GTPases الصغيرة لعائلات Rab و Arf: المنظمون الرئيسيون للاتجار داخل الخلايا في التنكس العصبيⅠ

خلاصة:

إن إنزيمات الغوانوزين الصغيرة ثلاثية الفوسفات (GTPases) لعائلات Rab و Arf هي المنظمين الرئيسيين لتكوين الحويصلة وتهريب الأغشية. يلعب النقل الغشائي دورًا مهمًا في الجهاز العصبي المركزي. في هذا الصدد ، تتطلب الخلايا العصبية تدفقًا ثابتًا للأغشية من أجل التوزيع الصحيح للمستقبلات ، من أجل التركيب الدقيق للبروتينات والعضيات في التشعبات والمحاور ، من أجل الإفراج المستمر / الالتقام الخلوي للحويصلات المشبكية والقضاء على البروتينات المختلة وظيفيًا. وبالتالي ، فليس من المستغرب أن يكون Rab و Arf GTPases مرتبطين بأمراض التنكس العصبي مثل مرض الزهايمر وباركنسون.

انقر فوق cistanche tubulosa منتج تأثير تحسين الذاكرة

يشترك كلا المرضين في خصائص مثل وجود مجاميع البروتين و / أو تجزئة جهاز جولجي ، وهي السمات المميزة التي ارتبطت بوظائف كل من Rab و Arf GTPases. على الرغم من علاقتها بالاضطرابات التنكسية العصبية ، فقد ركزت دراسات قليلة جدًا على دور هذه GTPases في التسبب في التنكس العصبي. في هذه المراجعة ، نلخص أهميتها في ظهور وتطور مرض الزهايمر وباركنسون ، فضلاً عن ظهورها كأهداف علاجية محتملة للتنكس العصبي.

الكلمات الرئيسية: Rab GTPase ؛ Arf GTPase ؛ GTPase صغير مرض الزهايمر؛ شلل الرعاش؛ تنكس عصبي. تهريب الغشاء حويصلة؛ ينقل

1 المقدمة

تتلقى الخلايا حقيقية النواة باستمرار معلومات من الوسط خارج الخلية عن طريق ربط عوامل النمو والهرمونات والببتيدات والأيونات بمستقبلات محددة. يؤدي هذا الارتباط إلى إرسال رسالة من خلال شلالات الإشارات في السيتوبلازم للحث على استجابة بيولوجية دقيقة [1]. أحد العناصر المركزية المسؤولة عن نشر هذه الرسالة هو غوانوزين ثلاثي الفوسفات الصغير (GTPases) لعائلة رأس الفائقة. تشارك GTPases الصغيرة في سلاسل الإشارات التي تتحكم في نطاق واسع من استجابات الخلايا ، مثل الانتشار والتمايز والاستماتة [2،3]. إن GTPases الصغيرة عبارة عن مفاتيح تبديل جزيئية يمكن العثور عليها في حالتين: حالة غير نشطة يرتبط فيها GTPase الصغير بالناتج المحلي الإجمالي ، وحالة نشطة يرتبط فيها بـ GTP. تُعرف العملية التي يتغير بها GTPase من الحالة غير النشطة إلى الحالة النشطة باسم دورة تنشيط GTPase. تتحكم ثلاثة جزيئات رئيسية في دورة التنشيط / التعطيل.

عوامل التبادل الجوانين (GEFs) هي المسؤولة عن تنشيط قاعدة البيانات العامة من خلال تفضيل إصدار الناتج المحلي الإجمالي وربط GTP. على العكس من ذلك ، فإن بروتينات تنشيط GTPase (GAPs) مسؤولة عن تعطيل GTPase عن طريق تحفيز نشاط GTPase الداخلي الذي ينتج عنه التحلل المائي لـ GTP. أخيرًا ، تمنع مثبطات تفكك النوكليوتيدات الجوانين (GDIs) تفكك الناتج المحلي الإجمالي من GTPase ، وبالتالي الحفاظ على GTPase في حالة غير نشطة [4،5]. علاوة على ذلك ، يمكن أيضًا تنظيم GTPases الصغيرة من خلال تعديلات ما بعد الترجمة التي تسمح بربطها إما ببروتينات أو أغشية معينة. وبالتالي ، يمكن أن تكون farnesylated ، geranylgeranylated ، أو palmitoylated في منطقتهم C- الطرفية و myristoylated في منطقة N- الطرفية الخاصة بهم [5،6]. تنقسم عائلة Ras الكبيرة من GTPases الصغيرة إلى خمس عائلات: Ras و Rho و Rab و Arf و Ran [2،3]. تتخصص عائلة Ras في التحكم في نمو الخلايا والتمثيل الغذائي. بالإضافة إلى ذلك ، تتعاون GTPases من عائلة Ras مع عائلة Rho لتنظيم دورة الخلية والتعبير الجيني وتحول الخلية. بصرف النظر عن هذه الوظائف ، فإن عائلة Rho الخاصة بـ GTPases مسؤولة عن تنظيم الهيكل الخلوي للأكتين ، بينما تتحكم عائلتا Rab و Arf في حركة المرور داخل الخلايا للحويصلات والأغشية وتشكيل الحويصلات ونقلها داخل الخلايا ، على التوالي. أخيرًا ، فإن GTPases لعائلة Ran هي المسؤولة عن النقل nucleocytoplasmic [2،3،5،7].

يتم فصل معظم الأجزاء داخل الخلايا ، مثل النواة أو الميتوكوندريا أو جهاز جولجي (GA) بواسطة أغشية. وبالتالي ، تتطلب الخلايا حقيقية النواة آليات محددة لحركة المرور بين هذه العضيات. علاوة على ذلك ، هناك حاجة إلى تهريب منسق للأغشية بين أنواع الخلايا المختلفة في الكائنات متعددة الخلايا [8]. تعتبر Rab GTPases أكبر عائلة من عائلة Ras الكبيرة ، وهي منظمات رئيسية لفرز الحويصلات وتهريب الأغشية. يمكنهم التحكم في هذه الحركة من خلال التفاعل مع جزيئات المستجيب مثل بروتينات الغلاف (COPI و COPII و clathrin) ، والبروتينات الحركية (kinesins و dyneins) ، ومجمعات الربط (مستضد إندوسوم 1 المبكر (EEA1) ، و Golgins ، و exocyst ، و homotypic مجمع الانصهار وفرز البروتين (HOPS) ، و SNAREs [8]. بالمقابل ، تشارك Arf GTPases في تكوين الحويصلة ، خاصة في GA [9] ، ولكنها موجودة أيضًا في غشاء البلازما ، والداخلية ، وقطرات الدهون [9]. لتنظيم تكوين الحويصلة ، مثل Rab ، تتفاعل Arf GTPases مع جزيئات المستجيب مثل بروتينات الغلاف ومحولاتها (COPI ، وبروتينات ربط Golgi-localized -ear المحتوية على Arf (GGA) ، والبروتينات المتفاعلة Munc 18- ( نعناع)). لذلك ، تنظم عائلات Rab و Arf من GTPases نظام الغشاء الداخلي (الشكل 1).

يلعب الاتجار بالأغشية دورًا مهمًا في الخلايا العصبية. تحتوي الخلايا العصبية على شكل محدد يتطلب انتقالًا ثابتًا للأغشية بين المحاور والتشعبات للحفاظ على الوظيفة المشبكية [8]. يتيح ذلك انتقالًا متشابكًا ، والتوزيع الصحيح لمستقبلات الغشاء ، والتكوين الدقيق للعضيات والبروتينات في التشعبات والمحاور [8]. تتطلب الوظيفة المشبكية تدفقًا مستمرًا للأغشية ، حيث تتعرض الحويصلات المشبكية باستمرار للإفراز الخلوي والالتقام الخلوي. بالإضافة إلى ذلك ، يجب نقل البروتينات بين محور عصبي ، والتشعبات ، وجسم الخلية لنقل رسالة الإشارات أو أن تتحلل. إلى جانب ذلك ، فإن النقل الرجعي للداخلية المتأخرة والبلعوم الذاتي يسمح بإزالة البروتينات المختلة ، وهو أمر مهم للوظيفة العصبية الصحيحة والبقاء على قيد الحياة. ومن ثم ، فإن الاتجار بالأغشية له دور في جميع جوانب الوظيفة العصبية ، وقد تم ربط خلل وظيفته بالتنكس العصبي [8].

يتكون التنكس العصبي من الفقدان التدريجي لمجموعات فرعية معينة من الخلايا العصبية [10]. الأمراض التنكسية العصبية الرئيسية هي مرض الزهايمر (AD) ومرض باركنسون (PD). الزهايمر هو الشكل الأكثر شيوعًا للخرف [11]. يتميز بالفقدان التدريجي للخلايا العصبية مما يؤدي إلى فقدان الذاكرة والوظائف الإدراكية. السمات المميزة الرئيسية للمرض هي لويحات أميلويد (A) خارج الخلية والتراكم داخل الخلايا للتشابك الليفي العصبي (NFTs) ، الذي يتكون من تراكم pTau. على الرغم من أن هذه هي السمات الكلاسيكية ، إلا أن علم الأمراض الجزيئي لمرض الزهايمر غير مفهوم تمامًا. من ناحية أخرى ، تحدث المعالجة النشواني المنشأ لبروتين طليعة الأميلويد (APP) التي تؤدي إلى إنتاج ببتيدات A في الأجزاء داخل الخلايا التي تتطلب تهريب الخلايا الداخلية. في ظل الظروف الفسيولوجية ، تتم معالجة APP بواسطة -secretase (BACE1) في الإندوسومات المبكرة الإيجابية للرب 5- ، مما يؤدي إلى ظهور شظايا C- الطرفية الانشقاقية (-CTFs). تتم معالجة هذه الشظايا بعد ذلك في الجسيمات الداخلية المتأخرة أو شبكة عبر جولجي (TGN) لإنتاج الببتيدات A [12]. هذا يسلط الضوء على أهمية هذه GTPases وتهريب الأغشية في أمراض الزهايمر. إلى جانب ذلك ، ارتبطت الجينات المختلفة المتعلقة بالاتجار الخلوي بخطر الإصابة بمرض الزهايمر [12].

على سبيل المثال ، تم وصف تعبير منخفض عن بروتين تجميع clathrin المرتبط بالفوسفاتيديلنوزيتول (PICALM) في AD ، والذي يلعب دورًا مهمًا في استيعاب الببتيدات A والاتجار بها وتطهيرها [12 ، 13]. فيما يتعلق بداء باركنسون ، فهو ثاني أكثر أمراض التنكس العصبي شيوعًا. يتميز بتراكم أجسام ليوي ، التي تكونت من تراكم السينوكلين (-سين) ، والتنكس الانتقائي للخلايا العصبية الدوبامينية في المادة السوداء بارس مضغوطة [14]. ينتج عن هذا إعاقات في الحركات ، بما في ذلك ارتعاش أثناء الراحة وتيبس العضلات. ارتبطت الطفرات في -syn ، في كيناز 1 المزعوم الناجم عن PTEN (PINK1) ، وفي الكيناز المتكرر الغني باللوسين 2 (LRRK2) بخطر الإصابة بمرض PD [14]. بصرف النظر عن هذه الطفرات ، فقد ارتبطت الطفرات في Rab39B GTPase بتطور هذا المرض [15]. يتحكم Rab39B في تهريب الوحدة الفرعية GluA2 لمستقبل AMPA ويتم التعبير عنها حصريًا في الخلايا العصبية [15]. علاوة على ذلك ، ارتبطت GTPases المختلفة بعيوب في تهريب الأغشية التي تظهر بسبب تراكمات -syn [15]. وبالتالي ، بالطريقة نفسها كما في AD ، ترتبط GTPases وتهريب الأغشية بأمراض PD. باختصار ، يلعب تهريب الأغشية الصغير المعتمد على GTPase دورًا مهمًا في الجهاز العصبي ، وقد ارتبط خلل التنظيم في مثل هذه العمليات بأمراض التنكس العصبي مثل AD و PD (الجدول 1). نتيجة لذلك ، وبطريقة مماثلة لعائلات Ras and Rho [5] ، ظهرت عائلة Rab و Arf من GTPases كأهداف علاجية لهذه الأمراض.

لماذا يكون cistanche له تأثير حماية الأعصاب؟

Cistanche هو نبات طبي صيني تقليدي تم استخدامه لعدة قرون لعلاج مختلف الحالات الصحية. أظهرت الأبحاث الحديثة أن الكستانش له تأثيرات اعصاب ، مما يعني أنه يمكن أن يساعد في حماية الدماغ والجهاز العصبي من التلف. يحتوي Cistanche على العديد من المركبات النشطة ، بما في ذلك echinacoside ، و phenylethanoid glycosides ، و acteoside ، والتي يعتقد أنها مسؤولة عن آثارها الوقائية للأعصاب. تساعد هذه المركبات في تقليل الإجهاد التأكسدي والالتهابات في الدماغ ، وهما عاملان رئيسيان يساهمان في الإصابة بأمراض التنكس العصبي مثل مرض الزهايمر ومرض باركنسون. بالإضافة إلى ذلك ، فقد ثبت أن cistanche يعزز نشاط عوامل نمو الأعصاب ، وهي بروتينات تساعد في تنظيم نمو الخلايا العصبية في الدماغ وبقائها على قيد الحياة. يمكن أن يساعد هذا في منع موت الخلايا العصبية وتعزيز نمو خلايا جديدة ، والتي يمكن أن تحسن الوظيفة الإدراكية وتقليل مخاطر الاضطرابات العصبية. بشكل عام ، يُعتقد أن التأثيرات الوقائية العصبية للتقيؤ ترجع إلى قدرتها على تقليل الإجهاد التأكسدي والالتهاب وتعزيز نشاط عامل نمو الأعصاب في الدماغ.

مراجع

1Berridge ، MJ إعادة تشكيل الكالسيوم والمرض. بيوتشيم. شركة عبر. 2012 ، 40 ، 297-309. [CrossRef] [PubMed]

2. تضخم الغدة الدرقية ، L. تراباني ، إي. طرابالزيني ، إل. ريتا ، سادس ، عائلة رأس الفائقة من GTPases الصغيرة: الأسرار غير المقفلة. طرق مول. بيول. 2014 ، 1120 ، 1–18.

3. سونغ ، س. كونغ ، دبليو. تشو ، س. شي ، واي ؛ داي ، دبليو. تشانغ ، هـ. وانغ ، X. ؛ هو ، ب. Zhang ، Q. GTPases الصغيرة: الهيكل والوظيفة البيولوجية وتفاعلها مع الجسيمات النانوية. آسيان جيه فارم. علوم. 2019 ، 14 ، 30-39. [CrossRef] [PubMed]

4 - Toma-Fukai، S. Shimizu، T. رؤى هيكلية في آلية تنظيم GTPases الصغيرة بواسطة GEFs. جزيئات 2019، 24، 3308. [CrossRef] [PubMed]

5 - Arrazola Sastre، A .؛ لوك مونتورو ، م. Gálvez-Martín، P.؛ لاسيردا ، جلالة الملك ؛ لوسيا ، أ. Llavero ، F. ؛ Zugaza ، JL ، GTPases الصغيرة لعائلات Ras و Rho تقوم بتشغيل / إيقاف تشغيل مسارات الإشارة في الأمراض التنكسية العصبية. كثافة العمليات J. مول. علوم. 2020، 21، 6312. [CrossRef]

6. Peurois، F .؛ بيروش ، جي ؛ Cherfils ، J. ارتباط طرفي GTPase الصغير بالأغشية: المحددات الجزيئية والتنظيم فوق الجزيئي. بيوتشيم. شركة عبر. 2018 ، 47 ، 13-22. [CrossRef]

7. Llavero، F .؛ Arrazola Sastre، A.؛ لوك مونتورو ، م. مارتن ، ماساتشوستس ؛ أريناس ، ياء ؛ لوسيا ، أ. Zugaza ، JL GTPases الصغيرة لعائلة راس الكبيرة وتنظيم فسفوريلاز الجليكوجين في الخلايا التائية. GTPases الصغيرة 2021 ، 12 ، 106-113. [CrossRef] [PubMed]

8. كيرال ، فرنسا ؛ كوهرس ، FE ؛ جين ، إي جيه ؛ Hiesinger ، PR Rab GTPases والاتجار بالأغشية في التنكس العصبي. بالعملة. بيول. 2018 ، 28 ، R471 - R486. [CrossRef]

9. Sztul، E .؛ تشين ، P.-W. ؛ كازانوفا ، جي إي ؛ Cherfils ، J. ؛ داكس ، جي بي ؛ لامبرايت ، دي جي ؛ لي ، ف. راندازو ، بنسلفانيا ؛ سانتي ، إل سي ؛ شورمان ، أ. وآخرون. ARF GTPases و GEFs و GAPs الخاصة بهم: المفاهيم والتحديات. مول. بيول. الخلية 2019 ، 30 ، 1249–1271. [CrossRef]

10- جان ، إل. كوكسون ، م. بتروشيلي ، إل. La Spada، AR مسارات متقاربة في التنكس العصبي ، من الجينات إلى الآليات. نات. نيوروسسي. 2018 ، 21 ، 1300-1309. [CrossRef]

11. سوريا لوبيز ، ج. أ. جونزاليس ، جلالة الملك ؛ ليجر ، مرض الزهايمر جي سي. يد. كلين. نيورول. 2019 ، 167 ، 231-255.

12. شو ، دبليو. فانغ ، ف. دينغ ، ياء ؛ وو ، ج. عدم انتظام المسارات الداخلية للرب في مرض الزهايمر بوساطة 5-. حركة المرور 2018، 19، 253–262. [CrossRef]

13. Parikh، I .؛ فاردو ، د. Estus ، S. علم الوراثة لتعبير PICALM ومرض الزهايمر. بلوس وان 2014 ، 9 ، e91242.

14. يانغ ، إل. ماو ، ك. يو ، ح. تشن ، ج.الردود الالتهابية العصبية ومرض باركنسون: الآليات المسببة للأمراض والأهداف العلاجية. J. Neuroimmune فارماكول. 2020 ، 15 ، 830-837. [CrossRef]

15. Guadagno، NA؛ Progida، C. Rab GTPases: التحول إلى أمراض الإنسان. الخلايا 2019 ، 8 ، 909. [CrossRef] [PubMed]

16. محمد ، ن.في. ديجاردان ، أ. يرتبط إفراز Leclerc، N. Tau بزيادة ديناميكيات Golgi. بلوس وان 2017 ، 12 ، e0178288. [CrossRef]

17. Coune، PG؛ بنسادون ، جيه سي ؛ ابيشر ، ص. Schneider، BL Rab1A الإفراط في التعبير يمنع تجزئة جهاز جولجي ويصحح جزئيًا عجز المحرك في نموذج الفئران القائم على ألفا سينوكلين لمرض باركنسون. J. باركنسون ديس. 2011 ، 1 ، 373-387. [CrossRef]

18. توماس ، م. Martínez-Alonso، E.؛ Martínez-Martínez، N.؛ كارا إستيبان ، م. Martínez-Menárguez ، JA تجزئة مجمع جولجي للخلايا العصبية الدوبامينية في المادة السوداء البشرية: نتائج مرضية خلوية جديدة في مرض باركنسون. هيستول. هيستوباثول. 2020 ، 36 ، 47-60.

يتبع...

Alazne Arrazola Sastre 1،2 و Miriam Luque Montoro 1 و Hadriano M. Lacerda 3 و Francisco Llavero 1.4 و * و José L. Zugaza 1،2،5 ، *

1 مركز Achucarro Basque للعلوم العصبية ، Science Park of the UPV / EHU ، 48940 Leioa ، إسبانيا ؛ alazne.arrazola@ehu.eus (AAS) ؛ miriamluquem@gmail.com (الامتيازات والرهون البحرية)

2 قسم الوراثة والأنثروبولوجيا الفيزيائية وفسيولوجيا الحيوان ، جامعة الباسك UPV / EHU ، 48940 Leioa ، إسبانيا

3 Three R Labs, Science Park of the UPV/EHU, 48940 Leioa, Spain; hadrilac@gmail.com 

4 مستشفى 12 de Octubre Research Institute (i plus 12)، 28041 Madrid، Spain

5 IKERBASQUE ، مؤسسة الباسك للعلوم ، 48013 بلباو ، إسبانيا * المراسلات: fcollavero.imas12@h12o.es (FL) ؛ joseluis.zugaza@ehu.es (JLZ)