ميتالوثيونين وعلم السموم الكادميوم – مراجعة تاريخية وتعليق

ملخص: منذ أكثر من قرن ونصف، تم الإبلاغ عن آثار ضارة على صحة الإنسان بعد استخدام عامل تلميع الفضة المحتوي على الكادميوم. يؤدي التعرض للكادميوم على المدى الطويل إلى الإصابة بأمراض الكلى أو العظام، والسمية الإنجابية، والسرطان لدى الحيوانات والبشر. تحدث حالات تعرض بشرية عالية للكادميوم في التعدين على نطاق صغير، مما يؤكد الحاجة إلى اتخاذ تدابير وقائية. وهذا أمر ملح بشكل خاص بالنظر إلى الطلب المتزايد على المعادن والفلزات في التخفيف من تغير المناخ العالمي. تتناول هذه المراجعة جزءًا محددًا من علم سموم الكادميوم وهو أمر مهم لفهم متى تظهر التأثيرات السامة، وبالتالي فهو أمر بالغ الأهمية لتقييم المخاطر. كان اكتشاف البروتين منخفض الوزن الجزيئي ميتالوثيونين (MT) في عام 1957 حدثًا هامًا، لأنه عندما يرتبط هذا البروتين بالكادميوم، فإنه يعدل سمية الكادميوم الخلوية. ساهم المؤلفون الحاليون في السبعينيات بأدلة فيما يتعلق بربط الكادميوم بـ MT وتخليق البروتين في الأنسجة. لقد أظهرنا أن ارتباط الكادميوم بالميتالوثيونين في الأنسجة يمنع بعض التأثيرات السامة، إلا أن الميتالوثيونين يمكنهزيادة نقل الكادميوم إلى الكلى. أظهرت الدراسات الخاصة أهمية نسبة الكادميوم/الزنك في MT للتعبير عن السمية في الكلى. قمنا أيضًا بتطوير نماذج لحركية سمية الكادميوم بناءً على النتائج التي توصلنا إليها المتعلقة بالـ MT. وقد أتاح هذا النموذج، مقترنًا بتقديرات مستويات الأنسجة التي تؤدي إلى التسمم، حساب المخاطر المتوقعة للتعرض. وقام علماء آخرون بتطوير هذه النماذج بشكل أكبر، ونجحت المنظمات الدولية في استخدام هذه النماذج المعدلة في المنشورات الحديثة. تضمنت مساهماتنا في العقود الأخيرة دراسات أجريت على البشر حول المؤشرات الحيوية المرتبطة بـ MT والتي توضح أهمية التعبير الجيني لـ MT في الخلايا الليمفاوية والأجسام المضادة لـ MT لمخاطر الآثار الضارة المرتبطة بالأقراص المضغوطة في المجموعات السكانية المعرضة للكادميوم. في دراسة تأثير حالة الزنك على خطرخلل في الكلىوفي المجموعة المعرضة للكادميوم، كانت المخاطر منخفضة عندما كانت حالة الزنك جيدة ومرتفعة عندما كانت حالة الزنك سيئة. يلخص هذا الاستعراض هذه الأدلة في سياق تقييم المخاطر ويدعو إلى تطبيقه لتحسين التدابير الوقائية ضد الآثار الضارة للتعرض للكادميوم في البشر والحيوانات.

الكلمات الدالة: سمية الكادميوم. ميتالوثيونين. الكادميوم والزنك في الميتالوثيونين؛ ربط الكادميوم في بلازما الدم. النموذج السمي الحركي للكادميوم؛سمية الكلى من الكادميوم; التعبير الجيني للميتالوثيونين في الخلايا الليمفاوية. ميتالوثيونين في الأجسام المضادة الذاتية. تقييم مخاطر الكادميوم

الخدمة الداعمة لشركة Wecistanche - أكبر مصدر للسيستانش في الصين:

البريد الإلكتروني:wallence.suen@wecistanche.com

واتساب/هاتف:+86 15292862950

تسوق لمزيد من تفاصيل المواصفات:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop

انقر هنا للحصول على مستخلص السيستانش العضوي الطبيعي الذي يحتوي على 25% من الإكيناكوسيد و9% من الأكتيوسايد لعلاج عدوى الكلى.

1 المقدمة

الكادميوم (Cd) هو معدن سام وله آثار ضارة على صحة الإنسان معروفة منذ أكثر من قرن ونصف [1]. بذلت الحكومات والسلطات المسؤولة في العديد من البلدان جهودًا كبيرة للسيطرة على حالات التعرض ومنع الآثار الصحية الضارة. ومع ذلك، في بعض البلدان، يوجد تعدين حرفي وصغير النطاق (ASM) حيث يحدث التعرض غير المنضبط للكادميوم والعديد من المعادن الأخرى [2]. هناك حاجة ملحة لإجراء تقييمات كافية للمخاطر واتخاذ تدابير وقائية في مجال التعدين الحرفي والصغير الحجم، لا سيما في سياق الطلب المتزايد على المعادن والفلزات من أجل التخفيف من آثار تغير المناخ العالمي. تركز المراجعة الحالية على جزء محدد من علم سموم الكادميوم وهو أمر مهم لفهم كيفية حدوث التأثيرات السامة ومدى خطورتها عند مستويات التعرض المختلفة. هذه المعلومات ضرورية لتقييم المخاطر. بالإضافة إلى التأثيرات الحادة على الجهاز الهضمي والجهاز التنفسي التي أبلغ عنها الأطباء في عام 1858 [1]، فإن التأثيرات السامة للكادميوم في الحيوانات والبشر المعرضين تشمل أمراض الرئة والكلى والعظام والسمية التناسلية والسرطان [3]. منذ عام 1957 [4]، تتراكم الأدلة المتزايدة على دور الميتالوثيونين (MTs) في سمية الكادميوم. MTs هي بروتينات ربط الكادميوم منخفضة الوزن الجزيئي والتي تحدث في الأنسجة البشرية والحيوانية. اقترح بيسكاتور 1964 [5] أن ربط الكادميوم بالـ MTs يعدل سمية الكادميوم. ساهم المؤلفون الحاليون بالأدلة خلال العقدين الأولين بعد اكتشاف MTs، فيما يتعلق بربط الكادميوم بالـ MTs في الأنسجة فيما يتعلق بالتعرض للكادميوم [6،7]. بالإضافة إلى ذلك، وصفنا دور MT في نقل الكادميوم وامتصاصه في الكلى [8،9] ودورها المحتمل في تعديل تفاعل الكادميوم مع الأهداف داخل الخلايا ذات الأهمية للتعبير عن السمية. لقد ساهمنا باستمرار في المعرفة حول سمية الكادميوم أيضًا في العقود الأربعة الماضية، ويلخص هذا الاستعراض والتعليق النتائج التي توصلنا إليها ويعطي وجهات نظرنا حول دور ميتالوثيونين في علم سموم الكادميوم كما هو مطبق على تقييم المخاطر. تعطي المراجعات الأخرى خصائص كيميائية مفصلة للميتالوثيونين [10] ومسارات جزيئية مفصلة ذات أهمية لحركية الكادميوم وسميته [11]، والتي لم يتم استخدامها بشكل كامل بعد في تقييم المخاطر.

2. الميتالوثيونين واكتشافه وعزله وخصائصه الكيميائية

في عام 1957، نشر مارغوش وفالي [1] بيانات عن البروتين المرتبط بالكادميوم في أنسجة كلى الخيول، والذي يحتوي على نسبة عالية من الكادميوم والزنك بشكل طبيعي. في عامي 1960 [12] و1961، نشر كاجي وفالي [13] أول وصف تفصيلي للبروتين المأخوذ من كلى الحصان وأطلقوا عليه اسم ميتالوثيونين (MT). في عام 1964، وصف بيسكاتور [5] أن النقل المتعدد الوسائط يمكن أن يحدث عن طريق التعرض للأقراص المضغوطة في الأرانب، وفي عام 1972، نوردبيرج وآخرون. [7] تم عزل ثلاثة أشكال من MT عن طريق التركيز الكهربي. وكان الرقم الهيدروجيني لهذه الأشكال الثلاثة 3.9 و4.5 و6.0 على التوالي. لقد وصفنا الشكلين الرئيسيين بتحليل الأحماض الأمينية. أظهر هذا البحث والأبحاث اللاحقة أن MTs ذات وزن جزيئي منخفض (حوالي 6500 دا يختلف اعتمادًا على محتوى المعدن)، وبروتينات ربط معدنية غنية بالسيستين. تحتوي مجموعة واسعة من الكائنات الحية على هذه البروتينات، بما في ذلك البكتيريا والفطريات وجميع حقيقيات النوى، أي الأنواع النباتية والحيوانية [10،14].

تعتبر MTs ذات أهمية بالنسبة للحركية السمية والكيمياء الحيوية للمعادن الأساسية وغير الأساسية. ترتبط الأنواع المعدنية من الزنك والكادميوم والزئبق والنحاس بـ MT في مجموعات (انظر أدناه). وترتبط المعادن / أشباه المعادن الأخرى مثل السيلينيوم والبزموت أيضًا بـ MT في الجسم الحي، ولكن لم يتم وصف الطبيعة الدقيقة لهذا الارتباط بالتفصيل. على الرغم من أنها بروتينات داخل الخلايا بشكل رئيسي، فقد تم اكتشاف MTs بكميات صغيرة في الدم والبول. يتم تحديد MTs في الدم والأنسجة بالطرق البيوكيميائية والمناعية [15].

تم تحديد أربعة أشكال من MTs، أي MT 1-4. MT-1 وMT-2 هما الشكلان الأكثر دراسة، ويتم التعبير عنهما في معظم الأنسجة وكلاهما يتكون من 61 حمضًا أمينيًا (aa). تم التعرف على العديد من الأشكال الإسوية لـ MT-1. يحدث MT-3 في أنسجة المخ، ويحتوي على 68 أأ، وهو غني بالزنك. ويسمى أحيانًا عامل مثبط النمو، GIF. يتم التعبير عن MT-4 في الخلايا الكيراتينية ويحتوي على 64 أأ. يحتوي كل من MT-1 وMT-2 على 20 بقايا سيستين (30%)، ويحتويان على N-acetylmethionine وC-alanine لكن لا يحتويان على مواد عطرية ولا هيستيدين. تسلسل الأحماض الأمينية فريد من نوعه ويعرض الهيكل الثالث مجموعات معدنية. تحتوي MT-1 وMT-2 على مجموعتين A وB بأربعة وثلاثة معادن على التوالي. يعد الطرف C جزءًا من المجموعة A ويشكل الطرف N من البروتين المجموعة B [16]. يشكل الزنك والكادميوم والزئبق والنحاس 5-10% وزن/وزن. يختلف امتصاص الأشعة فوق البنفسجية اعتمادًا على الحد المعدني، فهو (بالنانومتر) 225 لـ Zn-MT، و250 لـ Cd-MT، و300 لـ Hg-MT، و275 لـ Cu-MT [14،17].

الارتباط بين MT والحمض النووي لـ MT-1، -2، -3، -4 يرتبط بالعمر؛ الجنين، حديث الولادة، والبالغ. الجوانب الجنسانية، أي وجود اختلافات بين الرجل والمرأة. مستويات MT أعلى في أنسجة الكبد لدى النساء عنها لدى الرجال. في نقص الحديد هناك زيادة MT-1 في نخاع العظام وانخفاض MT في الكلى. هناك تعدد الأشكال الجيني، حيث توجد عدة جينات لـ MT على نفس الكروموسوم. من الممكن أن يكونوا يقومون بترميز وظائف MT محددة [14،17].

MT موجود في الكبد والكلى والبول والبلازما والدم. وهو يخدم في العديد من الوظائف بما في ذلك نقل المعادن مثل الكادميوم والنحاس والزنك. دور آخر هو في إزالة السموم من المعادن مثل الكادميوم والزنك والزئبق. تعد الأنواع المعدنية غير المرتبطة بالـ MT أكثر سمية من المعادن المرتبطة بالـ MT، حيث يتراكم الشكل الأخير في الأنسجة. يعمل MT أيضًا ككاسح للجذور الحرة، فهو يعمل في تخزين المعادن واستقلاب المعادن الأساسية وله وظائف تتعلق بالاستجابة المناعية. الارتباط المعدني بـ MT يعدل السمية الجينية والسرطان [14،17].

تلخص المراجعة الحالية الأدلة التجريبية والملاحظات على البشر فيما يتعلق بربط بروتين Cd في الدم والأنسجة. نظرًا لأن الكلى تعتبر العضو الحاسم في حالات التعرض للكادميوم على المدى الطويل، يتم إيلاء اهتمام خاص لتركيزات الكادميوم والزنك وMT في الكلى وظهور البيلة البروتينية الأنبوبية. البيانات التي تمت مراجعتها في الأقسام التالية مأخوذة من دراسات أجريت على مدى 50 عامًا. حصلت جميع الدراسات التي أجريت على الحيوانات والبشر على إذن من اللجان الأخلاقية المناسبة.

ركز التطوير في أبحاث MT منذ سبعينيات القرن العشرين على التنقية، وتحديد الهوية، والتسميات، والتوصيف، والبيولوجيا الجزيئية، وتأكيد النتائج في علم السموم، والتوصيف الكيميائي/الكيميائي الحيوي، والتي تمت مناقشتها خلال الاجتماع الدولي الأول حول الميتالوثيونين في عام 1978 [18]. وكانت نتيجة ورشة العمل هذه هي التوصل إلى مصطلحاتبروتين ميتالوثيونين.

تنقية وتشخيص الميتالوثيونين في الأنسجة البيولوجية المسببة للمشاكل في البداية. في السبعينيات، كانت التجانس والترشيح الفائق والكروماتوغرافيا الهلامية هي الطرق التقليدية للتنقية. لقد وجد أن تخزين 105,000 جم من المادة الطافية في أوقات ودرجات حرارة مختلفة أثر بشكل كبير على نتيجة فصل البروتين وهو أمر مهم يجب أن نكون على دراية به اليوم. تم تسجيل الامتصاصية عند 250 و280 نانومتر، وتم رصد النسبة التي تشير إلى نقاء MT أثناء التحليل اللوني للهلام. لقد وجد أنه عندما تم التخزين في درجة حرارة الغرفة، ظهرت ذروة Cd MT بوزن جزيئي أعلى من الوزن الجزيئي الذي تم شطفه عادة عند حفظ العينات في الثلاجة (+5 ◦C). يجب إجراء تحليل كروماتوجرافي هلامي عند درجة الحرارة هذه. ومع ذلك، عن طريق إضافة المركابتويثانول إلى المادة طافية، تم عكس البلمرة وكانت ذروة MT في حجم الشطف الطبيعي. محاولاتنا الأولية لدراسة MT بواسطة الكهربائي هلام بولي أكريلاميد لم تنجح بسبب الصعوبات في تجنب الأكسدة. كان التخزين في المجمدات ذات درجة الحرارة المنخفضة مفيدًا. بعد إجراء تجميد المواد الطافية من متجانسات الأنسجة قطرة قطرة في النيتروجين السائل وتخزينها عند درجة حرارة 65 درجة مئوية تحت الصفر، تبين أن نمط توزيع نسبة الامتصاص ونمط توزيع الكادميوم لم يتغير وظهر كما هو بالنسبة للعينات المأخوذة مباشرة فصل البروتين. وتبين أنه فعال ومفيد للغاية في دراسة Cd وMT في عينات الأنسجة ذات التركيز المنخفض لكليهما. استخدمت بعض الدراسات وضع العلامات الإشعاعية على MT باستخدام Cd109، وهو أمر ممتاز لدراسة التركيزات المنخفضة من الكادميوم في الأنسجة البيولوجية [8]. أظهر الوسم الإشعاعي باستخدام الكادميوم أنه من بين المعادن السبعة، يجب أن يكون الزنك دائمًا جزءًا من البروتين. كما أوضح أيضًا النجاح في دراسات ربط Cd بـ MT وحركية MT في الدم والبلازما. عندما لم يتم استخدام هذه الإجراءات، تم الإبلاغ عن التفسيرات الخاطئة والبيانات المضللة في الأدبيات. يمكن تخزين MT المجفف بالتجميد في قوارير محكمة الإغلاق عند -80 درجة مئوية لفترة طويلة جدًا دون أكسدة البروتين.

3. حركية الكادميوم السامة - دور الميتالوثيونين

3.1. امتصاص القرص المضغوط

يكون امتصاص القرص المضغوط من الجلد إلى الدم محدودًا بعد تطبيقه عن طريق الجلد. يعد الاستنشاق هو الطريق الرئيسي للامتصاص بعد التعرض لجسيمات الأقراص المضغوطة المحمولة جواً في البيئات الصناعية وهو أيضًا طريق مهم لمدخني التبغ. سيتم امتصاص ما بين 7 إلى 40 بالمائة من الكادميوم المستنشق إلى الدم. النسب الأعلى صالحة لمركبات الكادميوم القابلة للذوبان وجسيمات الكادميوم النانوية، على سبيل المثال، في دخان السجائر [19]. يرتبط القرص المضغوط بـ MT في أنسجة الرئة ويتم تحفيز MT عن طريق التعرض للقرص المضغوط [20]. يؤدي الارتباط بـ MT إلى تعديل التأثيرات السامة في الأنسجة الرئوية.

أظهرت الدراسات التي أجريت على البشر حول امتصاص القرص المضغوط من الجهاز الهضمي إلى الدورة الدموية الجهازية حوالي 5 في المائة للرجال و10 في المائة للنساء. قد تتناول الشابات ذوات مخزون الحديد المنخفض ما يصل إلى 40 بالمائة من الكادميوم الغذائي (مراجعة [3]). هناك بيانات في الحيوانات تظهر نسبة مماثلة من الامتصاص الجهازي للكادميوم المرتبط بـ MT كما هو الحال بالنسبة للأنواع الكيميائية الأخرى من الكادميوم عند إدخالها إلى الجهاز الهضمي، ولكن التوزيع الجهازي مختلف (انظر القسم 3.2.) ويتم أخذ جزء من الكادميوم المبتلع. سليمة في الدم. تحدث زيادة في امتصاص الكادميوم غير MT من النظام الغذائي في الحيوانات عندما يكون تناول الحديد أو الزنك أو الكالسيوم أو البروتين منخفضًا (مراجعة [3]). ذكرت الدراسات التجريبية أن عددًا من المسارات للمعادن الأساسية مثل DMT 1 [21,22] وCaT1 [23] وZIP8 وZIP14 [24] تشارك في امتصاص الكادميوم. استشهد أوتا وأوبا 2020 [25] بعدد من المؤلفين الذين أبلغوا عن تورط مسارات إضافية في امتصاص الكادميوم المعوي (ZIP4، ZnT1، ATP7A؛ TRVP6) وأجروا دراسات على الجسم الحي على الحيوانات مع جرعات متزايدة من الكادميوم عن طريق الفم 2+ ووجدت زيادة في تركيزات Cd وزيادة التعبير الجيني لـ MT-1 وMT-2 وZIP14 وDMT1 وATP7A وTRVP6، خاصة في أنسجة الاثني عشر. لا يزال الدور الدقيق لهذه البروتينات / الناقلات لامتصاص الكادميوم غير واضح تمامًا.

3.2. مؤتمر نزع السلاح في الدم والنقل إلى الأنسجة

تحدث التأثيرات الضارة للكادميوم إلى حد كبير بعد التوزيع الجهازي على الأنسجة المختلفة مثل الكلى والهيكل العظمي والأعضاء الأخرى. يعد النقل عن طريق الدم أحد الطرق الرئيسية للتوزيع. إن التركيزات المنخفضة في البلازما بالإضافة إلى الحساسية غير الكافية لطرق التحليل الكيميائي جعلت من الصعب لفترة طويلة إجراء دراسات كافية حول التركيز الكيميائي وارتباط القرص المضغوط في بلازما الدم. أظهر فريبرج 1952 [26] منذ وقت طويل أن الكادميوم يوجد بشكل رئيسي في خلايا الدم الحمراء في حيوانات التجارب. أتاح استخدام الأقراص المضغوطة الموسومة إشعاعيًا مع التحليل اللوني للهلام فرصة أيضًا لدراسة الارتباط بالبروتينات في البلازما [8،27،28].

يوضح الشكل 1 أنه بعد جرعة واحدة من الكادميوم الأيوني، يكون الارتباط في البداية في الغالب مع البروتينات ذات الكتلة الجزيئية العالية، وربما الألبومين، وعلى فترات زمنية أطول (96 و192 ساعة) بعد تناوله، تحدث نسبة كبيرة من كادميوم البلازما عند الحجم الجزيئي. طن متري [24]. يشير وجود الكادميوم المرتبط ببروتين بحجم الميتالوثيونين إلى الدور المهم لهذا الشكل الرابط في نقل الكادميوم إلى الكلية. مثل البروتينات الصغيرة الأخرى، يمر MT عبرغشاء الكلى الكبيبيفي البول الأولي. يتم بعد ذلك إعادة امتصاص CdMT في الخلايا الأنبوبية القريبة. يكون نقل CdMT من الدم إلى الخلايا الأنبوبية الكلوية سريعًا ويكاد يكون كاملاً [8،29]. الأنواع الأخرى من الأقراص المضغوطة، مثل ألبومين الأقراص المضغوطة الموجودة في بلازما الدم، لا تدخل إلى الكلى بنفس القدر. مثال هو مختلفتراكم الكلى لـ Cdفي الحيوانات التي تتغذى على CdMT والحيوانات الأخرى التي تتغذى على كلوريد الكادميوم [30]. يدخل جزء من CdMT إلى الدم بهذا الشكل، والذي يتراكم في قشرة الكلى بينما يرتبط Cd من CdCl2 بالألبومين في الدم ويتراكم بشكل رئيسي في الكبد [27]. بعد إعطاء Cd2+ لمرة واحدة، تتم إعادة توزيع Cd من الكبد إلى الكلية مع مرور الوقت (انظر الفقرة التالية). ترتبط إعادة التوزيع هذه بالتغير المعتمد على الوقت في الارتباط في بلازما الدم (الشكل 1).

كما ذكرنا سابقًا، فإن تركيز Cd في خلايا الدم أعلى بكثير مما هو عليه في البلازما. في التجارب الموصوفة في الشكل 1، كان Cd في خلايا الدم أعلى بمقدار 100 مرة من تركيزات البلازما عند 96 ساعة وأكثر. تمت أيضًا دراسة ارتباط Cd بخلايا الدم. كان جزء كبير من الكادميوم مرتبطًا ببروتين له نفس الحجم الجزيئي مثل MT، وليس بشكل رئيسي إلى الأجزاء التي تم فيها شطف الهيموجلوبين [27]. على الرغم من أن ارتباط الكادميوم بالبروتين الصغير الموجود في خلايا الدم بنفس حجم MT، ليس له تأثير مباشر على تراكم الكادميوم الكلوي، فإن الانهيار التدريجي لخلايا الدم يعني إطلاقًا بطيئًا قد ينتهي أيضًا في الأنابيب القريبة من الكلى. الكلى. إن دور CdMT في نقل الكادميوم إلى الكلى مقبول حاليًا على نطاق واسع باعتباره مسارًا محتملاً للأحداث أيضًا عند البشر [11]، ولكن كما أشار Thévenod وWolff [11]، لا توجد أدلة كروماتوغرافية عند البشر. من ناحية أخرى، تم الكشف عن MT عن طريق الطرق المناعية في أمصال الدم البشرية من البشر العاديين والمعرضين للأقراص المضغوطة مهنيًا [31،32] ويبدو من المحتمل أنها ستربط Cd. يحدث CdMT في البول البشري [31] (انظر أيضًا القسم 3.3). كما هو مذكور في مقدمة هذا القسم، بسبب الحساسية المحدودة لطرق التحليل الكيميائي للكادميوم، لم يكن من الممكن دراسة ارتباط الكادميوم ببروتينات البلازما في البشر عند مستويات التعرض الحالية. مؤخرًا، أفاد لي وآخرون، 2021 [33] أنه في 11 من أصل 29 عينة دم (متوسط ​​الكادميوم في البلازما 0.08 نانوغرام/مل) يبدو أن الكادميوم مرتبط بـ Apo-lipoprotein A1 (ApoA1). لم يتمكنوا من تحديد البروتينات المرتبطة بالأقراص المضغوطة في عينات البلازما الخام واستخدموا إجراءات لإزالة البروتينات الرئيسية من البلازما قبل فحص البروتينات المتبقية. ليس من الواضح ما إذا كان هؤلاء المؤلفون قد اتخذوا الاحتياطات اللازمة لتجنب أكسدة وبلمرة MT، ومن الممكن أن تكون إجراءات إزالة البروتينات الرئيسية قد أثرت على توزيع القرص المضغوط بين البروتينات. سيكون من المثير للاهتمام دراسة هذا الاحتمال في الدراسات المستقبلية.

الشكل 1. ربط الكادميوم في بلازما الدم. تُظهر اللوحات نتائج الفصل الكروماتوجرافي الهلامي (G75) (عند درجة حرارة +5 ◦C) لبلازما الدم من الفئران في نقاط زمنية مختلفة بعد حقن جرعة واحدة من CdCl2 الموسوم إشعاعيًا. (أ): 20 دقيقة بعد الحقن، (ب): 96 ساعة بعد الحقن، (ج): 192 ساعة بعد الحقن. في الوقت الأقصر (20 دقيقة) ظهر كل القرص المضغوط في ذروة وزن جزيئي مرتفع (الكسور 12-14). في الأوقات الأطول (B، C)، عندما كان تركيز Cd في البلازما 9 نانومول/كجم، تم اكتشاف نسبة كبيرة من Cd في البلازما في الذروة الثانية (الكسور 23-24) عند الحجم الجزيئي لـ MT. الخط بالنقاط: الكادميوم المشع، الكثافة البصرية للخط المتواصل 254 نانومتر (OD). (صورة الرسم الأصلي للنتائج الكروماتوغرافية. التفاصيل التجريبية موصوفة في [27]).

3.3. توزيع الكادميوم بين الأعضاء

بعد التعرض مرة واحدة لأملاح الكادميوم غير العضوية في حيوانات التجارب، يوجد في البداية تركيز مرتفع للكادميوم في الكبد، ويتناقص مع مرور الوقت. تحدث إعادة التوزيع إلى الكلية ويظهر هذا العضو لاحقًا أعلى تركيز بين أعضاء الجسم [34-36]. يمكن أن تستمر الزيادة في تركيز أقراص الكادميوم في الكلى لعدة أشهر بعد التعرض لمرة واحدة. توزيع الأعضاء يعتمد على الجرعة. بعد الجرعات العالية، بغض النظر عن طريق التعرض، توجد نسبة أكبر من الكادميوم في الكبد مقارنة بالجرعات المنخفضة. عند الجرعات المنخفضة، يكون التراكم في الكلى أكثر وضوحًا، على سبيل المثال، [37] بالإضافة إلى ذلك، في التعرض طويل الأمد، يكون لدى الكلى أعلى تركيز من القرص المضغوط [36]. بيسكاتور 1964 [5] ونوردبيرج وآخرون. [6] فحص ارتباط الكادميوم في أنسجة الكبد لدى الحيوانات التجريبية المعرضة للكادميوم ووجد نسبة كبيرة من الكادميوم المرتبط بـ MT. أدى التعرض المتكرر للكادميوم إلى ارتفاع مستويات Cd وMT في الكبد مما يدل على أن التعرض للكادميوم حفز تخليق MT في هذا النسيج. اعتبر المؤلفون أن ربط الكادميوم بـ MT له أهمية كبيرة في علم سموم الكادميوم. يؤدي التعرض للأقراص المضغوطة إلى تخليق MT-1 وMT-2 في العديد من الأنسجة لدى الحيوانات والبشر (القسم 2). كما هو مذكور (الشكل 1)، ترتبط نسبة من أقراص الدم المضغوطة، سواء في الهيموليزات من خلايا الدم أو في بلازما الدم، ببروتين يشبه MT. وبالتالي، فإن التفسير المحتمل لإعادة توزيع الكادميوم من الكبد إلى الكلى هو إطلاق الكادميوم CdMT من الكبد ونقله إلى الكلية عن طريق الترشيح الكبيبي وإعادة الامتصاص في أنابيب الكلى. كان نقل CdMT المحقون، المعزول من الحيوانات المعرضة للأقراص المضغوطة، سريعًا من الدم إلى الكلية. يتم تناول ما يقرب من 95 بالمائة من الجرعة المحقونة عن طريق الأنابيب الكلوية [9،29]. يحدث الامتصاص في الخلايا الأنبوبية القريبة من خلال الميغالين: الالتقام الخلوي بوساطة مستقبلات الكوبيلين (مراجعة [11،38]). يؤدي تراكم الأقراص المضغوطة في هذه الخلايا إلى تحفيز تخليق MT، ويحدث إعادة ربط مستمر لـ MT في هذه الخلايا. وهذا ما يفسر سبب طول عمر النصف البيولوجي للكادميوم في مثل هذه الخلايا. في البشر، ويقدر نصف العمر ليكون 10-30 سنة. وهكذا، عند التعرض للخلفية، يتراكم الكادميوم بشكل مستمر خلال عمر الإنسان. عندما يزيد تركيز الكادميوم في قشرة الكلى، يتم الوصول إلى تركيز حرج ويظهر خلل في الكلى (انظر القسم 4.1).

يصف الشكل 2 مخططًا للتدفق المحتمل للقرص المضغوط المرتبط بالألبومين من البلازما إلى الكبد، حيث يتم تناول Cd-albumin وتحلله، ويحفز القرص المضغوط المنطلق 2+ تخليق MT ويرتبط بـ MT المُصنَّع حديثًا.

الشكل 2. مخطط التدفق الأساسي للأقراص المضغوطة في الجسم يوضح دور أشكال الارتباط في تخليق الدم وMT وتدهورهما. أأ، الأحماض الأمينية. ألب، الزلال GSH، الجلوتاثيون. مت، ميتالوثيونين. تم التعديل من [39]

وهكذا، في التعرض المستمر، يكون CdMT هو الشكل السائد للكادميوم في الكبد. بعد ذلك، تدخل نسبة صغيرة من CdMT الكبد إلى البلازما حيث يتم ترشيحها عبر الغشاء الكبيبي ويتم تناولها في الأنابيب الكلوية حيث قد يحدث تلف خلوي (القسم 4.1). تم تقديم هذا المخطط لأول مرة في عام 1984 من قبل أحد المؤلفين الحاليين [39]، وقد تم قبوله على نطاق واسع ودعمه بالبيانات التي ساهم بها علماء آخرون.

قدم تشان وآخرون، 1993 [40] الدعم لنقل CdMT من الكبد إلى الكلى من خلال إظهار الامتصاص التدريجي للكادميوم في الكلى بعد زرع الكبد المحتوي على القرص المضغوط إلى الفئران المكشوفة غير القرص المضغوط. أظهر ليو وآخرون، 1996 [41] وليو وكلاسن 1996 [42] اختلافات في حركية القرص المضغوط بين الفئران المعدلة وراثيا (MTnull) والفئران البرية. في الفئران MTnull، كان التخلص من القرص المضغوط أسرع بكثير من الفئران من النوع البري. زادت تركيزات القرص المضغوط في الكلى مع مرور الوقت في الفئران من النوع البري، ولكن ليس في الفئران MTnull. تدعم هذه الملاحظات دور MT في الاحتفاظ بالأنسجة ونقل الكادميوم إلى الكلية. تم تقديم مراجعة للأدلة المتاحة حاليًا، مع تقديم دعم عام للمخطط التوضيحي الموصوف في الشكل 2، ولكن بما في ذلك معلومات مفصلة وحديثة عن المسارات البيوكيميائية التي تشرح حركية القرص المضغوط وديناميكيات السمية، بواسطة Sabiolic et al. [43] - يُحال القارئ إلى هذه المراجعة للمزيد من التفاصيل.

نتيجة لربط MT وتغيرات التوزيع المرتبطة بالوقت المذكورة، فإن البشر البالغين الذين تعرضوا لفترة طويلة ومنخفضة المستوى، على سبيل المثال، التعرض في الخلفية في السويد، لديهم 50 بالمائة من عبء جسمهم من الأقراص المضغوطة في الكلى. في الكلى، يوجد أعلى تركيز للكادميوم في قشرة الكلى (مراجعة [3])

3.4. إفراز الكادميوم - نصف العمر البيولوجي

يحفز القرص المضغوط تخليق MT في الكبد والكلى والأنسجة الأخرى (القسمان 1 و 2) وترتبط نسبة كبيرة من الأنسجة Cd بـ MT وتصبح محاصرة في الأنسجة بهذا الشكل. وهذا ما يفسر عمر النصف البيولوجي الطويل للكادميوم في أنسجة البشر والحيوانات. يُطرح فقط 0.01–0.02 بالمائة يوميًا من حمل الجسم من أقراص الكادميوم في البول والبراز. إن نصف العمر البيولوجي للقرص المضغوط في الأنسجة البشرية طويل جدًا في مرحلة تراكم القرص المضغوط في الكلى. عندما يصل مستوى الكادميوم في قشرة الكلى إلى تركيز يسبب خللًا في وظائف الأنابيب الكلوية (انظر القسم 4.1)، يزداد إفراز الكادميوم في البول بشكل كبير وينخفض ​​عمر النصف للكادميوم في الكلية.

في مرحلة التراكم، يصل عمر النصف في الأنسجة البشرية مثل العضلات وقشرة الكلى والكبد إلى 10-30 عامًا وفقًا لتقديرات تستند إلى دراسات الأنسجة البشرية وأنماط الإفراز. يوجد في الدم مكون سريع (100 يوم) ومكون بطيء (7-16 سنة) يصف انخفاض المستويات بعد التوقف عن التعرض المهني لدى البشر. في الحيوانات، يتغير نصف العمر في بلازما الدم من دقائق مباشرة بعد التعرض إلى أيام في أوقات المراقبة اللاحقة (تمت المراجعة في [3]). أبلغ أكرستروم وآخرون، 2013 [44] عن نصف عمر في قشرة الكلى البشرية يبلغ 23 عامًا عند تركيز قرص مضغوط في قشرة الكلى يبلغ 8 مجم/كجم و43 عامًا عند 23 مجم/كجم. ربما يرتبط الاحتفاظ الأطول بتحريض أكثر كفاءة لتوليف MT عند مستويات القرص المضغوط الأعلى إلى حد ما. تنخفض تركيزات القرص المضغوط في كليتي كبار السن بعد سن 60 عامًا، ربما بسبب تحريض MT الأقل كفاءة في الفئات العمرية الأكبر سناً.

يحدث إفراز القرص المضغوط في البول عن طريق نقل القرص المضغوط من الأنابيب الكلوية إلى البول وعن طريق إفراز نسبة صغيرة من الترشيح الكبيبي الذي لا يتم تناوله في الخلايا الأنبوبية الكلوية كما هو موضح في التجارب على الحيوانات (تمت المراجعة في [3] والقسم 3.2). في مرحلة التراكم، قبل أن يحدث الضرر الأنبوبي الكلوي، البوليةالقرص المضغوط هو مؤشر جيد على عبء الكلى والجسممن القرص المضغوط. عندما يتم الوصول إلى مستوى الكادميوم السام في الأنابيب الكلوية، سيتم ضعف إعادة الامتصاص الأنبوبي وسيزداد إفراز الكادميوم في البول بشكل كبير. تتغير العلاقة بين Cd الكلى و Cd البول عندما يحدث خلل وظيفي أنبوبي. يكون القرص البولي مرتبطًا إلى حد كبير بـ MT في مرحلة التراكم وعندما يكون هناك خلل وظيفي أنبوبي [31،45-47] انظر أيضًا القسم 4.2)

3.5. النموذج السمي لتراكم الكادميوم في الكلى

على الرغم من أن المناقشة مستمرة حول ما إذا كانت التأثيرات الضارة للكادميوم على الكلى أو الهيكل العظمي ينبغي اعتبارها تأثيرات حرجة، أي التأثيرات التي تحدث عند أدنى مستويات التعرض الخارجي، فإن التأثيرات على الكلى تحدث عند التعرض المنخفض ولا تزال تعتبر تأثيرات حرجة. 19]. قدم Kjellstrom وNordberg 1978 [48] نموذجًا متعدد الأجزاء لحركية الكادميوم وتراكمه في الكلى استنادًا إلى تحديد الدور الحاسم لـ MT، إلى حد كبير كما هو موضح في الشكل 2 (انظر أيضًا [49]). قام تشودري وآخرون، 2001 [50] بتطوير هذا النموذج بشكل أكبر، باستخدام أدلة لاحقة. تم استخدام النموذج المعدل بالاشتراك مع الحسابات المستندة إلى توزيع التركيز الحرج للكادميوم في قشرة الكلى بنجاح في تقييمات المخاطر بواسطة Diamond et al., 2003 [51] وATSDR 2012 [52] والاتحاد الدولي المعني بالنقاء والكيمياء التطبيقية 2018 [19]. وفي الوثيقة الأخيرة، قدمت هذه الحسابات النموذجية منظورًا حول النتائج التي توصلت إليها الدراسات الوبائية. تظهر الحسابات أن أدنى مستوى تعرض للقرص المضغوط يؤدي إلىخلل في الكلىمنخفض جدا.

الخدمة الداعمة لشركة Wecistanche - أكبر مصدر للسيستانش في الصين:

البريد الإلكتروني:wallence.suen@wecistanche.com

واتساب/هاتف:+86 15292862950

تسوق لمزيد من تفاصيل المواصفات:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop

احصل على مستخلص السيستانش العضوي الطبيعي الذي يحتوي على 25% من الإكيناكوسيد و9% من الأكتيوسايد لعلاج عدوى الكلى