exosomes الجذعية الوسيطة / الخلايا اللحمية المشتقة من الخلايا الجزء 3

الرجاء التواصلoscar.xiao@wecistanche.comللمزيد من المعلومات

6.3.مرحلة التكاثر

أثناء العدوى التكاثرية ، تهاجر الخلايا الليفية من الأنسجة الطبيعية المحيطة إلى الموقع المصاب. تنتج هذه الخلايا الليفية بروتينات مصفوفة مختلفة بما في ذلك الكولاجين I و لتقوية النسيج الندبي المتكون حديثًا. تؤثر MSC-exosomes على هذه الخلايا الليفية الجلدية لتعزيز الهجرة والتكاثر وإنتاج الكولاجين والإيلاستين والفيبرونكتين: (1) ASC-EVs البشري أو ASC-exosomes الناجم عن الهجرة وانتشار الخلايا الليفية الجلدية أو الخلايا الكيراتينية في المختبر [234،235] ؛ (2) تسببت exosomes البشرية ASC في إنتاج الكولاجين I / II والإيلاستين في HDFs ، وعززت التئام الجروح الجلدية في الفئران [234،235] ؛ و fibronectin mRNAs عن طريق تنشيط مسار Notch من خلال توصيل بروتين Jagged 1 [236] ؛ و (4) تم إثبات وجود إكسوسومات UC-MSC البشرية لاحتواء Wnt4 وإعادة التهيئة المتسارعة لجلد الحروق في الفئران [237]. تم إعاقة تأثيرات التئام الجروح عندما تم إضعاف تعبير Wnt4 في UC-MSC-exosomes بواسطة siRNA. علاوة على ذلك ، تم الإبلاغ عن حدوث تكاثر وإكسوسومات MSC بشرية في إحداث هجرة الخلايا الليفية في المختبر من مرضى جروح السكري [250]. تم الإبلاغ أيضًا عن التأثيرات الإيجابية لـ MSC-exosomes على الخلايا الكيراتينية على النحو التالي: (1) تحمي خلايا UC-MSC الخارجية البشرية الخلايا الكيراتينية البشرية الخاملة HaCaT من موت الخلايا المبرمج الناجم عن الحرارة عن طريق تنشيط مسار AKT [237] ؛ و (2) زادت exosomes البشرية WJ-MSC و MSC من إفراز الكولاجين في HaCaT [251].

الرجاء الضغط هنا لمعرفة المزيد

كما ذكرنا سابقًا ، تكوّن الأوعية مهم لدعم الأكسجين اللازم لتكاثر الأرومات الليفية أو الخلايا الأخرى في الموقع المصاب [229]. تم الإبلاغ أيضًا عن أن MSC-exosomes تحفز النشاط الوعائي للخلايا البطانية. تسببت exosomes البشرية ASC في تكوين أنبوب من HUVECs عن طريق توصيل miR -125 a ، والذي يمنع التعبير عن المثبط الوعائي delta-like 4 (DLL4) [252]. تم الإبلاغ أيضًا عن BM-MSC-EVs البشرية أو BM-MSC-exosomes الجرذان لتعزيز تكوين الأوعية في الفئران المصابة بالسكتة الدماغية [118] أو في الفئران المصابة بإصابة كلوية بالأشعة تحت الحمراء [110] ، على التوالي. تم الإبلاغ عن Exosomes من MSCs بطانة الرحم البشرية لزيادة انتشار ، والهجرة ، وتكوين الأوعية من HUVECs مع زيادة مستويات التعبير من علامات الأوعية الدموية بما في ذلك Tie2 ، angiopoietin 1 (Angl) ، Ang2 ، وعامل النمو البطاني الوعائي (VEGF) [253]. بالإضافة إلى ذلك ، تم تأكيد التأثيرات التالية المؤيدة لتولد الأوعية لـ MSC-exosomes في الجسم الحي: (1) دم الحبل السري البشري (UCB) -MSC-exosomes مع شروط الثرومبين المُسبقة تسريع التئام الجروح الجلدية في الجرذان ذات الجروح الكاملة السماكة. زادت exosomes البشرية UCB-MSC من العوامل المولدة للأوعية مثل Angiogenin (Ang) و Angl وعامل نمو خلايا الكبد (HGF) و VEGF ، مع تقليل TNF- و IL -6 [238] ؛ (2) عززت exosomes UC-MSC البشرية تكوين الأوعية في الفئران من خلال مسار Wnt4 / -catenin.فقدت الإمبراطوريةتم إلغاء التأثيرات المؤيدة لتولد الأوعية للإكسوسومات UC-MSC البشرية عندما تم تدمير تعبير Wnt4 بواسطة shRNA [239] ؛ و (3) سارعت إكسوسومات MSC البشرية في تكوين ونضج أوعية جديدة في مواقع الجرح بآلية غير معروفة [241].

6.4 مرحلة إعادة البناء

قد تكون MSC-exosomes مفيدة لتقليل تكوين الندبات بشكل أكبر. يؤدي التراكم غير المنضبط للخلايا الليفية العضلية في مواقع الجرح إلى تكوين ندبة. في الآونة الأخيرة ، تم الإبلاغ عن exosomes UC-MSC البشرية لتقليل تكوين الندبة عن طريق تثبيط تراكم الخلايا الليفية العضلية في الفئران [242]. مجموعة متنوعة من البروتياز مثل البروتينات المعدنية المصفوفة (MMPs) ضرورية لجميع مراحل عملية التئام الجروح الجلدية [254]. أثناء مرحلة إعادة التشكيل ، يساهم التحرر المتحكم به من MMPs بواسطة الخلايا الليفية ، والضامة ، وخلايا البشرة ، والخلايا البطانية في تدهور غالبية ألياف الكولاجين [255]. تم الإبلاغ عن تنظيم إعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلية بواسطة ASC-exosomes [235]. في هذه الدراسة ، تم توضيح أن ASC-exosomes عززت إصلاح الجروح الجلدية الخالية من الندوب من خلال تنظيم نسب الكولاجين I إلى الكولاجين IⅢ و TGF - 3- إلى TGF - 1 و MMP {{14} } إلى- MMP1.

يمكن أن يكون cistanche ضد aing

6.5. البيئة المحللة للبروتين

من المعروف أن أنشطة البروتياز غير المنضبط مرتبطة بضعف التئام الجروح [256]. بالإضافة إلى ذلك ، تم اقتراح مستويات عالية لفترات طويلة من أنشطة البروتياز لتترافق مع تأخر التئام الجروح في الجروح المزمنة [254-257]. في الواقع ، تعد المستويات المرتفعة وأنشطة الكولاجيناز (MMP -1 و MMP -8) والجيلاتيناز (MMP -2 و MMP -9) من سمات الجروح المزمنة [255]. هذه البيئة شديدة التحلل للبروتين ليست مواتية للبيولوجيا المتقدمة مثل عوامل النمو [258]. في الواقع ، تم الإبلاغ عن استخدام عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية (PDGF) لعلاج الجروح المزمنة بتأثير متواضع [259]. بناءً على ذلك ، تم الشروع مؤخرًا في دراسة سريرية لعلاج الجروح المزمنة بمزيج من عوامل النمو الموضعية ومثبطات البروتين [260. قد تكون البيئة المحللة للبروتين للجروح المزمنة غير مواتية أيضًا لعلاج exosomes MSC لأن البروتينات السطحية على الإكسوسومات تكون عرضة لتحلل البروتين ، مما قد يغير التفاعل بين الإكسوسومات والخلايا المتلقية [261].استخدامات الفلافونويد المنقى المجهرية 1000 مجملذلك ، فإن صياغة مقاومة البروتياز من MSC-exosomes ستكون ضرورية لتحقيق أقصى قدر من الفعالية ، خاصة للتطبيقات الموضعية ، كما ورد في PDGF [262،263]. في الآونة الأخيرة ، أظهر MSC (GMSC) -exosomes اللثة البشرية مع الشيتوزان / هيدروجيل الحرير تحسين التئام الجروح في الجرذان المصابة بداء السكري مع التورم المناسب والقدرة على الاحتفاظ بالرطوبة المقترحة كتأثيرات لهذا الهيدروجيل [242]. قد يوفر هذا الهيدروجيل أيضًا حماية exosomes من البروتياز في موقع الجرح.

6.6 النماذج الحيوانية

تم إجراء معظم الدراسات على الحيوانات لالتئام الجروح باستخدام MSC-exosomes في القوارض ، باستثناء دراستين على الأرانب والكلاب [232،243] (الجدول 5). ومع ذلك ، فإن بنية وفسيولوجيا جلد القوارض لا تعكس تلك الموجودة في جلد الإنسان. الخنازير هي أفضل النماذج قبل السريرية لشفاء الجروح نظرًا لأعلى أوجه التشابه بين جلد الخنزير والبشر بما في ذلك بنية الجلد وكثافة الشعر وعلم وظائف الأعضاء في عملية التئام الجروح [264-268]. من الضروري تأكيد تأثيرات MSC-exosomes على التئام الجروح الجلدية في نماذج الخنازير من أجل فهم أفضل لـ MoA والتطبيقات السريرية.

6.7.ASC-Ex 0 s 0 m1es

تعتبر الآثار المفيدة لطعم الدهون في إصلاح الجروح مقبولة على نطاق واسع ، بينما تظل الآلية الكامنة غير معروفة [269]. قد تكون هذه التأثيرات مرتبطة بالإكسوسومات من طبقة الدهون تحت الجلد. في الآونة الأخيرة ، تم الكشف عن أن exosomes ASC البشرية تحفز انتشار وهجرة HDFs ، والتعبير عن N-cadherin ، cyclin1 ، PCNA ، الكولاجين I / I ، والإيلاستين في HDFs في المختبر ، مما يؤدي إلى انخفاض تكوين ندبة في الفئران من خلال تنظيم إعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلية [234،235]. لا يتوفر دليل مباشر يُظهر ميزة ASC-exosomes على exosomes من MSCs الأخرى. ومع ذلك ، فإن ASCs متميزة في التعديل المناعي مقارنةً بـ BM-MSCs. يدخل BM-MSCs موقع الجرح من خلال إمداد الدم لبدء المرحلة الأولى من التئام الجروح [270]. في الموقع المصاب ، يطيل BM-MSCs الالتهاب ويعززه عن طريق زيادة بقاء العدلات وعملها [271]. في ظل ظروف نقص الأكسجين ، والتي تحفز تنشيط TRL4 ، أفرز BM-MSCs العوامل المؤيدة للالتهابات وقلل من استقطاب البلاعم من النمط الظاهري M1 إلى M2 [272،273]. لذلك ، قد لا تحفز BM-MSCs في موقع الجرح الضامة M2 المضادة للالتهابات دون إمداد كافٍ من الأكسجين عن طريق تكوين الأوعية الدموية.oteflavonoidعلى العكس من ذلك ، لم يتأثر النمط الظاهري وإفرازات الخلايا الجذعية السرطانية إلى حد كبير بنقص الأكسجة لفترات طويلة [274] ، وأظهر CM من ASCs تأثيرات تحفيزية أفضل للنمط الظاهري للبلاعم M2 المضاد للالتهابات من CM من BM-MSCs [275]. تشير هذه النتائج إلى أن exosomes ASC قد تكون أكثر فائدة من exosomes BM-MSC للحث على عمليات التئام الجروح المناسبة. باختصار ، تساهم MSC-EVs أو MSC-exosomes في كل مرحلة من مراحل التئام الجروح عن طريق تحفيز استقطاب M2 وتحفيز الخلايا الليفية الجلدية لإنتاج البروتينات الهيكلية والبروتياز اللازمة لإعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلية.

7. نمو الشعر الناتج عن MSC- Exosome

إن دورة بصيلات الشعر هي عملية ديناميكية ومعقدة تتضمن مراحل متناوبة من النمو السريع (طور النمو) ، والتراجع (التراجع) ، والهدوء (تيلوجين) [276]. تتكون بصيلات الشعر ، الموجودة في الطبقة الجلدية من الجلد ، من أنواع مختلفة من الخلايا بما في ذلك الخلايا الحليمية الجلدية (DP) والخلايا الكيراتينية لغمد الجذر الخارجي (ORS) ، ولكل منها أدوار مميزة [277]. بالإضافة إلى هذه الخلايا ، فإن الخلايا الجذعية السرطانية الموجودة في الأنسجة الدهنية أسفل الأدمة قد تؤثر أيضًا على دورة الشعر حيث تتمايز الخلايا الجذعية السرطانية إلى خلايا شحمية ناضجة وتحيط ببصيلات الشعر أثناء انتقال التيلوجن إلى طور التنامي [278]. على الرغم من أنه لم يتم توضيح العلاقة المباشرة بين الخلايا الحليمية الجلدية و ASCs ، إلا أنه يمكن توقع أن تؤثر الخلايا الجذعية السرطانية على نمو الشعر ، حيث أظهرت العديد من الدراسات أن زرع الخلايا الجذعية السرطانية و CM من ASCs يعزز تكاثر الخلايا DP في المختبر ويعزز نمو الشعر في الفئران والبشر [279-281]. في الواقع ، تؤدي التفاعلات بين هذه الأنواع من الخلايا من خلال وسطاء مختلفين إلى الانتقال من طور التيلوجين إلى طور التنامي. يعد تنشيط إشارات Wnt / ß-catenin أحد المسارات الرئيسية المشاركة في تطور بصيلات الشعر. أظهرت الدراسات السابقة أن روابط Wnt الجلدية تنظم نشاط تحفيز الشعر للخلايا DP من خلال الحفاظ على طور التنامي [282،283].البيوريتان فيتامين جبالإضافة إلى ذلك ، فإن عوامل النمو مثل عامل نمو الأرومة الليفية -5 (FGF -5) الذي تنتجه خلايا أملاح الإماهة الفموية أو عامل النمو الشبيه بالأنسولين -1 (IGF -1) الذي تنتجه خلايا DP يزيد من تكاثر خلايا بصيلات الشعر 【284،285】. وبالتالي ، فإن إشارات Wnt / ß-catenin وإفراز عوامل النمو ضرورية لنمو الشعر.

يؤدي عدم تنظيم دورة الشعر الناتج عن عوامل مختلفة مثل العوامل البيئية والجينية والهرمونية والشيخوخة إلى تساقط الشعر [286-288]. حاليًا ، يعتبر الفيناسترايد والمينوكسيديل الدعامة الأساسية لعلاج الثعلبة ، على الرغم من أنهما ليسا علاجين أساسيين يحفزان نمو الشعر ، ناهيك عن وجود آثار جانبية مختلفة مرتبطة بهما [289،290]. غالبًا ما يتم استخدام زراعة الشعر كعلاج أساسي لتساقط الشعر ولكنه إجراء جائر ويعتمد معدل بقاء الكسب غير المشروع إلى حد كبير على الجراح [291]. هناك حاجة ماسة إلى علاج طفيف التوغل لا يؤخر تساقط الشعر فحسب ، بل يعزز نمو الشعر أيضًا.

7.1. آثار DP-Exosomes على خلايا الشعر

نظرًا لأن خلايا DP هي اللاعب الرئيسي في دورة بصيلات الشعر لأنها تفرز عوامل النمو وتنشط إشارات Wnt وتعزز تمايز الخلايا الجذعية لبصيلات الشعر ، يمكن توقع أن exosomes المستمدة من خلايا DP يمكنها أيضًا تعديل دورة بصيلات الشعر. في الواقع ، أظهرت الدراسات أن exosomes المشتقة من الخلايا DP (DP-exosomes) تعزز نمو الشعر. أدى الحقن الجلدي لإكسوسومات DP البشرية إلى زيادة نسبة طور التنامي إلى طور النمو في الفئران وحفز الانتشار والتعبير عن الكاتينين البيتا لخلايا أملاح الإماهة الفموية [292]. زادت Exosomes المستمدة من الثقافة ثلاثية الأبعاد لخلايا DP البشرية من النسبة المئوية للخلايا الإيجابية Ki 67- في بصيلات الشعر المزروعة وبصيلات الشعر المستحثة في الفئران المزروعة بكريات DP بشرية عن طريق تنشيط إشارات Wnt والبروتين المُشكل للعظام (BMP) [ 293]. دراسة أجراها يان وآخرون. حددت 34 miRNAs معبرًا عنها تفاضليًا تشارك في تكاثر الخلايا الجذعية لبصيلات الشعر وتمايزها عن طريق الماعز DP-exosomes [294].

7.2 آثار MSC-Exosomes على نمو الشعر

على غرار DP-exosomes ، من المعروف أيضًا أن MSC-exosomes تحمل عددًا لا يحصى من عوامل النمو ومنشطات Wnt في حمولتها. على سبيل المثال ، تم العثور على exosomes UC-MSC البشرية لنقل Wnt4 و Wntl1 ومن ثم تنشيط إشارات Wnt وتعزيز تكاثر الخلايا في الخلايا المستهدفة [237،239،295].سيستانشلذلك ، تعد MSC-exosomes خيارات علاج جذابة لنمو الشعر أيضًا. ومع ذلك ، حتى الآن ، هناك منشور واحد فقط يُبلغ عن تأثيرات MSC-FVs على نمو الشعر [96 لتر. أظهر المؤلفون أن BM-MSC-EVs الفأر عزز تكاثر خلايا DP البشرية وأدى إلى إفراز عوامل النمو مثل VEGF و IGF -1 ، وهي ضرورية لنمو الشعر [285،297،298]. بالإضافة إلى ذلك ، عندما تم حقن الفئران داخل الأدمة باستخدام BM-MSC-EVs ، كان من الواضح زيادة نسبة التنامي إلى التيلوجين في الفئران C57BL / 6 ، جنبًا إلى جنب مع مستويات بروتين Wnt المرتفعة في الجلد الظهري. تشير هذه النتائج إلى أن MSC-EVs أو MSC-exosomes قد يكون لها القدرة على تعزيز نمو الشعر. سيكون من الضروري إجراء مزيد من الدراسات لتوضيح إمكانات MSC-exosomes المختلفة على دورة بصيلات الشعر.

8. إصلاح وتجديد حاجز الجلد بواسطة MSC-Exosomes

الجلد هو أكبر عضو في جسم الإنسان ، ويشكل حوالي 15 بالمائة من إجمالي وزن الجسم ، ويعرف جيدًا بأنه الحاجز بين البيئة الخارجية وجسم الإنسان ، ويمنع فقدان الرطوبة ويحمي الجسم من الأشعة فوق البنفسجية ومسببات الأمراض. والكيماويات والإصابات الميكانيكية [299]. يتكون الجلد من ثلاث طبقات: البشرة والأدمة واللحمة. البشرة هي الطبقة الخارجية من الجلد وتعمل كحاجز مضاد للماء. الأدمة عبارة عن طبقة أسفل البشرة تتكون من أنسجة ضامة صلبة وبصيلات الشعر والغدد الدهنية والغدد المفرزة والأوعية اللمفاوية والأوعية الدموية والغدد العرقية. اللحمة (المعروفة أيضًا باسم النسيج تحت الجلد) هي أعمق طبقة من الجلد وتتكون من الدهون والنسيج الضام [300،301].

8.1 حاجز الجلد

ينقسم حاجز الجلد عادة إلى ثلاثة حواجز وظيفية متميزة: حواجز ميكروبيوم وحواجز كيميائية وفيزيائية [302]. يشتمل حاجز الميكروبيوم على الجانب الخارجي من حاجز الجلد ويتكون من مجتمعات ميكروبية متنوعة مثل البكتيريا والفطريات والفيروسات [295]. يمكن أن يحمي ميكروبيوم الجلد الجسم من التعرض الخارجي وغزو مسببات الأمراض ويمكن أن يؤثر على نضج الخلايا المناعية في نمو الجلد. كما أنه يعمل كوسيط مناعي للجلد ، والذي يتداخل مع خلايا الجلد والجهاز المناعي للجلد [302] وفي بعض الحالات ، تؤدي الحالات الميكروبية المتغيرة إلى مرض جلدي [303]. على سبيل المثال ، لوحظ زيادة وفرة أنواع Gemella و Streptococcus في AD [304]. يوفر الحاجز الكيميائي الأس الهيدروجيني للسطح الحمضي ، وهو العامل الرئيسي في تقشر وتجديد حاجز الجلد [303]. كما أنه يوفر الحاجز الدهني للسيراميد والكوليسترول والأحماض الدهنية الحرة ، والتي تتكون من نسبة مولارية 1: 1: 1 [305]. تمنع الدهون فقدان الرطوبة من الجلد وغزو المواد البيئية. علاوة على ذلك ، تساهم الأحماض الدهنية الحرة في استتباب وظيفة الحاجز ، والحفاظ على درجة الحموضة الحمضية في الجلد [306]. بالإضافة إلى ذلك ، يوفر الحاجز الكيميائي ، وخاصة الحاجز الكيميائي الحيوي ، الببتيدات المضادة للميكروبات. تعتبر الببتيدات المضادة للميكروبات عاملاً رئيسياً في أجهزة المناعة الفطرية وتبني خط الدفاع الأول ضد البكتيريا والفيروسات [307].

يتكون الحاجز المادي من الطبقة القرنية (SC) والتقاطع الضيق (TJ). الطبقة الخارجية هي الطبقة الخارجية من البشرة التي تتكون من الخلايا الكيراتينية الميتة (الخلايا القرنية) [308]. تتحول الخلايا الكيراتينية الحية إلى خلايا قرنية غير حية أثناء التقرن. يتم الانتهاء من التقرن عن طريق استبدال غشاء الخلية بطبقة من السيراميد مرتبطة تساهميًا بالمغلف المتقرن. يساهم مركب السيراميد والخلايا القرنية في SC في وظيفة حاجز الجلد [309]. لا يقتصر دور TJ في البشرة على ربط الخلايا بالخلايا المجاورة فحسب ، بل يمنع أيضًا هروب الرطوبة بين الخلايا [310]. في حالة تلف TJ ، تقوم خلايا Langerhans أو الخلايا التغصنية ، الموجودة أسفل شبكة TJ ، بتمديد التشعبات إلى الجانب العلوي من TJ ثم يتم تنشيطها بواسطة مسببات الحساسية وتؤدي إلى استجابات الحساسية [301،311].

يؤدي الخلل الوظيفي وتلف الحاجز الجلدي إلى عدة أمراض مثل ميلادي [310] والصدفية [310] والوردية [312] وحب الشباب الشائع [313]. حتى الآن ، استهدفت معظم الأساليب العلاجية لهذه الأمراض الالتهاب: (1) تمت الموافقة مؤخرًا على دواء دوبيلوماب ، وهو مثبط مزدوج لـ IL -4 و IL -13 ، لعلاج مرض الزهايمر [314] ؛ ( 2) يتم تطوير الأجسام المضادة وحيدة النسيلة التي تثبط IL -12 أو IL -23 أو IL -17 لعلاج الصدفية [315] ؛ (3) دواء موضعي ، بالإيفرمكتين ، للعلاج من العد الوردي الخفيف إلى المعتدل له تأثير مضاد للالتهابات J316) ؛ و (4) الأدوية المضادة للالتهابات تستخدم أيضا لعلاج حب الشباب ، على الرغم من أن خط العلاج الأول من حب الشباب الشائع هو المضادات الحيوية [317]. يمكن أن تكون المرطبات ، التي تستخدم لتقليل الجفاف أو الجفاف ، سامة للأفراد ذوي البشرة الضعيفة بينما تكون غير ضارة لمن لديهم بشرة عادية [318]. تم الإبلاغ عن كريمات الحاجز الفسيولوجية القائمة على الدهون ، والتي تحتوي على ثلاثة دهون أساسية بما في ذلك السيراميد والكوليسترول والأحماض الدهنية الحرة ، لتحسين وظيفة الحاجز وتقليل الحكة أيضًا [318]. ومع ذلك ، في الوقت الحالي ، لا يوجد خيار علاج متاح لإصلاح أو تجديد وظائف حاجز الجلد.

8.2 تأثيرات ASC-Exosomes على حاجز الجلد

في الآونة الأخيرة ، تم الإبلاغ عن exosomes البشرية ASC لتعزيز إصلاح حاجز البشرة في نموذج AD الماوس 109]. تسبب التعرض المتكرر لأوكسازولون للفئران الخالية من الشعر في ظهور أعراض شبيهة بمرض الزهايمر بما في ذلك الالتهاب وتشوهات الحاجز الجلدي [319]. أدى الحقن تحت الجلد لـ ASC-exosomes إلى استعادة حاجز الجلد عن طريق إنتاج سيراميد وثنائي هيدرو سيراميد مع سلاسل أسيل طويلة بطريقة تعتمد على الجرعة. تسبب ASC-exosomes أيضًا في تخليق sphingoids بما في ذلك sphingosine و S1P ، وزيادة نشاط SphK1 ، وتقليل نشاط لياز S1P (S1P1) في الجلد المصاب. كما ذكرنا سابقًا ، فإن المحور S1P / Sphk1 / S1PR له أهمية في إحداث استقطاب M2 الضامة بواسطة ASC-exosomes ، مما يقلل الالتهاب ويعزز التئام الجروح الجلدية [94]. ستكون هناك حاجة إلى مزيد من الدراسة لتوضيح دور استقطاب البلاعم M2 بواسطة ASC-exosomes في إصلاح حاجز الجلد. بالإضافة إلى ذلك ، زادت ASC-exosomes من عدد الأجسام الصفائحية للبشرة وتشكيل الطبقة الصفائحية في واجهة SC والطبقة الحبيبية. كشف تحليل الترنسكريبتوم للجلود المريضة أن ASC-exosomes عكس التعبير غير الطبيعي للجينات المشاركة في صيانة حاجز الجلد ، واستقلاب الدهون ، ودورة الخلية ، والاستجابات الالتهابية الناتجة عن التعرض المتكرر للأوكسازولون. تشير هذه النتائج إلى أن ASC-exosomes يمكن أن يكون علاجًا واعدًا خالٍ من الخلايا لتجديد حاجز الجلد في أمراض مختلفة مع عيوب حاجز الجلد.

9. تطبيق MSC-Exosomes للتجميل التجديدي

تؤدي التغيرات الجسدية في الجلد بمرور الوقت إلى تأثيرات نفسية واجتماعية تؤثر بشكل كبير على التفاعلات الاجتماعية [320]. مع الزيادة العالمية في الأفراد الأكبر سنًا الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا ، هناك طلب متزايد على منتجات وإجراءات إصلاح أو تجديد شباب البشرة المسنة [300320]. تم استخدام الوسائط المكيفة بالخلايا الجذعية (CM) ، ومعظمها من ثقافة الخلايا الجذعية السرطانية ، كمنتج للعناية بالبشرة لمكافحة الشيخوخة والتجاعيد والعناية بالبشرة والشعر [321]. يحتوي MSC-CM على إفرازات مفيدة ، بما في ذلك عوامل النمو المفرزة وكذلك exosomes. ومع ذلك ، يحتوي MSC-CM أيضًا على مكونات غير مقصودة بما في ذلك مكونات الوسائط والمواد المضافة ، والنفايات الخلوية مثل اللاكتات والأمونيا ، وكلاهما مقيد في مستحضرات التجميل [322،323]. على العكس من ذلك ، تتجنب exosomes MSC المعزولة هذه المكونات الضارة المحتملة. حاليًا ، يوصى باستخدام طريقة ترشيح التدفق العرضي (TFF) كطريقة مناسبة على نطاق صناعي لعزل الإكسوسومات بين التقنيات المختلفة [40324]. يمكن لطريقة TFF أن تقلل بشكل ملحوظ من مستويات اللاكتات والأمونيا من تحضير الجسيمات الخارجية (Ha et al. ملاحظة غير منشورة). في الآونة الأخيرة ، تم إثبات أن exosomes البشرية ASC المعزولة بواسطة تقنية ExoSCRTrM ، وهي طريقة عزل خارجي تعتمد على TFF ، آمنة ، ولا تظهر أي آثار ضارة في اختبارات السمية GLP بما في ذلك حساسية الجلد ، والتحسس الضوئي في المختبر ، والعين ، وتهيج الجلد ، أو السمية الفموية الحادة وفقاً للمبادئ التوجيهية لمنظمة التعاون والتنمية في الميدان الاقتصادي [325]. بالإضافة إلى ذلك ، تم تسجيل المنتج التجاري ASCETM (العلامة التجارية لـ ExoCoBio) ، وهو ASC-exosome المعزول بواسطة تقنية ExoSCRT ، أولاً كمكون تجميلي في قاموس مكونات مستحضرات التجميل الدولي (ICID). يكون لـ ASC-exosomes المعزول بـ TFF تأثيرات متعددة على الجلد: (1) تحفيز تجديد حاجز البشرة الجلدي عن طريق زيادة تخليق سيراميد ، ثنائي هيدرو سيراميد ، سفينغوزين ، و S1P [110] ؛ (2) تقليل الالتهاب من خلال تقليل مستويات السيتوكينات المتعددة [20109،325] ؛ (3) تقليل مستوى TSLP وهو سيتوكين يسبب الحكة [110] ؛ (4) تحفيز تخليق الكولاجين والإيلاستين في HDFs [325] ؛ و (5) إحداث تكاثر HDFs و HDPs (Ha et al. ملاحظة غير منشورة). في الآونة الأخيرة ، تم اقتراح تأثير محتمل لـ ASC-exosomes على الدهون تحت الجلد. عززت exosomes ASC الفأرية تولد WAT من خلال تحريض استقطاب البلاعم M2 في WAT للفئران البدينة [95]. في ظل نفس الحالة ، تسببت ASC-exosomes في تكاثر ASCs نفسها. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لفك آثار ASC-exosomes البشرية على الدهون تحت الجلد في الظروف الفسيولوجية العادية.

تم تحليل سلامة وفعالية الإفرازات من الخلايا المختلفة لمنتجات العناية بالجلد والجروح ، ووجد أن الإفرازات من ASCs أكثر أمانًا وفعالية من تلك الموجودة في BM-MSCs في العديد من الجوانب: (1) عدم التعبير عن التوافق النسيجي الرئيسي معقدة (MHC) من الدرجة الثانية على ASCs ؛ (2) تحريض مستويات أعلى من الضامة M2 المضادة للالتهابات بواسطة ASC-CM مقارنة بـ BM-MSC-CM ؛ و (3) قمع نمو السرطان بواسطة exosomes ASC في كل من الجسم الحي وفي المختبر [326،327]. يمكن أن تكون exosomes ASC مكونًا جماليًا متجددًا مفضلًا لأن وظيفة مهمة لـ ASCs في الجلد تشير إلى الخلايا المحيطة للحث على تمايز الخلايا الليفية الجلدية والخلايا الكيراتينية ، وتنشيط الخلايا الجذعية للبشرة بما في ذلك بصيلات الشعر [326]. أظهر منتج مستحضرات التجميل الرائد ، ASCE plus TM المجففة بالتجميد ASC-exosomes البشرية (ASCE plus هي العلامة التجارية لـ ExoCoBio) ، تأثيرات مفيدة مختلفة بما في ذلك مكافحة الالتهاب وتقليل وقت التوقف بعد علاجات الجلد الجر مثل العلاجات بالليزر (ملاحظة غير منشورة). مجتمعة ، يمكن أن تكون exosomes ASC منتجًا من الجيل التالي للتجميل التجديدي ، والذي يؤثر على طبقات متعددة من الجلد بما في ذلك البشرة (الخلايا الكيراتينية) ، والأدمة (الخلايا الليفية ، والخلايا الالتهابية ، وبصيلات الشعر) ، وربما تحت الجلد (الدهون تحت الجلد )(شكل 1).

10. الاستنتاجات

مع الاندفاع الأخير في البحث ، أصبحت MSC-exosomes مقبولة الآن على نطاق واسع باعتبارها من الجيل التالي من العلاجات الخالية من الخلايا للأمراض المستعصية. لا تزال العديد من التحديات في تصنيع الإكسوسومات قائمة مثل الثقافة واسعة النطاق للخلايا الجذعية الوسيطة ، والإمداد المستمر للخلايا الجذعية الوسيطة ذات التأثيرات العلاجية المماثلة ، والتحديد الدقيق لكمية ونوعية الإكسوسومات. ومع ذلك ، فإن التطورات التقنية في مجال العلاج بالخلايا MSC ، مع الموافقة التسويقية الأولى المتوقعة من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في المستقبل القريب [328] ، يمكن أيضًا دمجها في صناعة الإكسوسوم قريبًا. قد يكون استخدام MSCs الخالدة ، مع وظائف مماثلة وملامح أمان مقارنةً بـ MSCs الساذجة ، أيضًا استراتيجية بديلة للإنتاج المستقر لـ MSC-exosomes [329330]. قد يوفر التسويق التجاري الناجح لـ MSC-exosomes نموذجًا علاجيًا جديدًا تمامًا للرعاية الصحية البشرية.

تم استخراج هذه المقالة من خلايا 2020 ، 9 ، 1157 ؛ دوى: 10.3390 / الخلايا 9051157 www.mdpi.com/journal/cells