الخلايا المبرمج في الأمراض العصبية التنكسية. يمنع مسار JNK موت الخلايا المبرمج في مرض التنكس العصبي (47). يمنع الميلاتونين موت الخلايا المبرمج من خلال التأثير على الإشارات الخلوية ويقلل من تنظيم عملية موت الخلايا المبرمج. أثناء تطور مرض التنكس العصبي ، يتم التوسط في شلالات الإشارات بواسطة عوامل حماية الخلايا العصبية بما في ذلك مسار منشط فوسفو-إينوزيتول 3 كيناز و N-kinase 3 بروتين كيناز (48).

تأثير الميلاتونين على تقليل السمية

جزيء (39−43 من الأحماض الأمينية) ، وهو شكل مشتق من بروتين سلائف الأميلويد (APP) ، له وظيفة أساسية في AD. APP هو عضو في عائلة بروتين سلائف الأميلويد APLP1 و APLP2. تمر كل هذه البروتينات عبر الغشاء في وقت واحد ولها منطقة غشاء خارجية كبيرة. يمكن لجميع أفراد هذه العائلة إنتاج شظايا الأميلويد ومستويات التنظيم السفلي للـ mRNA بواسطة APP ، مما يؤدي إلى إنتاج الشكل الإسوي ، وهو الشكل الأكثر شيوعًا في الجهاز العصبي (49 ، 50). توجد المتغيرات 695 من الأحماض الأمينية لـ APP في الغالب في الجهاز العصبي المركزي ، ولكن يتم التعبير عن 751 و 770 من متغيرات الأحماض الأمينية في مكان آخر. كشفت دراسات مماثلة عن خصائص محتملة لـ A ، والتي يمكن تنشيطها بواسطة الإنزيمات الحركية في تنظيم الإجهاد التأكسدي (51).

تم الكشف عن تأثيرات الميلاتونين المضادة للليفين من خلال تقنيات مجهرية وطيفية مختلفة (52). علاوة على ذلك ، تم افتراض أن التفاعل بين الميلاتونين و A يرتبط بخصائص الهيكل والميلاتونين (53). حددت الدراسات من تقنيات القياس الطيفي أن الميلاتونين يتفاعل مع حوالي 40 من بقايا الأحماض الأمينية من A ، وخاصة الأسبارتات ، والهيستيدين ، والتي تكون مواتية لتشكيل ورقة. يؤدي كسر هذه الروابط إلى انحلال الجزيء أ. أدى تفاعل الميلاتونين مع جسور إيميدازوليكاربوكسيلات السكسينات إلى تحويل هيكل الصفيحة إلى ملفات عشوائية. وبالتالي ، فإن الميلاتونين لا يمنع فقط تكوين الصفيحة ويقلل من السمية العصبية ، بل يقلل أيضًا من إفراز الببتيد من خلال زيادة التحلل البروتيني (54).

أدى الإفراط في التعبير عن الجزيء إلى تلف خلوي بما في ذلك بيروكسيد الدهون ، وزيادة تركيز الكالسيوم الحر داخل الخلايا ، وتلف الحمض النووي المؤكسد في الميتوكوندريا ، وإطلاق مؤشرات موت الخلايا المبرمج. أظهرت الدراسات أن الميلاتونين ينظم سيولة الغشاء الداخلي للميتوكوندريا ويرتبط بغشاء الميتوكوندريا. يعتبر قمع تراكم أ العامل الرئيسي في علاج الزهايمر. في الآونة الأخيرة ، أظهرت أنواع مختلفة من الأبحاث أن الميلاتونين يمكن أن يتفاعل مع جزيئات A 40 و A 42 لمنع تقدمهم التدريجي إلى ألياف ورقة أو ألياف أميلويد (الجدول 1) (54 ، 55).

الميلاتونين يثبط تخليق بروتينات تاو

تاو هو البروتين الرئيسي الموجود في المحور العصبي والذي يعمل على استقرار المسارات العصبية والأنابيب الدقيقة والانتقال العصبي. يقع هذا الجين على ذراع طويلة كروموسوم 17 ويحتوي على 16 إكسونات (56). Tau موجود ليس فقط في المحاور العصبية ولكن أيضًا في الخلايا قليلة التغصن. شكل Tau hyperphosphorylated غير قابل للذوبان ، حيث يتم تقليل ميله إلى الأنابيب الدقيقة ويشكل تلقائيًا هياكل معقدة مترابطة (57). تتراكم بروتينات تاو خارج مرض الزهايمر وأمراض الجهاز العصبي المركزي الأخرى (39). تُعرف هذه الأنواع من الاضطرابات باسم Tauopathy. كمية السلاسل العصبية الليفية هي واحدة من مؤشرات تشخيص مرض الزهايمر (58). المكونات الرئيسية لهذه الملفات هي أشكال بروتين تاو مفرطة الفسفرة والمتراكمة.

مثل أوليغومرات A ، فإن المجاميع الوسيطة غير الطبيعية لبروتين تاو لها أيضًا تأثيرات ضارة على الخلايا وتسبب ضعفًا إدراكيًا. قد لا يكون للخيوط المعقدة غير القابلة للذوبان أي تأثير سلبي ولكن انخفاض الانتقال المتشابك وأعداد الخلايا العصبية ترجع إلى التأثيرات الضارة للملفات الليفية العصبية. حدد مرض باركنسون أكثر من 30 طفرة في جين تاو على الكروموسوم 17 (59). في المقابل ، لا توجد طفرة في بروتين تاو في مرض الزهايمر ، وتشكيل الملف الليفي العصبي ليس نتيجة لطفرة بروتين تاو. ومع ذلك ، فإن الزيادة في كمية فسفرة تاو في السائل الدماغي الشوكي ترتبط ارتباطًا مباشرًا بانخفاض درجات الاختبار المعرفي.

يمكن استخدام المستويات المتزايدة من فسفرة تاو في السائل الدماغي الشوكي كمؤشر حيوي مناسب في التنبؤ وتشخيص المراحل المبكرة لمرض الزهايمر في مرضى ضعف الإدراك. تسبب تثبيط تخليق الميلاتونين في إضعاف الذاكرة المكانية في الفئران وارتفاع فسفرة تاو عبر PP -2 قمع النشاط (60). أدت مكملات الميلاتونين مع 5- هيدروكسي إندول O- ميثيل ترانسفيراز إلى زيادة كبيرة في الاحتفاظ بالذاكرة مما أدى إلى إيقاف تاو ، وتقليل فرط الفسفرة ، والضغوط التأكسدية ، وأنشطة PP -2 (60).

التأثير الوقائي للميلاتونين على التهاب الأعصاب

في بعض الأنواع ، يؤدي استئصال الأناناس والعمليات التجريبية الأخرى التي تثبط إفرازات الميلاتونين إلى تحفيز مرحلة كبت المناعة والتي يتم عكسها بشكل أكبر عن طريق إعطاء الميلاتونين (61). في مختلف النماذج التجريبية في الجسم الحي وفي الدراسات المختبرية ، يحفز الميلاتونين السيتوكينات الالتهابية وتوليف أكسيد النيتريك. يستحث الميلاتونين الخلايا الليمفاوية التائية ، وحيدات الخلايا ، والخلايا القاتلة الطبيعية ، والخلايا الحبيبية ، والسمية الخلوية المعتمدة على الخلايا ، والاستجابة المعتمدة على الأجسام المضادة (62). بالإضافة إلى ذلك ، فإن تثبيط ربط الحمض النووي NF-B بواسطة الميلاتونين يقلل بشكل كبير من الاستجابة المسببة للالتهابات ويؤدي إلى انخفاض بنسبة 50 في المائة في السيتوكينات المسببة للالتهابات. ومع ذلك ، فإن الخلايا اللمفاوية التائية والخلايا القاتلة الطبيعية لها أهمية كبيرة في الالتهاب العصبي. الميلاتونين له تأثير مضاد للالتهابات من خلال استهداف IL -6 و IL -2 و IL -1 b و IL -12 و IL -1 و TNF- و IFN - السيتوكينات (63).

يزيد الميلاتونين في الخلايا الوحيدة من تكوين ROS والسمية الخلوية ، مما يشير إلى التأثيرات المزدوجة للميلاتونين على الالتهاب (64). على الرغم من أنه لم يتم الإبلاغ عن تأثيره على تخليق الخلايا الأحادية والخلايا الدبقية الصغيرة. الميلاتونين له تأثيرات كبيرة على تغيير عدد الخلايا الليمفاوية والكريات البيض الأخرى في أنسجة الجهاز المناعي المحيطي. ومع ذلك ، فإن هذه التغييرات في جهاز المناعة خلال فترة المراهقة قد يكون لها تأثير صحي ضار وتؤثر بشكل غير مباشر على الجهاز العصبي المركزي. علاوة على ذلك ، يوجه الميلاتونين تثبيط البروستاغلاندين E2 (PGE2) على تخليق IL -2. فهو ينظم العوامل المضادة للالتهابات L -10 و IL -2 (65).

يتم التوسط في هذين التأثيرين المضاد للالتهابات للميلاتونين في الضامة عن طريق مسار kB-NF ، والذي يتضمن تعبير cyclo oxidase 2 (COX 2) من خلال تنشيط iOS. كشفت التقارير أن الميلاتونين يثبط موت الخلايا المبرمج القمي وتفتت الحمض النووي عن طريق تثبيط نشاط الكاسبيز -1 وإفراز IL -1 في خلايا الدماغ. كما أنه يمنع الالتهاب من خلال مسارات الفسفرة Akt / K-PI3 و JNK و Akt. ينظم الميلاتونين إشارات موت الخلايا المبرمج عن طريق تقليل تنظيم الفسفرة / MEK1 و 1- Raf و ERK1 ، وبالتالي منع تلف الخلايا (66).

الميلاتونين كزبال للجذور الحرة

يتم إنتاج ATP في سلسلة نقل الإلكترون في الميتوكوندريا أثناء التنفس الخلوي. في الظروف العادية ، يتم تغيير 5.5 في المائة من الأكسجين إلى نوع واحد تقريبًا من الأكسجين (67). الحد الأقصى لمقدار جذور ROS هو أنيون فوق أكسيد (O2) الذي يتكون من أصل إلكتروني لجزيء الأكسجين (O2). مركبات ROS الأخرى منخفضة التكلفة التي تحتوي على بيروكسيد النتريت الأنيون هي جذور الهيدروكسيل وجذور الكربونات وثاني أكسيد النيتروجين (NO2) التي يتم تصنيعها بواسطة مكونات خلوية معيبة ولها تأثيرات ضارة على تخليق البروتين (67). من الآن فصاعدًا ، يلعب مسح الجذور الحرة دورًا رئيسيًا في العديد من الاضطرابات العصبية والمناعة والأمراض الالتهابية والميتوكوندريا.

تعد وظيفة الميتوكوندريا غير المكتملة أحد أكثر الأسباب فعالية لأنواع الجذور الحرة في أمراض مثل الأمراض التنكسية العصبية ونقص التروية وعملية الشيخوخة. ومن ثم ، فإن زيادة الجذور الحرة ، والنشاط التنفسي ، ونشاط إنتاج الميتوكوندريا ، والعيوب في سلسلة نقل الإلكترون تسبب خللًا في الميتوكوندريا وموتًا خلويًا. يحفز الميلاتونين تخليق الجلوتاثيون ، وهو مضاد أكسدة آخر يقلل من انبعاث سلسلة إلكترون الميتوكوندريا (68).

يتم امتصاص الميلاتونين بشكل انتقائي بواسطة الميتوكوندريا ويعمل كعامل فعال مضاد للأكسدة وينظم وظائف الطاقة الحيوية في الميتوكوندريا (69). يزيد من نفاذية غشاء الميتوكوندريا ويحفز إنزيمات مختلفة مضادة للأكسدة. وبالتالي ، يمكن أن يقاوم الميلاتونين الضرر التأكسدي عن طريق إصلاح الأغشية الميكروسكوبية. يقلل الميلاتونين من إنتاج الجذور الحرة. يمنع انبعاث الإلكترون على المدى الطويل وبالتالي يحسن وظيفة الميتوكوندريا عن طريق تثبيط شحن الإلكترون. تم العثور على أعلى مستوى من الميلاتونين في الميتوكوندريا (70).

دور الميلاتونين في علاج PD

PD هو اضطراب عصبي تتلف فيه خلايا الدوبامين المادة السوداء والمخطط. أكدت العديد من التقارير البحثية الطفرات ، والضغوط التأكسدية ، والزيادة التي يسببها الجذور الحرة في إنزيمات استقلاب الميتوكوندريا والدوبامين (74). لذلك ، يوصى بإعطاء مضادات الأكسدة كعلاج واعد لمرض باركنسون (75). سينغال وآخرون. (76) استخدمت السم العصبي (MPTP) في نموذج PD للجرذان ووجدت انخفاضًا ناتجًا عن الميلاتونين في بيروكسيد الدهون بوساطة MPTP وفرط شحوم الدم. خلال العقد الماضي ، قدمت مئات التقارير بيانات علمية عن الأدوار العلاجية للميلاتونين في العديد من الاضطرابات المرتبطة بنظام التشغيل مع إجراءات الحماية التي تُنسب إلى سمات مضادات الأكسدة المباشرة وغير المباشرة للإندول. يتم استخدام الميلاتونين في العديد من النماذج التجريبية التي يُعتقد أن الجذور الحرة تتوسط فيها الجذور الحرة بطريقة أو بأخرى.

جاء الدليل الأساسي على الأهمية الخاصة بين الميلاتونين و PD من نتائج انخفاض الأنشطة الصنوبرية والتخفيضات المتتالية في تعميم تركيزات الميلاتونين في الأشخاص المتضررين من PD (40). يزيد الميلاتونين أيضًا من مستويات إنزيم مضادات الأكسدة ، إلى جانب الوقاية من موت الخلايا المبرمج في قرن آمون. تتضمن هذه الآلية الوقائية للميلاتونين تثبيط تبادل الكالسيوم خارج الخلية من خلال غشاء الميتوكوندريا ، وتحفيز مسار mtPTP ، وتجنب تكوين ROS ، وتقليل إفراز السيتوكروم C. أشارت دراسة أخرى أجريت على نموذج حيواني الفئران إلى أن الميلاتونين يثبط نشاط -3 الكاسبيز. يمارس MPTP آثاره التنكسية العصبية عن طريق زيادة تخليق NO ، مما أدى إلى ضعف الألياف الدوبامينية في نهاية العصب المخطط.

يعمل الميلاتونين من خلال مسار JNK لمنع موت الخلايا المبرمج الدوباميني في المادة السوداء والمخطط وبالتالي ، فإنه يقلل من مستويات iNOS و NO في الخلايا العصبية ويؤثر على هذه العملية (77). يحفز الميلاتونين أيضًا Mn-SOD ومضادات الأكسدة ومضادات الأكسدة GPx في خلايا الدوبامين (78 ، 79). علاوة على ذلك ، يزيد الميلاتونين من نشاط مجمعات الميتوكوندريا 1 و 3 وله آثار مفيدة. يحافظ على توازن الميتوكوندريا ، ويقلل من تخليق الجذور الحرة ، ويحسن تخليق ATP. لذلك ، قد يمنع الميلاتونين شلال موت الخلايا المبرمج وخلايا الخلايا العصبية ديوبامين (80). على عكس ما سبق ، كشفت بعض الدراسات أن التراكم غير الطبيعي للهيكل الخلوي يؤثر على التسبب في مرض التنكس العصبي. أجسام ليفي ، وهي علامات مرضية خلوية لمرض باركنسون ، هي هياكل غير طبيعية من بروتينات توبيولين ويوبيكويتين والأنابيب الدقيقة 1 و 2.

الميلاتونين فعال للغاية في تكوين وتجديد تكوين الهيكل الخلوي ، وبالتالي ، من الممكن أن يكون أحد الجزيئات العلاجية المحتملة في الأمراض التنكسية العصبية. كشفت دراسات مختلفة أن الميلاتونين له أهمية علاجية قوية كعامل وقائي للأعصاب في PD و ALS وصدمات الدماغ. علاوة على ذلك ، أثبتت التجارب السريرية للميلاتونين آثاره العصبية (81). أظهرت الدراسات الحديثة الإمكانات العلاجية المحسنة للميلاتونين باستخدام ناقلات النانو البيولوجية الأصل لتوصيل الدواء (82). يمكن أن توفر هذه التركيبات النانوية فعالية عالية في عبور حواجز الدم في الدماغ وإطالة إفراز الميلاتونين (82 ، 83). تعمل الميزات المميزة على تمكين الميلاتونين من حماية التنكس العصبي من خلال استهداف المسارات المتعلقة بالميتوكوندريا (84). بالطبع ، تجدر الإشارة إلى أن الاهتمام بالعوامل الأخرى مثل المشكلات الوراثية والعلاج الجيني والتنوع الجيني في هذا الصدد مهم جدًا (85-87).

خاتمة

الميلاتونين هو عامل داخلي ، وغير سام ، ومضاد للأكسدة. يعتبر عاملاً مفيدًا في الاضطرابات العصبية التنكسية المختلفة بما في ذلك AD و PD كعلاج مشترك مع الطرق العلاجية التقليدية. تشير الدراسات المختلفة التي أجريت على الميلاتونين إلى أنه يمكن استخدامه كمكمل في الاضطرابات العصبية التنكسية من خلال آثاره المتعددة ، وخاصة خصائصه المضادة للاستماتة والمضادة للالتهابات. اقترحت البيانات التجريبية بشكل جماعي أن استخدام الميلاتونين من شأنه أن يقلل من عبء المرض. نظرًا لأن الأمراض العصبية تحدث عمومًا بسبب الضرر التأكسدي ، فقد تم فحص الميلاتونين في نماذج تجريبية متنوعة. يبدو أن العلاج القائم على الميلاتونين هو نهج مثالي للحد من الإعاقات المعرفية لدى كبار السن المصابين بمرض الزهايمر والشلل الرعاش.

لماذا تناول Cistanche يمكن أن يعالج AD & PD

يحتوي Cistanche على مركبات نشطة بيولوجيًا وجد أن لها تأثيرات اعصاب. على وجه التحديد ، يحتوي على إشنكوسايد وأكتيوسيد الذي ثبت أنه يحسن الوظيفة المعرفية ويحمي من التنكس العصبي في الدراسات التي أجريت على الحيوانات. تم العثور أيضًا على أن هذه المركبات لها خصائص مضادة للالتهابات ومضادة للأكسدة يمكن أن تساعد في تقليل تلف خلايا الدماغ وتحسين صحة الدماغ. بالإضافة إلى ذلك ، تم العثور على Cistanche لزيادة مستويات النواقل العصبية مثل الدوبامين والأسيتيل كولين والتي تعتبر مهمة للحفاظ على وظائف الدماغ ويتم استنفادها في AD و PD.

المرجعالإعاقات

1 بوش AI. البيولوجيا المعدنية لمرض الزهايمر. اتجاهات نيوروسسي 2003 ؛ 26 (4): 207-214.

2. Kepp KP. مرض الزهايمر بسبب فقدان الوظيفة: توليف جديد للبيانات المتاحة. بروغ نيوروبيول 2016 ؛ 143: 36-60.

3. Poirier J. Apolipoprotein E ، نقل الكوليسترول وتكوينه في مرض الزهايمر المتقطع. الشيخوخة نيوروبيول 2005 ؛ 26 (3): 355- 361.

4. Akiyama H ، Barger S ، Barnum S ، Bradt B ، Bauer J ، Cole GM et al. التهاب ومرض الزهايمر. الشيخوخة نيوروبيول 2000 ؛ 21 (3): 383-421.

5. Holscher C. تطوير التنكس العصبي الناجم عن بيتا اميلويد في مرض الزهايمر واستراتيجيات جديدة للوقاية العصبية. القس نيوروسسي 2005 ؛ 16 (3): 181.

6. Andersen JV ، Christensen SK ، Westi EW ، Diaz-delCastillo M ، Tanila H ، Schousboe A ، et al. يضعف التمثيل الغذائي الناقص للخلايا النجمية تخليق الجلوتامين وتوازن الناقل العصبي في نموذج فأر مصاب بمرض الزهايمر. نيوروبيول ديس 2021 ؛ 148: 105198.

7. Mayo JC، Sainz RM، Tan DX، Antolín I، Rodríguez C، Reiter RJ. مرض الميلاتونين ومرض باركنسون. إندوكر 2005 ؛ 27 (2): 169- 178.

8. Pohanka M. مرض الزهايمر والاضطرابات التنكسية العصبية ذات الصلة: الآثار المترتبة على الميلاتونين ومكافحته. J أبل بيوميد 2011 ؛ 9 (4): 185-196.

9. Skene DJ، Swaab DF. إيقاع الميلاتونين: تأثير العمر ومرض الزهايمر. إكسب جيرونتول 2003 ؛ 38 (1-2): 199-206.

10. Rudnitskaya EA و Maksimova KY و Muraleva NA و Logvinov SV و Yanshole LV و Kolosova NG et al. الآثار المفيدة للميلاتونين في نموذج الفئران لمرض الزهايمر المتقطع. علم الأحياء الحيوية 2015 ؛ 16 (3): 303-316.

11. Jean-Louis G، Zizi F، Von Gizycki H، Taub H. آثار الميلاتونين في شخصين مصابين بمرض الزهايمر. مهارات الإدراك موت 1998 ؛ 87 (1): 331-339.

12. ماتسوبارا إي ، براينت ، توماس تي ، باتشيكو كوينتو جيه ، هنري تل ، بوجيلر ب ، هربرت د وآخرون. يزيد الميلاتونين من البقاء على قيد الحياة ويمنع التأكسد وعلم الأمراض النشواني في نموذج معدّل وراثيًا لمرض الزهايمر. J نيوروتشيم 2003 ؛ 85 (5): 1101-1108.

13. Mihardja M و Roy J و Wong KY و Aquili L و Heng BC و Chan YS وآخرون. القدرة العلاجية لتكوين الخلايا العصبية وتنظيم الميلاتونين في مرض الزهايمر. آن نيويورك أكاد سسي 2020 ؛ 1478 (1): 43-62.

14. Brunner P ، Sözer-Topcular N ، Jockers R ، Ravid R ، Angeloni D ، Fraschini F et al. تنخفض مستقبلات الميلاتونين الصنوبرية والقشرية MT1 و MT2 في مرض الزهايمر. European J Histochem 2006 ؛ 50 (4): 311-316.

15. Pandi-Perumal SR ، Trakht I ، Srinivasan V ، Spence DW ، Maestroni GJ ، Zisapel N et al. التأثيرات الفسيولوجية للميلاتونين: دور مستقبلات الميلاتونين ومسارات نقل الإشارة. بروغ نيوروبيول 2008 ؛ 85 (3): 335-353.

16. Ng KY ، Leong MK ، Liang H ، Paxinos G. مستقبلات الميلاتونين: التوزيع في دماغ الثدييات والوظائف المفترضة الخاصة بكل منها. Funct هيكل الدماغ 2017 ؛ 222 (7): 2921-2939.

17. Ekmekcioglu C. مستقبلات الميلاتونين في البشر: الدور البيولوجي والأهمية السريرية. بيوميد فارماكوثر 2006 ؛ 60 (3): 97-108.

18. كراوس DN ، دوبوكوفيتش مل. مستقبلات الميلاتونين. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1991 ؛ 31 (1): 549-568. 19. Dubocovich ML ، Markowska M. وظيفية MT 1 و MT 2 مستقبلات الميلاتونين في الثدييات. إندوكر 2005 ؛ 27 (2): 101-110.

20. Jockers R ، و Maurice P ، و Boutin J ، و Delagrange P. مستقبلات الميلاتونين ، و heterodimerization ، ونقل الإشارة ، ومواقع الربط: ما الجديد؟ بر J فارماكول 2008 ؛ 154 (6): 1182-1195.

21. Masana MI ، Doolen S ، Ersahin C ، Al-Ghoul WM ، Duckles SP ، Dubocovich ML et al. توجد مستقبلات الميلاتونين MT2 وتعمل في الشرايين الذيلية للجرذان. J فارماكول إكس ثير 2002 ؛ 302 (3): 1295-1302.

22. He H ، Dong W ، Huang F. دور الميلاتونين المضاد للأميلويدوجينيك ومضاد موت الخلايا المبرمج في مرض الزهايمر. كور نيوروفارماكول 2010 ؛ 8 (3): 211-217.

23. Wongprayoon P، Govitrapong P. Melatonin باعتباره حامي الميتوكوندريا في الأمراض التنكسية العصبية. Cell Mol Life Sci 2017 ؛ 74 (21): 3999-4014.

24. Andrabi SA، Sayeed I، Siemen D، Wolf G، Horn TF. تثبيط مباشر لمسام انتقال نفاذية الميتوكوندريا: آلية محتملة مسؤولة عن التأثيرات المضادة للاستماتة للميلاتونين. FASEB J 2004 ؛ 18 (7): 869-871.

25. الشناوي ، عبد السلام ، بيومي ، البطران ، عربيد. دراسات على الآثار المضادة للالتهابات ومضادة للألم من الميلاتونين في الفئران. فارماكول ريس 2002 ؛ 46 (3): 235-243.

26. Samiei M ، Ahmadian E ، Eftekhari A ، Eghbal MA ، Rezaie F ، Vinken M. تقاطعات الخلايا وصحة الفم. EXCLI J 2019 ؛ 18: 317.

27. Mauriz JL، Collado PS، Veneroso C، Reiter RJ، González ‐ Gallego J. مراجعة للجوانب الجزيئية لأفعال الميلاتونين المضادة للالتهابات: رؤى حديثة ووجهات نظر جديدة. J بينيل ريس 2013 ؛ 54 (1): 1-14.

28. Cardinali DP ، Pagano ES ، Bernasconi PAS ، Reynoso R ، Scacchi P. الميلاتونين وخلل الميتوكوندريا في الجهاز العصبي المركزي. هورم بهاف 2013 ؛ 63 (2): 322-330.

29. Ventriglio A و Bellomo A و di Gioia I و Di Sabatino D و Favale D و De Berardis D et al. التلوث البيئي والصحة العقلية: مراجعة سردية للأدبيات. CNS Spectr 2021 ؛ 26 (1): 51-61.

30. Allen JL ، Oberdorster G ، Morris-Schaffer K ، Wong C ، Klocke C ، Sobolewski M et al. السمية العصبية التنموية لتلوث الهواء بالجسيمات متناهية الصغر المستنشقة: متوازيات مع السمات المرضية العصبية والسلوكية للتوحد واضطرابات النمو العصبي الأخرى. نيوروتوكسيكول 2017 ؛ 59: 140-154.

31. G Salazar J، Ribes D، Cabre M، L Domingo J، Sanchez-Santed F، Teresa Colomina MJ. تزداد مستويات الببتيد النشواني في دماغ الفئران السويدية PP بعد التعرض للكلوربيريفوس. Curr Alzheimer Res 2011 ؛ 8 (7): 732-740.

32. حسين Z ، الخميس سعادة ، السيد الأول ، أبو رحاب ماجستير ، خان S ، So hail M et al. المواد النانوية قد تسبب سمية عصبية شديدة عند التعرض المزمن لأنسجة المخ: تقييم نقدي والتحديثات الأخيرة على العوامل المؤهبة والآلية الكامنة والتوقعات. إصدار التحكم J 2020 ؛ 328: 873-894

33. زي Y ، Hu R ، Wang X ، Sang X ، Ze X ، Li B et al. السمية العصبية والمظهر الجيني المعبر عنه في الفئران المصابة بالدماغ بسبب التعرض لجزيئات ثاني أكسيد التيتانيوم النانوية. J بيوميد ماتر ريس 2014 ؛ 102 (2): 470-478.

34. An L، Liu S، Yang Z، Zhang T. ضعف الإدراك في الفئران الناجم عن nano-CuO وآلياته المحتملة. توكسيكول ليت 2012 ؛ 213 (2): 220-227.

35. Eftekhari A، Dizaj SM، Chodari L، Sunar S، Hasanzadeh A، Ahmadian E et al. المستقبل الواعد للعلاج بمضادات الأكسدة النانوية ضد الملوثات البيئية التي يسببها السمية. بيوميد فارماكوثر 2018 ؛ 103: 1018-1027. 36. افتخاري أ ، أحمديان إي ، أزارمي واي ، بارفيزبور أ ، فرد كيه ، إقبال م. تأثيرات السيميتيدين ، N-acetylcysteine ​​، والتورين على تنشيط التمثيل الغذائي للثيوريدازين وتحريض الإجهاد التأكسدي في خلايا الكبد المعزولة في الفئران. فارما كيم J 2018 ؛ 51 (11): 965- 969.

37. فرد J، Hamzeiy H، Sattari M، Eftekhari A، Ahmadian E، Eghbal MA. تريازول ريزاتريبتان يسبب تسمم الكبد من خلال خلل وظيفي في الجسم الليزوزومي / الميتوكوندريا. عقار ريس 2016 ؛ 66 (09): 470-478.

38. Wu YH و Ursinus J و Zhou JN و Scheer FA و Ai-Min B و Jockers R et al. تعديلات على مستقبلات الميلاتونين MT1 و MT2 في النواة فوق التصالبية تحت المهاد أثناء الاكتئاب. J تؤثر على Disord 2013 ؛ 148 (2-3): 357-367.

39. Wang JZ ، Wang ZF. دور الميلاتونين في مرض الزهايمر مثل التنكس العصبي. أكتا فارماكول سين 2006 ؛ 27 (1): 41-49. 40. تان DX. الميلاتونين: مطهر قوي داخلي المنشأ لجذور الهيدروكسيل. إندوكر ي 1993 ؛ 1: 57-60.

41. Tan D ، Reiter RJ ، Manchester LC ، Yan M ، El-Sawi M ، Sainz RM et al. الخصائص الكيميائية والفيزيائية والآليات المحتملة: الميلاتونين كمضاد للأكسدة واسع الطيف وزبال الجذور الحرة. Curr Top Med Chem 2002 ؛ 2 (2): 181-197.

42. Korkmaz A، Reiter RJ، Topal T، Manchester LC، Oter S، Tan DX. الميلاتونين: أحد مضادات الأكسدة الراسخة التي تستحق الاستخدام في التجارب السريرية. مول ميد 2009 ؛ 15 (1): 43-50.

43. Mayo JC ، Sainz RM ، Tan DX ، Hardeland R ، Leon J ، Rodriguez C et al. الإجراءات المضادة للالتهابات للميلاتونين ومستقلباته ، N 1- acetyl-N 2- formyl -5- methoxykynuramine (AFMK) و N 1- acetyl -5- methoxykynuramine (AMK ) ، في الضامة. J نيورويمونول 2005 ؛ 165 (1-2): 139-149.

44. Hong Y، Palaksha K، Park K، Park S، Kim HD، Reiter RJ et al. الميلاتونين بالإضافة إلى العلاج التأهيلي العصبي القائم على التمارين لإصابة الحبل الشوكي. J بينيل ريس 2010 ؛ 49 (3): 201-209. 45. Ha E ، Yim SV ، Chung JH ، Yoon KS ، Kang I ، Cho YH ، وآخرون. يحفز الميلاتونين نقل الجلوكوز عبر ركيزة مستقبلات الأنسولين ‐ 1 / مسار فوسفاتيديلينوسيتول 3 ‐ كيناز في خلايا عضلات الهيكل العظمي C2C12. J بينيل ريس 2006 ؛ 41 (1): 67-72.

46. ​​Anhê GF، Caperuto LC، Pereira ‐ Da ‐ Silva M، Souza LC، Hirata AE، Velloso LA et al. التنشيط في الجسم الحي لمستقبلات الأنسولين التيروزين كيناز بواسطة الميلاتونين في الوطاء الجرذ. J نيوروتشيم 2004 ؛ 90 (3): 559-566.

47. Borsello T، Forloni G. JNK الإشارات: هدف محتمل لمنع التنكس العصبي. الدوائية بالعملة ديسمبر 2007 ؛ 13 (18): 1875-1886. 48. يربط Goodenough S ، Schleusner D ، Pietrzik C ، Skutella T ، Behl C. Glycogen synthase kinase 3 يربط حماية الأعصاب بواسطة 17 - استراديول بعمليات الزهايمر الرئيسية. نيوروسسي 2005 ؛ 132 (3): 581-589.

49. Lima ACP، Louzada PR، De Mello FG، Ferreira ST. الحماية العصبية ضد سمية الجلوتامات A والغلوتامات بواسطة الميلاتونين: هل تشارك مستقبلات GABA؟ نيوروتوكس ريس 2003 ؛ 5 (5): 323-327.

50. Pappolla M ، Bozner P ، Soto C ، Shao H ، Robakis NK ، Zagorski M et al. تثبيط ألزهايمر - تكوين الرجفان بواسطة الميلاتونين. J بيول كيم 1998 ؛ 273 (13): 7185-7188.

51. Lin L ، Huang QX ، Yang SS ، Chu J ، Wang JZ ، Tian Q. الميلاتونين في مرض الزهايمر. إنت J Mol Sci 2013 ؛ 14 (7): 14575-14593.

52. Wang SSS ، Chen PH ، Hung YT تأثيرات p-benzoquinone والميلاتونين على التليف الأميلويد من الليزوزيم البيض والدجاجة. J Mol Catal B Enzym 2006 ؛ 43 (1-4) ، 49-57.

53. Ozansoy M ، Ozansoy MB ، Yulug B ، Cankaya S ، Kilic E ، Goktekin S et al. يؤثر الميلاتونين على إطلاق الإكسوسومات ومحتوى تاو في نموذج سمية أميلويد بيتا المختبر. J Clin Neurosci 2020 ؛ 73: 237-244.

54. Pappolla M، Matsubara E، Vidal R، Pacheco-Quinto J، Poeggeler B، Zagorski M et al. يعزز علاج الميلاتونين التصفية اللمفاوية في نموذج الفأر المعدّل وراثيًا للداء النشواني. Curr Alzheimer Res 2018 ؛ 15 (7): 637-642.

55. Yao K، Zhao Yf، Zu Hb. تحفيز مستقبلات الميلاتونين بواسطة أغوميلاتين يمنع الفسفرة المستحثة بـ A والأضرار التأكسدية في خلايا PC12. المخدرات Des Dev Ther 2019 ؛ 13: 387.

56. Deng Yq ، Xu Gg ، Duan P ، Zhang Q ، Wang Jz. آثار الميلاتونين على فرط فسفرة تاو الناجم عن ورتمانين. اكتا فارماكول سين 2005 ؛ 26 (5): 519-526.

57. Carrascal L، Nunez-Abades P، Ayala A، Cano M. دور الميلاتونين في العملية الالتهابية وإمكاناته العلاجية. Curr Pharmaceutic ديسمبر 2018 ؛ 24 (14): 1563-1588.

58. Zhu LQ ، و Wang SH ، و Liu D ، و Yin YY ، و Tian Q ، و Wang XC et al. تنشيط الجليكوجين سينثيز كيناز -3 يثبط التقوية طويلة المدى مع الإعاقات المرتبطة بالمشابك. J نيوروسسي 2007 ؛ 27 (45): 12211-12220.

59. Wang XC و Zhang J و Yu X و Han L و Zhou ZT و Zhang Y et al. الوقاية من فرط فسفرة تاو الناجم عن الأيزوبروتيرينول بواسطة الميلاتونين في الفئران. اكتا فيسيول سين 2005 ؛ 57 (1): 7-12.

60. Zhu L ، Wang S ، Ling Z ، Wang Q ، Hu M ، Wang J. تثبيط تخليق الميلاتونين ينشط بروتين كيناز a ويحفز فرط فسفرة تاو الشبيه بالزهايمر في الفئران. الصينية Med Sci J 2005 ؛ 20 (2): 83-87.

61. Negi G، Kumar A، Sharma SS. ينظم الميلاتونين الالتهاب العصبي والإجهاد التأكسدي في الاعتلال العصبي السكري التجريبي: التأثيرات على شلالات NF ‐ κB و Nrf2. J بينيل ريس 2011 ؛ 50 (2): 124-131.

62. Srinivasan V، Brzezinski A، Pandi-Perumal SR، Spence DW، Cardinali DP، Brown GM. منبهات الميلاتونين في الأرق الأولي والأرق المرتبط بالاكتئاب: هل هم متفوقون على المهدئات المنومات؟ بروغ نيوروبسيكوفارماكول بيول الطب النفسي 2011 ؛ 35 (4): 913-923.

63. Filippone A ، Lanza M ، Campolo M ، Casili G ، Paterniti I ، Cuzzocrea S et al. التأثير الوقائي لبروبيونات الصوديوم في 1- 42- السمية العصبية المستحثة وصدمات الحبل الشوكي. نيوروفارماكول 2020 ؛ 166: 107977.

64. كالفو جونيور ، جونزاليس ، سي يانيس ، مالدونادو م. دور الميلاتونين في خلايا المناعة الفطرية: مراجعة. J بينيل ريس 2013 ؛ 55 (2): 103-120.

65. Osseni RA، Rat P، Bogdan A، Warnet JM، Touitou Y. دليل على بروكسيدانت وعمل مضادات الأكسدة من الميلاتونين على خط خلايا الكبد البشري HepG2. علوم الحياة 2000 ؛ 68 (4): 387-399. 66. Zhai K، Liskova A، Kubatka P، Büsselberg D. دخول الكالسيوم من خلال TRPV1: هدف محتمل لتنظيم الانتشار والاستماتة في الخلايا السرطانية والصحية. إنت J Mol Sci 2020 ؛ 21 (11): 4177.

67. Galano A، Tan DX، Reiter RJ. الميلاتونين كحليف طبيعي ضد الإجهاد التأكسدي: فحص فيزيائي-كيميائي. J بينيل ريس 2011 ؛ 51 (1): 1-16.

68. Martín M و Macías M و Escames G و León J و Acuña-Castroviejo D. يحافظ الميلاتونين ولكن ليس الفيتامينات C و E على استتباب الجلوتاثيون في الإجهاد التأكسدي الناجم عن بوتيل هيدروبيروكسيد. FASEB J 2000 ؛ 14 (12): 1677-1679.

69. Nguyen XKT ، و Lee J ، و Shin EJ ، و Dang DK ، و Jeong JH ، و Nguyen TTL ، وآخرون. ينقذ الميلاتونين الدهني أعباء الميتوكوندريا الناتجة عن الميتوكوندريا ، وتحفيز موت الخلايا المبرمج ، وتنكس الدوبامين من خلال تثبيط جين PKCδ. J بينيل ريس 2015 ؛ 58 (1): 86-106.

70. باراديس جي ، بيتروسيلو جي ، باراديس في ، رايتر آر جي ، روجيرو إف إم. الميلاتونين والكارديوليبين والطاقة الحيوية للميتوكوندريا في الصحة والمرض. J بينيل ريس 2010 ؛ 48 (4): 297-310.

71. Besancon E، Guo S، Lok J، Tymianski M، Lo EH. ما وراء مستقبلات الغلوتامات NMDA و AMPA: الآليات الناشئة لاختلال التوازن الأيوني وموت الخلايا في السكتة الدماغية. اتجاهات فارماكول سسي 2008 ؛ 29 (5): 268-275.

72. Wang Dd ، Jin Mf ، Zhao Dj ، Ni H. الحد من الإجهاد التأكسدي المرتبط بالميتوفاجي والحفاظ على وظيفة الميتوكوندريا باستخدام العلاج بالميلاتونين في نموذج الخلايا العصبية الحُصينية HT22 للإثارة التي يسببها الغلوتامات. الجبهة Endocrinol 2019 ؛ 10: 550.

73. Jürgenson M ، Zharkovskaja T ، Noortoots A ، Morozova M ، Beniashvili A ، Zapolski M et al. آثار تركيبة الدواء ميمانتين والميلاتونين على ضعف الذاكرة والعجز العصبي في الدماغ في نموذج الفئران السائد من الأميلويد لمرض الزهايمر. J فارماكول 2019 ؛ 71 (11): 1695-1705. 74. Srinivasan V، Cardinali DP، Srinivasan US، Kaur C، Brown GM، Spence DW et al. الإمكانات العلاجية للميلاتونين ونظائرها في مرض باركنسون: التركيز على النوم والحماية العصبية. ثير أدف نيورول ديسورد 2011 ؛ 4 (5): 297-317.

75. Videnovic A، Noble C، Reid KJ، Peng J، Turek FW، Marconi A، et al. إيقاع الميلاتونين اليومي والنعاس المفرط أثناء النهار في مرض باركنسون. جاما نيورول 2014 ؛ 71 (4): 463-469.

76. Singhal NK، Srivastava G، Agrawal S، Jain SK، Singh MP. الميلاتونين كعامل وقائي للأعصاب في نماذج القوارض لمرض باركنسون: هل كل ذلك مضبوط على ترجمة إكلينيكية لا يمكن دحضها؟ مول نيوروبيول 2012 ؛ 45 (1): 186-199.

77. Cardinali DP. الميلاتونين: وجهات نظر سريرية في التنكس العصبي. الجبهة Endocrinol 2019 ؛ 10: 480.

78. مالدونادو إم ، موريللو كابيزاس إف ، تيرون إم ، فلوريس إل ، تان دي ، مانشيستر إل وآخرون. قدرة الميلاتونين في الحد من المراضة والوفيات بعد الصدمة الدماغية. J بينيل ريس 2007 ؛ 42 (1): 1-11.

79. Asefy Z ، Hoseinnejhad S ، Ceferov Z. مقاربات الجسيمات النانوية في تشخيص وعلاج الأمراض التنكسية العصبية. Neurolog Sci 2021: 1-8.

80. Juknat AA ، Méndez MdVA ، Quaglino A ، Fameli CI ، Mena M ، Kotler ML. يمنع الميلاتونين تعبير Bax الناجم عن بيروكسيد الهيدروجين في الخلايا النجمية للجرذان المستزرعة. J بينيل ريس 2005 ؛ 38 (2): 84-92.

81. وانغ العاشر. نشاط الميلاتونين المضاد للخلايا في الأمراض التنكسية العصبية. الجهاز العصبي المركزي ثير 2009 ؛ 15 (4): 345-357.

82. Srivastava AK ، Choudhury SR ، Karmakar S. Melatonin / polydopamine nanostructures من أجل العلاج الجماعي لمرض باركنسون القائم على الحماية العصبية. علوم المياه الحيوية 2020 ؛ 8 (5): 1345-1363.

83. An Z ، Yan J ، Zhang Y ، Pei R. تطبيقات المواد النانوية لكسح أنواع الأكسجين التفاعلية في علاج أمراض الجهاز العصبي المركزي. J ماتر تشيم ب 2020 ؛ 8 (38): 8748-8767.

84. Shankar J، Geetha K، Wilson B، Technology. التطبيقات المحتملة لطب النانو لعلاج مرض باركنسون. J Drug Deliv Sci Technol 2021: 102793.

85. Kazemi E، Zargooshi J، Kaboudi M، Heidari P، Kahrizi D، Mahaki B، Mohammadian Y، Khazaei H، Ahmed K. دراسة الارتباط على مستوى الجينوم لتحديد الجينات المرشحة لضعف الانتصاب. موجز Bioinforma 2021 ؛ 22 (4): bbaa338.

86. Ercisli M. ، Lechun ، G ، Azeez S ،omsalih R ، Song S ، Aziziaram Z. ملاءمة الأشكال الجينية المتعددة للسيتوكروم البشري P 450 3 A4 في المرضى الذين عولجوا بالريفاروكسابان. خلية مول بيوميد ريب 2021 ؛ 1 (1): 33-41.

87. Kotler M، Rodríguez C، Sáinz RM، Antolin I، Menéndez ‐ Peláez A. Melatonin يزيد من التعبير الجيني عن إنزيمات مضادات الأكسدة في قشرة دماغ الفئران. J Pineal Res 1998 ؛ 24 (2): 83-9.

زهرة آصفي 1 ، أمير خسرو 2 * ، شكر محمدوفا 3 ، سيروس حسين نجهد 1 ، عزيز افتخاري 1 ، 4 * ، سعد الغامدي 5 ، أنس دابلول 6 ، مازن المحمادي 7 ، الهام كاظمي 8 ، محمد عمر خيام صاحب زادة 9 *

1 قسم الأدوية والسموم ، جامعة مراغة للعلوم الطبية ، مراغة ، إيران

2 قسم أبحاث بيولوجيا النبات والتكنولوجيا الحيوية ، كلية لويولا ، تشيناي ، تاميل نادو ، الهند

3 قسم الجغرافيا الفيزيائية ، جامعة باكو الحكومية ، باكو ، أذربيجان 4 قسم البيولوجيا والكيمياء ، جامعة دروبيتش إيفان فرانكو الحكومية التربوية ، دروبيتش ، أوكرانيا

5 قسم الطب المخبري ، كلية العلوم الطبية التطبيقية ، جامعة أم القرى ، ص.ب .715 ، مكة المكرمة ، 21955 ، المملكة العربية السعودية

6 قسم الصحة العامة ، كلية العلوم الصحية بالليث ، جامعة أم القرى ، مكة المكرمة ، المملكة العربية السعودية

7 قسم علوم المختبرات الإكلينيكية ، كلية العلوم الطبية التطبيقية ، جامعة الطائف ، ص.ب 11099 ، الطائف 21944 ، المملكة العربية السعودية

8 مركز أبحاث الخصوبة والعقم ، معهد التكنولوجيا الصحية ، جامعة كرمانشاه للعلوم الطبية ، كرمانشاه ، إيران

9 قسم الصيدلة ، جامعة سرهد للعلوم وتكنولوجيا المعلومات ، بيشاور 25100 ، خيبر باختونخوا ، باكستان