زيادة تنظيم التيلوميراز ومثبطات الأورام: التركيز على التدخلات المضادة للشيخوخة ، الجزء 2

الرجاء التواصلoscar.xiao@wecistanche.comللمزيد من المعلومات

التدخلات على مستوى السكان على أساس تنظيم التيلوميراز و / أو قمع الورم

توفر الأدبيات التي تم الكشف عنها حتى الآن (على الرغم من عدم كفايتها كمراجعة شاملة) دليلًا قويًا على إمكانية زيادة تنظيم التيلوميراز ومثبطات الأورام لتقليل مخاطر و / أو تخفيف خطورة الأمراض المرتبطة بالعمر ، خاصة فيما يتعلق بالأنسجة / العضو التنكس (الذي فقد القدرة على التجديد الذاتي للأنسجة بسبب استنفاد ASC كعامل مسبب رئيسي). في البشر ، يعد تنفيذ مثل هذه التدخلات تحديًا غير بسيط ، حيث يشمل العديد من العوامل الفردية والسكان (بما في ذلك العوامل البيولوجية / الطبية ، والاجتماعية الاقتصادية ، والسياسية).ما هو الكفالةعلى الرغم من هذا التعقيد ، فمن الواضح أن بعض التدخلات التي قد تكون مفيدة للغاية في البيئة السريرية (على سبيل المثال ، لأغراض العلاج) لن تكون مجدية حتى للحد من مخاطر الأمراض المرتبطة بالعمر في مجموعة كاملة من الناس في مستوى السكان (والعكس صحيح)؟ يصعب القول إن التدخلات التي تهدف إلى الوقاية أو الحد من مخاطر المرض ، على مستوى السكان ، هي الأفضل على الأساليب العلاجية.بيوفلافونويدسعلاوة على ذلك ، فإن الاستراتيجيات الوقائية عادة ما تكون أرخص وأسهل في التنفيذ من خلال التخطيط والسياسات الصحية. الأمثلة الأكثر شيوعًا والتوضيح هي التدخلات المتعلقة بالعادات الغذائية أو ممارسة الرياضة. نظرًا لأن هذه ، في جوهرها ، سلوكيات ، يمكن أن تتأثر على مستوى السكان من خلال استراتيجيات موجهة جماعيًا ، مثل الحملات التعليمية والسياسات الاقتصادية (على سبيل المثال ، جعل المنتجات الغذائية الصحية أكثر سهولة) ومبادرات البنية التحتية (على سبيل المثال ، الدراجة مسارات).

الرجاء الضغط هنا لمعرفة المزيد

ريسفيراترول

فيما يتعلق بنشاط التيلوميراز ، هناك أمثلة على التدخلات المتعلقة بالنظام الغذائي والتمارين الرياضية مع إمكانية كبيرة لتطبيقها على مستوى السكان. ربما يكون أحد أكثر الأمثلة شيوعًا هو ريسفيراترول ، على الرغم من عدم الحصول على نتائج نهائية بعد. ومع ذلك ، هناك دليل على دور مفيد لهذا الفينول في صحة الإنسان عن طريق تأخير الشيخوخة. بأخذ تصلب الشرايين كمثال ، تبين أن تعبير TERT يتم تنشيطه عن طريق العلاج بالريسفيراترول بطريقة تعتمد على الجرعة في الخلايا السلفية البطانية في المختبر ، والذي كان مصحوبًا بتثبيط ظهور شيخوخة الخلايا البطانية في المختبر [30]. علاوة على ذلك ، هناك دليل على أن العلاج بالريسفيراترول يمكن أن يخلد p 53- الخلايا الناقصة ، مما يعزز أهمية الاستجابات الفعالة لقمع الورم في مواجهة العواقب المحتملة للورم الناجم عن زيادة تنظيم التيلوميراز [31]. تم إبراز أهمية هذه النتائج من خلال الدليل على الأدوار السببية لتقصير التيلومير في تصلب الشرايين [32] وأنه تمت مناقشة تنظيم TERT كإستراتيجية محتملة لتعزيز تكوين الأوعية لتطبيقات هندسة الأنسجة [33].

تعتمد ترجمة الفوائد المحتملة للريسفيراترول إلى مكاسب صحية فعلية للسكان ، على سبيل المثال ، على دمج هذه المواد في النظام الغذائي. في هذا الصدد ، ثبت أن النبيذ الأحمر والإعطاء عن طريق الفم من ريسفيراترول في الجرذان العادية يحافظان على وظيفة الأوعية الدموية عن طريق تأخير شيخوختها ، على الرغم من عدم وجود اختلافات في العمر [34]. الأهم من ذلك ، لوحظ أيضًا انخفاض في مستويات p53 ، مما يثير القلق بشأن مخاطر الإصابة بالسرطان المرتبطة بالريسفيراترول. في هذا الصدد ، أفادت دراسة أجريت على خطوط الخلايا السرطانية أن العلاج بالريسفيراترول ينشط مسار p53 [35]. يمكن التكهن بأن مثل هذا الجدل يمكن أن يُعزى إلى الحالات الفسيولوجية المختلفة للأنظمة البيولوجية حيث أجريت التجارب. من المعقول أن نفترض أنه بينما في سلالات الخلايا السرطانية ، ينشط ريسفيراترول مسار p53 استجابةً لبيئة خلوية ذات مستويات عالية من الإجهاد وعدم الاستقرار الجيني ، في خلايا الفئران العادية لن يكون هناك مثل هذا "إطلاق الإشارات" لمسار p53.شراء cistancheلذلك ، يمكن أن تتضاءل مستويات p53 في خلايا الفئران الطبيعية كنتيجة غير مباشرة إلى حد ما لحالة البيئة الخلوية الأكثر صحة الناتجة عن إعطاء ريسفيراترول (مثل هذه الفرضية ، على الرغم من كونها معقولة ، تتطلب تأكيدًا تجريبيًا). ومع ذلك ، فإن ريسفيراترول هو مرشح محتمل لتأخير ظهور الأمراض المرتبطة بالعمر على مستوى السكان (ربما من خلال استهلاك النبيذ) في سياق تنظيم التيلوميراز وقمع الورم. في الواقع ، لقد ثبت أن ريسفيراترول يزيد العمر ويعزز الفوائد الفسيولوجية للفئران في منتصف العمر التي تتبع نظامًا غذائيًا عالي السعرات الحرارية [36] ، وبالتالي من المحتمل أن يكون تدخلاً مفيدًا حتى للأفراد الذين يعانون من عادات غذائية سيئة و / أو سمنة.

تقييد السعرات الحرارية / الغذائية

يعد تناول السعرات الحرارية جانبًا مهمًا من النظام الغذائي ، وله آثار مهمة على حالات صحة الإنسان المختلفة ، بما في ذلك زيادة مخاطر الإصابة بالعديد من الأمراض المرتبطة بالعمر. ومن المثير للاهتمام ، أن تقييد السعرات الحرارية (يشار إليه أحيانًا بالقيود الغذائية ، والذي يتكون من تقليل إجمالي السعرات الحرارية مع الحفاظ على التغذية الكافية) قد ثبت أنه يزيد العمر ويقلل من مخاطر الأمراض المرتبطة بالعمر (بما في ذلك السرطان) [37. يختلف عن ريسفيراترول ، فقد تم التحقيق بشكل شامل في فوائد تقييد السعرات للشيخوخة الصحية وإثباتها في أنواع وسياقات مختلفة ، بما في ذلك الحالات الطبيعية والمرضية (كما تمت مراجعته في مكان آخر [38]). ومع ذلك ، من المهم ملاحظة أن هذا التدخل غير معترف به عالميًا على أنه فعال في البشر [39]. في الواقع ، ثبت أن تأثيرات تقييد السعرات تعتمد على جوانب مثل الخلفية الجينية [40] ومرحلة الحياة عند حدوثها [41-44].

يمكن للسيستانش مكافحة الشيخوخة

بالنظر إلى الأدلة التي تربط تقييد السعرات الحرارية بالشيخوخة ، فمن البديهي إلى حد ما التحقيق في أدوار بيولوجيا التيلومير في مثل هذه العلاقة. ومع ذلك ، فإن الأدلة في هذا السياق نادرة نسبيًا. تم الإبلاغ عن ارتباط سلبي بين نشاط التيلومير (وتكاثر الخلايا) وتقييد السعرات الحرارية في دراسة أجريت على الخلايا الكبدية للفئران التي عولجت مسبقًا بالأفلاتوكسين BI [45] ، والتي يُعرف عنها أنها تحفز تلف الحمض النووي وتعتبر عامل خطر مهمًا لخلايا الكبد. سرطان [46]. في دراسة حديثة أجريت على الخلايا الليفية الرئوية الطبيعية والخالدة للجنين ، تبين أن تقييد الجلوكوز يثبط النمو ويحث على موت الخلايا المبرمج ويقلل من تعبير TERT في الماضي ، ولكن لإطالة العمر وتنظيم TERT في السابق ، وأن هذه التأثيرات التفاضلية على تعبير TERT تم التوسط جزئيًا بواسطة آليات الوراثة اللاجينية [47]. قدمت هذه الدراسة ، إذن ، دليلًا على أن تقييد الجلوكوز (وربما السعرات الحرارية) قد يكون له تأثيرات مضادة للسرطان (عند حدوثه في الخلايا السرطانية أو محتملة التسرطن) وتأثيرات مضادة للشيخوخة (في الخلايا الطبيعية) ، مع عواقب مختلفة فيما يتعلق بتنظيم التيلوميراز اعتمادًا على السياق الخلوي والمرضي. في نفس العام ، وجدت دراسة أخرى (على الفئران) أن تقييد السعرات الحرارية قصير المدى عند البالغين يقلل من عدد الخلايا الشائخة في ظهارة الأمعاء الدقيقة والكبد بالإضافة إلى تحسين صيانة التيلومير في غياب التنظيم الأعلى للتيلوميراز [ 48]. تم الإبلاغ مؤخرًا عن دليل على دور تقييد السعرات الحرارية في تنظيم نشاط التيلوميراز عن طريق زيادة مستويات تعبير TERT ، بالإضافة إلى دور تآزري بين التيلوميراز وتقييد السعرات الحرارية في فترة صحة الفئران وطول العمر [49]. الدراسات التي نوقشت أعلاه تتوافق مع النظرية القائلة بأن تقييد السعرات الحرارية يحمي من تلف الحمض النووي عن طريق تقييد عملية التمثيل الغذائي [50 ، 51] ، وبالتالي إطالة العمر عن طريق تقليل تراكم تلف الحمض النووي (وهو سمة مميزة للشيخوخة [2]).سيستانشبالنظر إلى أن تراكم تلف الحمض النووي هو أيضًا سمة مميزة للسرطان [16] ، يُقترح تقييد السعرات لتقليد البيئة الواقية من السرطان جزئيًا ، وبالتالي ، من المتوقع أن يتفاعل مع صيانة التيلومير في تنظيم الشيخوخة والضعف المرتبط بالعمر بالنظر إلى نتائج دراسة الفئران SUPER-M [26] وقطعة أخرى من الأدلة (كما تمت مراجعتها في مكان آخر [17). وقد لوحظ هذا التوقع بالفعل تجريبيًا عن طريق إخضاع الفئران المعدلة وراثيًا التي تفرط في التعبير عن TERT لتقييد السعرات الحرارية [49].cistanche أسترالياعلاوة على ذلك ، تم إثبات كلاً من الراباميسين والميتفورمين (مادتان تم اقتراحهما للعمل كمقلدات لتقييد السعرات الحرارية [38]) لزيادة تنظيم استجابات قمع الورم (كما تمت مراجعته في مكان آخر [52]). وبالتالي ، فإن فكرة أن تقييد السعرات الحرارية له خصائص مضادة للسرطان ومضادة للشيخوخة يمكن تفسيرها من خلال التنظيم الأعلى لاستجابات قمع الورم من خلال هذا التدخل (بالإضافة إلى الدليل الأخير على دوره في زيادة تعبير TERT) ، وبالتالي إما إحداث الشيخوخة و / أو موت الخلايا المبرمج في الخلايا السرطانية أو إطالة فترة الصحة في الخلايا الطبيعية.

النشاط البدني

إن الوعي بفوائد النشاط البدني لصحة الإنسان منتشر ليس فقط في وسائل الإعلام والثقافة العامة ولكن أيضًا في الأدبيات العلمية. لا جدال في إمكانات الصحة العامة لتعزيز النشاط البدني حيث ثبت أن الخمول البدني عامل خطر مهم للعديد من الأمراض المزمنة ويقلل من متوسط ​​العمر المتوقع في جميع أنحاء العالم [53]. الأهم من ذلك ، أن انتشار الخمول البدني يميل إلى الزيادة مع تقدم العمر ، ربما نتيجة لظروف مثل ساركوبينيا (والتي ، بدورها ، تتحسن عن طريق النشاط البدني) [54-56].

تزيد الفوائد الراسخة للنشاط البدني من أجل العمر والصحة (خاصة فيما يتعلق بالأمراض المزمنة) من إمكانية دور بيولوجيا التيلومير. في دراسة للتأثيرات القلبية الوقائية للنشاط البدني ، تبين أن التمرينات الطوعية قصيرة وطويلة المدى تزيد من التعبير القلبي ونشاط التيلوميراز في الفئران ، والذي ثبت أنه وسيط لهذه الفوائد [57]. في الآونة الأخيرة ، تم تقييم التأثيرات طويلة المدى للتمرين (على مدى 1- سنة) على الفئران (8 أسابيع في الأساس) على ديناميات التيلومير. على الرغم من أن التمرين لوحظ أنه يقلل من قصر التيلومير في أنسجة الكبد والقلب ، إلا أنه تم العثور على تأثيرات معاكسة في العضلات الهيكلية. والجدير بالذكر أن نشاط الإنزيم تيلوميراز قد تم تنظيمه عن طريق ممارسة التمارين في عضلات الهيكل العظمي ولكنه لم يتغير لا في الكبد ولا في أنسجة القلب [58]. الأهم من ذلك ، أظهرت تجربة عشوائية محكومة مؤخرًا لممارسة كيغونغ ({9}} شهر من التدخل في 64 مريضًا يعانون من التعب المزمن أو متلازمة التعب المزمن) زيادة نشاط التيلوميراز في خلايا الدم المحيطية [59] ، مما يوفر دليلًا مهمًا على الدور السببي لـ النشاط البدني في بيولوجيا التيلومير. فيما يتعلق باستجابات قمع الورم ، على الرغم من وجود بعض الأدلة على تأثير التنظيم الأعلى المرتبط بالنشاط البدني ، إلا أن الأدبيات نادرة. تبين أن التمرين الحاد ينشط AMPK (المشفر بواسطة PRKAAI و PRKAB1 ؛ معرف جين Entrez: 5562 و 5564 ، على التوالي) و p38 MAPK (المشفر بواسطة MAPK14 ؛ معرف EntrezGene: 1432) الفسفرة في خزعات العضلات الهيكلية من الذكور الشباب (ن {{ 19}}) [60] ، مما يشير إلى إمكانية حدوث تنشيط p53 أيضًا [61،62]. في الواقع ، قارنت دراسة حديثة أجريت على 10 رجال نشطين بين بروتوكولين مختلفين للنشاط البدني وحصلت على نتائج مماثلة ، مع زيادة فسفرة AMPK و p39 MAPK و p53 في خزعات العضلات الهيكلية [63].

ملاحظات واستنتاجات ختامية

في هذه المخطوطة ، تمت الإشارة إلى ثلاث تدخلات تمت دراستها بشكل شائع مع إمكانية ترجمتها إلى استراتيجيات مكافحة الشيخوخة على مستوى السكان ومناقشتها بإيجاز. من المهم أن نلاحظ أن التقييم المناسب للأدلة الموجودة فيما يتعلق بالتدخلات المضادة للشيخوخة التي تؤثر على إطالة التيلومير و / أو قمع الورم سيتطلب مراجعة منهجية واسعة النطاق. ومع ذلك ، كان الهدف من المخطوطة الحالية هو تقديم مفهوم نقل المعرفة التي تم الحصول عليها من دراسة الفئران SUPER-M إلى فوائد الصحة العامة الفعلية بناءً على الأدبيات العلمية. ومن الجدير بالذكر أيضًا أن المخطوطة ركزت على التدخلات المناسبة للاستراتيجيات على مستوى السكان ، على الرغم من أهمية التدخلات الأكثر ملاءمة للتطبيق على المستوى الفردي ، خاصة في البيئة السريرية. ومن أمثلة هذه التدخلات ، منشطات الإنزيم تيلوميراز (على سبيل المثال ، TA -65 درجة [64-66] ، والمكملات الغذائية 20070721- GX [67] ، و GRN510 [68] ، و astragaloside IV ، و cycloa stragenol [ 69،70]) و MDM2 (مثبط p53 ، مشفر بواسطة MDM2 ؛ EntrezGene ID: 4193) مثبطات [71-74] لتحسين صيانة التيلومير وتنظيم استجابات قمع الورم ، على التوالي.

في الواقع ، فإن التدخلات على المستوى الفردي التي تهدف إلى تنظيم استجابات التيلوميراز وتثبيط الورم سيكون لها عدة تطبيقات. قد يكون العلاج الأكثر وضوحًا هو علاج الأمراض المرتبطة بالعمر ، مثل السرطان أو الإعاقات الناجمة عن استنفاد ASC. يمكن أن يمتد هذا التطبيق بسهولة للوقاية من المزيد من تطور الأمراض التي تم تشخيصها في المرحلة المبكرة ، وبالتالي إثبات إمكانات مثل هذه التدخلات على المستويين الثانوي والثالث للوقاية من الأمراض [75]. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن تكون التدخلات على المستوى الفردي قابلة للتطبيق على المستوى الأولي للوقاية من المرض في سياق "استراتيجية فردية عالية المخاطر" بطريقتين متميزتين. يتمثل أحدها في تعزيز تأثير مضاد للشيخوخة حاد (يتبعه استراتيجيات على مستوى السكان) لمواجهة الآثار الجانبية للنهج العلاجية التي تم إخضاع الفرد لها (على سبيل المثال ، العلاج الكيميائي ، الذي ثبت أنه يحفز كل من التيلومير تقصير وتلف الحمض النووي [76،77) أو الآثار السلبية للسلوكيات مثل التدخين المفرط (والذي يعتبر تسريع تقصير التيلومير [78 ، 79]). سيكون التطبيق الآخر هو تقليل مخاطر المرض لدى الأفراد المعرضين للإصابة (على سبيل المثال ، حاملات السمات الجينية عالية الاختراق المرتبطة بالأمراض). قد تكون التدخلات على المستوى الفردي مفيدة أيضًا في المجموعات السكانية الفرعية حيث تكون التدخلات على مستوى السكان متاحة غير مجدية و / أو ضارة / مثيرة للجدل. على سبيل المثال ، يكون تحفيز النشاط البدني أقل فعالية (أو حتى غير فعال) للأفراد الذين يعانون من إعاقة جسدية مبكرة أو عيوب خلقية تفرض صعوبات كبيرة لممارسة النشاط البدني المنتظم (خاصة في الأفراد ذوي الوضع الاجتماعي والاقتصادي المنخفض). مثال آخر هو تقييد السعرات الحرارية لدى كبار السن بسبب خطر تفضيل فقدان كتلة العضلات [38]. يقدم الشكل 1 ملخصًا لتطبيقات التدخلات على مستوى السكان وعلى المستوى الفردي التي تهدف إلى زيادة تنظيم استجابات الإنزيم تيلوميراز وقمع الورم. وعلى الرغم من التطبيقات المهمة للتدخلات على المستوى الفردي لمكافحة الشيخوخة ، فإن استراتيجيات الصحة العامة تستفيد أكثر. من التدخلات على مستوى السكان. في هذه المخطوطة ، نقترح أن ريسفيراترول (بشكل رئيسي من خلال استهلاك النبيذ) ، وتقييد السعرات الحرارية ، والنشاط البدني هي حالات تعرض ذات تأثير محتمل لمكافحة الشيخوخة فيما يتعلق بصيانة التيلومير واستجابات قمع الورم. من أجل الحصول على مزيد من الأدلة في التجمعات البشرية ، تتمثل الإستراتيجية المثيرة للاهتمام في استخدام التوزيع العشوائي المندلي باستخدام العلامات الجينية في الجينات المشاركة في المسارات المتعلقة بهذه التدخلات (على سبيل المثال ، mTOR SNPs كوكلاء لتقييد السعرات الحرارية و ALDH2 SNPs في المجموعات السكانية التي يكون فيها النبيذ هو الأكثر استهلاك المشروبات الكحولية - مثل وكلاء استهلاك النبيذ) كمتغيرات مفيدة كمحاولة لجمع أدلة سببية قوية (بافتراض تلبية متطلبات التوزيع العشوائي المندلي) [80]. ومع ذلك ، تعتمد التقييمات الأكثر تحديدًا على التجارب المعشاة ذات الشواهد جيدة الإدارة. في هذا الصدد ، سيكون من المهم بشكل خاص أن يتم اختيار المجموعات بشكل عشوائي لتلقي مجموعات مختلفة من كل استراتيجية من أجل فهم كيفية عملهم معًا في التأثير على أمراض الشيخوخة والأمراض المرتبطة بالعمر. أخيرًا ، نظرًا للطبيعة متعددة العوامل للشيخوخة ، فإن التدخلات التي تستهدف عوامل أخرى غير صيانة التيلومير واستجابات قمع الورم مهمة للنظر فيها ودراستها من أجل توضيح التدخلات الأكثر ملاءمة على المستوى السكاني والفرد لمكافحة الشيخوخة.

تم استخراج هذه المقالة من "الشيخوخة والمرض" • المجلد 5 ، العدد 1 ، فبراير 2014