الأورام الخبيثة النقيلية المشتقة من المتبرعين بعد زراعة البنكرياس والكلى في وقت واحد: ثلاثة تقارير حالة واستراتيجيات إدارة

جهة الاتصال: emily.li@wecistanche.com

الأورام الخبيثة النقيلية المشتقة من المتبرعين بعد زراعة البنكرياس والكلى المتزامنة: ثلاثة تقارير حالة واستراتيجيات إدارة

دومينيك أمارا ، بكالوريوس¹وآخرون

خلفية.إن إيقاف تثبيط المناعة لدى مريض زرع مصاب بورم خبيث مشتق من متبرع يقدم فائدة نظرية تتمثل في أن إعادة تكوين الجهاز المناعي للمريض سيسمح "برفض" الورم الخبيث ، حيث أن الورم الخبيث ينشأ أيضًا من نسيج خيفي. ومع ذلك ، يوجد هذا الخيار مع التحذير من احتمال رفض الطعم (الطعم) الخيفي للمريض أيضًا. في البنكرياس المتزامن-الكلى(SPK) ، استمرار العمل الطبيعي والغياب المحتمل للأورام الخبيثة في أي من غير المصابينالكلىأو البنكرياس يزيد من تعقيد هذا القرار. طُرق. تمت مراجعة المخططات الخاصة بثلاثة مرضى مصابين بأورام خبيثة منتشرة من متبرعين بعد SPK بأثر رجعي بالتفصيل. نقدم توصيات العلاج والإدارة بناءً على النتائج الناجحة ومراجعة الأدبيات الموجودة. نتائج. تمشيا مع مراجعة واسعة للأدبيات ، في جميع الحالات الثلاث ، كان التوقف الكامل عن تثبيط المناعة ، وإزالة كلتا الطعوم ، وفي حالة واحدة كان العلاج بمثبط نقطة التفتيش المناعية لزيادة الاستجابة المناعية ناجحًا. مريض واحد في حالة جيدة بعد عام واحد من خضوعه بنجاح لعملية إعادة زرع الكلى ، في حين أن المريض الثاني نشط في قائمة الانتظار لإعادة زرع SPK بعد عدم وجود دليل على وجود مرض نقلي لمدة عامين. استنتاج. تتطلب الإدارة الناجحة للأورام الخبيثة المشتقة من المتبرعين النقيلية إزالة الطعم الخيفي ، ووقف كبت المناعة ، والعلاج المساعد الذي يتضمن الاستخدام العرضي لمثبطات نقاط التفتيش لزيادة الاستجابة المناعية.

القسطرة جيدة لوظيفة الكلى

المقدمة

يحتاج متلقي البنكرياس والكلى في وقت واحد (SPK) إلى كبت مناعي قوي لإبطاء استجابة المناعة الخيفية وتكرار المناعة الذاتية. تستخدم برامج SPK عمومًا أنظمة تحريض استنفاد الخلايا الليمفاوية ، متبوعة بعبء كبير نسبيًا من تثبيط المناعة مقارنة بالنظم المستخدمة عادةً بعد الانفراديالكلىزرع اعضاء.1 وبالتالي ، فإن تعديل كبت المناعة عندما يصاب المتلقون بورم خبيث جديد يمثل تحديًا. بالنسبة للأورام الخبيثة المشتقة من المتبرعين ، فإن خيار تقليل أو إيقاف كبت المناعة "لرفض" الورم يقدم خيارًا علاجيًا فريدًا مع التحذير من احتمال رفض الطعم الخيفي. استجابة مناعية خيفية ضد الورم الخبيث ، حيث أن الورم الخبيث ينشأ من الأنسجة المانحة. ومع ذلك ، لم يتم تحديد خوارزمية لوقف كبت المناعة ، وإزالة الطعم الخيفي ، وتنفيذ التدابير الطبية مثل العلاج الكيميائي. يمكن أن يكون صنع القرار أمرًا صعبًا في بيئة تعمل بشكل جيدالكلىأو طعم خيفي البنكرياس ، والذي قد لا يكون متورطًا في السرطان النقيلي ، حيث يجب مراعاة إزالة الطعم الخيفي بشدة للسماح بسحب المثبطات المناعية. نظرًا لندرة الأدبيات حول هذا الموضوع والقرارات المصاحبة له ، فإن الغرض من هذه الدراسة هو تقديم 3 حالات من الأورام الخبيثة النقيلية المشتقة من المتبرعين بعد SPK وتقديم توصيات الإدارة بناءً على النتائج الناجحة ومراجعة الأدبيات الموجودة.

المواد والأساليب

تمت مراجعة ثلاثة مخططات بأثر رجعي لمتلقي SPK مع ورم خبيث مشتق من المتبرعين. لا تتطلب مؤسستنا مراجعة IRB لتقارير دراسة الحالة السريرية حول ما يصل إلى 3 تجارب سريرية تم تحديدها أثناء الرعاية السريرية. للخصوصية ، تمت إزالة جميع معرفات قانون نقل التأمين الصحي والمساءلة. خضع جميع المرضى الثلاثة لزرع بنكرياس من متبرع في الأوعية الحرقفية اليمنى (تصريف الغدد الصماء الجهازي) مع تصريف خارجي معوي (الاثني عشر المتبرع إلى اللفائفي المتلقي) والمتبرعالكلىزرع في الأوعية الحرقفية اليسرى مع فغر الحالب.

ملخصات الحالة

الحالة رقم 1: الكشف عن سرطان البنكرياس الغدي المنقول عن طريق المانحين لمدة 6 أشهر بعد SPK

التاريخ الطبي

At the time of her SPK, patient 1 was a 42-year-old woman with a history of end-stage renal disease (ESRD) secondary to type 1 diabetes (DM1) with a calculated panel reactive antibodies (cPRA) of 91. She underwent thymoglobulin induction and transitioned to maintenance immunosuppression of tacrolimus (trough goal 5–15 µg/L), everolimus (trough goal 5–7 µg/L), mycophenolate 540mg BID, and prednisone 5mg daily. In the 6 months following transplant, she was seen >10 مرات في عدة مستشفيات لآلام البطن المتكررة. تلقت المنشطات والغلوبولين الثيموجلوبولين لاحتمال الرفض. بعد شهرين من SPK ، أظهر التصوير المقطعي المحوسب (CT) للبطن والحوض تقطعاً حول البنكرياس الطعم الخيفي مما يشير إلى احتمال التهاب البنكرياس ولكن مع الليباز الطبيعي. في 6- شهر بعد الزرع ، أصبح معروفًا أن المتبرع بالمريض قد نقل سرطانًا غديًا إلى 3 متلقين آخرين تلقوا أعضاء من نفس المتبرع. في ذلك الوقت ، كشف التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) عن امتصاص عقدي منتشر داخل مناطق العقد الحرقفية الخارجية اليسرى ، والمنصف ، والمساريقي ، واليمين.

الإدارة والنتائج

بعد ثلاثة أيام من فحص التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني ، نظرًا للقلق من الأورام الخبيثة المشتقة من المتبرعين ، خضع المريض لاستئصال كلتا الطعوم ، تلاه وقف كبت المناعة. بناءً على القلق بشأن المرض المنتشر والانتقال المؤكّد للأورام الخبيثة العدوانية إلى المتلقين الآخرين للأعضاء من نفس المتبرع ، لم تتم محاولة أخذ خزعة قبل الجراحة حيث كانت عمليات الزرع ستتم إزالتها بغض النظر عن أي نتائج خزعة. كما لم يتم أخذ خزعة من الغدد الليمفاوية PET-avid في وقت الجراحة. أكد علم الأمراض المستكشف وجود سرطان غدي واسع الانتشار في البنكرياس أكثر اتساقًا مع غزو البنكرياس الأولي مع غزو لمفاوي واسع النطاق وتورط حول المبيض وقناة فالوب. حدد التنميط الجيني للورم الطفرات التي من المحتمل أن تسمح بالمراقبة التسلسلية عبر اختبار الحمض النووي الخالي من الخلايا (cf-DNA). بحلول 6 أشهر بعد إزالة الطعم الخيفي ، تم حل آفات PET-avid التي شوهدت سابقًا. استمر المريض في عدم وجود دليل على الإصابة بالسرطان خلال العام ونصف العام التاليين ، من خلال التصوير المقطعي واختبار الحمض النووي. عند النظر في التكرارزرع الكلى، لوحظ أن لديها العديد من الأجسام المضادة الجديدة الخاصة بالمتبرعين (DSA). بعد عامين من عمليات إزالة الكسب غير المشروع ، نظرًا للفترة الزمنية الكبيرة دون وجود دليل على وجود ورم خبيث ، خضعت المريضة لثانيةزرع الكلىtواستئناف كبت المناعة. تم إدراج المريضة أيضًا في عملية زرع البنكرياس ولكنها تلقت عرضًا خاصًا بالكلى فقط ، والذي تم قبوله نظرًا لمتطلبات تثبيط المناعة المنخفضة والقلق بشأن التأخير الطويل في انتظار البنكرياس المتوافق حيث كان لديها cPRA بنسبة 100 في المائة في ذلك الوقت. بعد ستة أشهر ، خضعت لعلاج من نوبة الرفض بوساطة الأجسام المضادة ، وبعد 11 شهرًا من نوبة الرفض الثانيةزرع الكلىكان لديه فحص PET الذي لم يعثر على أي دليل على الإصابة بالسرطان. تبلغ المريضة الآن 3 سنوات ونصف من SPK الأصلي ، و 3 سنوات من إزالة الكسب غير المشروع ، وسنة واحدة منهاإعادة زرع الكلى. لقد تم اعتبارها لإجراء عملية زرع البنكرياس ولكن لا يُعتقد حاليًا أنها مرشحة بسبب علاجها للرفض مؤخرًا واستمرار cPRA بنسبة 100 في المائة.

الحالة رقم 2: اكتشاف سرطان غدي بنكرياس مشتق من المانحين أكبر من أو يساوي 10 سنوات بعد SPK

التاريخ الطبي

في وقت SPK ، كانت المريضة رقم 2 تبلغ من العمر 28- عام ولديها تاريخ من DM1 و ESRD منذ أن كانت تبلغ من العمر 12 عامًا مع معدل cPRA بنسبة 0 في المائة. خضعت لتحريض ثيموجلوبولين وانتقلت إلى نظام صيانة من تاكروليموس (هدف صغير 5-15 ميكروغرام / لتر) ، ميكوفينولات 540 مجم مرتين يومياً ، وإيفيروليموس (هدف صغير 2 - 3 ميكروغرام / لتر). كانت لديها دورة تدريبية هادئة مع وظيفة ممتازة لكل من الطعوم لمدة 10 سنوات ، عندما أصيبت بألم مزمن في البطن. التصوير الأولي والتنظير الداخلي لم يحدد المسببات للألم. بعد اثني عشر عامًا على SPK ، عولجت المريضة باستخدام ثيموجلوبولين للاشتباه في الرفض بسبب ارتفاع الليباز ، ولكن لم يتم إجراء خزعة في ذلك الوقت. عاد الليباز إلى طبيعته ، لكن التصوير أظهر امتلاء في جدار الاثني عشر المتبرع. أظهر شفط الإبرة الدقيقة اللاحقة سرطان غدي (الشكل 1). خضع المريض لفحص PET-CT ، والذي أظهر اعتلال العقد اللمفية المنصف ، فوق الترقوة الأيسر ، وخلف الصفاق بالإضافة إلى فرط استقلاب ملحوظ في رأس البنكرياس المزروع والكفة الاثني عشرية.

الإدارة والنتائج
تم تخفيض هدف tacrolimus الخاص بالمريض إلى 3-5 ميكروغرام / لتر ، وخفض mycophenolate إلى 180mg BID ، واستمر Everolimus مع أحواض من 2-3 ميكروغرام / لتر. تم وضع الخطة لوقف كبت المناعة تمامًا إذا تم التأكد من أن السرطان مشتق من المتبرعين. تم إجراء تعيين هوية قصير الترادف قائم على التكرار على الورم ، مما أكد وجود ورم خبيث مشتق من المتبرعين. بعد هذه النتيجة ، خضع المريض لإزالة كلتا الطعوم بحيث يمكن إيقاف كبت المناعة لعلاج سرطان البنكرياس المنتشر المشتق من المانحين. أكد علم الأمراض النهائي وجود سرطانة غدية متباينة بشكل ضعيف بطول 6. {{11} سم تشمل رأس البنكرياس مع غزو الاثني عشر والأمبولة والأنسجة الرخوة المحيطة بالبنكرياس والسرطان الغدي النقيلي في 5 من 16 عقدة ليمفاوية. بعد ثلاثة أشهر من عمليات إزالة الكسب غير المشروع ، أظهر فحص التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني المتكرر عدم وجود آفات استقلاب مفرطة تشير إلى وجود ورم خبيث ، وانخفض معدل CA الخاص بها 19-9 من ارتفاع 85 قبل إزالة الكسب غير المشروع إلى النطاق الطبيعي. استمرت فحوصات التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني في 11 شهرًا بعد استئصال البنكرياس واستئصال الكلية في عدم إظهار أي دليل على الإصابة بالسرطان ، وظل CA 19-9 طبيعيًا. تبلغ نسبة اختبار CPRA الخاص بها حاليًا 99 بالمائة ، وقد لوحظ أيضًا أن لديها HLA جديد فئة 1 DSA. تبلغ المريضة الآن 14 عامًا من SPK الأصلي ، وسنتان من استئصال البنكرياس والكلى ، وهي مدرجة الآن في SPK آخر. ستستمر خدمة الأورام في مراقبتها على قائمة الانتظار من خلال فحوصات التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني ومصل CA -19-9.

الحالة رقم 3: اكتشاف سرطان الخلايا الكلوية المشتق من المتبرعين بعد 13 عامًا من SPK

التاريخ الطبي

في وقت SPK ، كانت المريضة رقم 3 تبلغ من العمر 33- عام ولديها تاريخ من DM1 و ESRD مع cPRA بنسبة 24 بالمائة. خضعت لتحريض ثيموجلوبولين وانتقلت إلى نظام كبت مناعي من تاكروليموس (هدف صغير 5-15 ميكروغرام / لتر) ، ميكوفينولات 360 مجم مرتين يومياً ، وبريدنيزون 5 مجم يومياً. كان لديها وظيفة طعم ممتازة ودورة غير معقدة لمدة 7 سنوات. لقد طورت اعتلال الكلية المزمن الذي ثبتت فعاليته في الخزعة بعد 7 سنوات من الزرع وعادت إلى غسيل الكلى لكنها ظلت مستقلة عن الأنسولين. بعد ثلاثة عشر عامًا من الإصابة بمرض SPK ، أظهر التصوير المقطعي المحوسب الذي تم إجراؤه لتقييم ألم البطن غير الموصوف كتلة 3- سم جديدة فيالكلى المزروعة. وصف تصوير المراقبة بالموجات فوق الصوتية الذي تم إجراؤه بعد 6 أشهر هذه الآفة بأنها آفة وعائية فيزرع الكلى 'ق القطب العلوي ، الذي نما إلى 4.7 سم. في السابق كان يعاني من انقطاع البول ، خلال الشهر التالي ، أصيب المريض بيلة دموية مع زيادة آلام في البطن. كشف فحص PET / CT الذي تم إجراؤه عن وجود آفة مفرطة التمثيل الغذائي في الكلى المزروعة دون دليل على وجود مرض نقيلي.

الإدارة والنتائج
بالنظر إلى القلق من الأورام الخبيثة المشتقة من المانحين فيالكلى المزروعةبعد يومين من التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني ، خضع المريض لعملية استئصال الكلية. كشف علم الأمراض النهائي عن نوع فرعي غير مصنف في المرحلة T1b من سرطان الخلايا الكلوية بطول 5. 8- سم. بالنظر إلى هذا التشخيص ، تم تقليل نظام كبت المناعة للمريض إلى tacrolimus من خلال الهدف من 3-5 ميكروغرام / لتر ولكن تم الحفاظ عليه بخلاف ذلك للحفاظ على وظيفة البنكرياس الطعم. على مدى الأشهر الستة اللاحقة ، لم تظهر فحوصات التصوير المقطعي المحوسب أي دليل على وجود مرض منتشر. ومع ذلك ، بعد 11 شهرًا من استئصال الكلية المزروع ، حدد التصوير المقطعي المحوسب 7- عقدة من الأنسجة الرخوة في الربع السفلي الأيسر والتي تعتبر احتمالية منخفضة للتكرار نظرًا لانخفاض مستوى سرطان الخلايا الكلوية. حدد التصوير التسلسلي نمو الآفة البطيء إلى 1.6 سم. تمت إحالتها إلى طب الأورام ، الذي اختار علاج هذه الآفة على أنها تكرار موضعي بالعلاج الإشعاعي التجسيمي. أظهرت الآفة نموًا طفيفًا خلال فترة التسعة أشهر اللاحقة دون انتشار نقائل على الرغم من العلاج الإشعاعي.

بعد عامين من استئصال الكلية ، وُجد أن لديها عقيدات خلف الصفاق ، ورئوية ، وكبدية جديدة مشبوهة لمرض نقلي. كانت لا تزال مستقلة عن الأنسولين. على مدار العديد من المناقشات متعددة التخصصات ، تمت التوصية بالتوقف عن كبت المناعة ، وكذلك تثبيط التيروزين كيناز. أرجأت هذه التوصيات بسبب التحسن الكبير في نوعية الحياة التي أتاحتها عملية زرع البنكرياس والتحديات المتعلقة بالعمى وإدارة الأنسولين. بعد شهرين ، تم إدخالها وهي تعاني من ألم شديد ووجد أنها مصابة بانصباب جنبي خبيث ونقائل كبدية. ثم وافقت على التوقف عن كبت المناعة وبدء مثبط نقطة التفتيش nivolumab. كانت لا تزال تقاوم استئصال البنكرياس ، وتختار الانتظار لمعرفة ما إذا كانت ستظل مستقلة عن الأنسولين. بعد أربعة أسابيع من بدء استخدام عقار نيفولوماب ، أصيبت بألم حاد في الربع السفلي الأيمن مصحوبًا بالحمى. أظهر التصوير المقطعي المحوسب تحسنًا كبيرًا في عبء المرض النقيلي الكبدي وخلف الصفاق ، لكن البنكرياس الذي زرعها كان يظهر نخرًا. خضع المريض لعملية استئصال البنكرياس الفورية ، والتي كانت صعبة بسبب التهاب موضعي عميق. مطلوب رقعة التامور البقري لإعادة بناء الوريد الحرقفي. في اليوم الأول بعد استئصال البنكرياس ، تم تخثر الوريد الحرقفي ، مما استلزم استئصال الخثرة ووضع دعامة معدنية عارية عبر التضييق. تم تسريحها لاحقًا مع استمرار مراقبة الأشعة المقطعية التي تظهر دقة اعتلال العقد اللمفية خلف الصفاق وانخفاض حجم النقائل الكبدية (الشكل 2). تبلغ المريضة الآن 16 عامًا من SPK الأصلي ، وعامان ونصف من استئصال الكلية لزرعها ، و 3 أشهر من استئصال البنكرياس. بالنسبة إلى سرطان الخلايا الكلوية المشتق من المتبرعين ، ستستمر في تناول عقار نيفولوماب شهريًا لمدة عام واحد مع المتابعة المنتظمة لطب الأورام.

نقاش

تشير هذه السلسلة إلى العلاج الأولي الناجح لـ 3 متلقي SPK مع أورام خبيثة مشتقة من المتبرعين. الأدبيات حول علاج الورم الخبيث المشتق من المتبرعين المنتشر محدود بشكل عام ومحدود بشكل خاص في متلقي SPK. في الأكبرزرع الكلىالأدبيات ، قامت العديد من المراجعات المنهجية بالتحقيق في إدارة الأورام الخبيثة المنقولة من المانحين. في 2 0 13 ، حدد Xiao et al 104 حالة منقولة من متبرعين وأظهروا أن 67 بالمائة من المرضى خضعوا لاستئصال الكلية وتوقف عن التثبيط المناعي ، وهو ما يمثل النهج الأكثر شيوعًا المتبع. كان استخدام العلاج الكيميائي المساعد والعلاج الإشعاعي والعلاج المناعي متغيرًا بدرجة كبيرة تتراوح من 0 في المائة إلى 80 في المائة اعتمادًا على أنسجة الورم الأصلية .3 في عام 2020 ، قدم إيشر وآخرون تحليلًا مشابهًا لـ 234 متلقيًا مصابًا بسرطان من أصل متبرع ولاحظوا ذلك يمثل المرض النقيلي أهم مؤشر على الوفاة حتى في هذه الفئة من السكان. بسبب خيار العودة لغسيل الكلى أكثرالكلىتم علاج المتلقين إلى أقصى حد مع وقف كبت المناعة ، وإزالة الكسب غير المشروع بغض النظر عن أنسجة الورم من الأصل أو الدرجة أو النوع الفرعي. ومع ذلك ، تم متابعة العلاجات الطبية المساعدة وتم تحديدها على أساس فردي بناءً على أنسجة الورم الأصلية ، والدرجة ، والنوع الفرعي.الكلى- المتلقون فقط من خلال التوقف عن كبت المناعة ، واستكشاف الطعم الخيفي ، وبناءً على النجاح النسبي في الورم الميلانيني النقيلي العام ، والعلاج المساعد بنقاط التفتيش المناعي.

يقتصر الأدب في عمليات زرع البنكرياس وحدها (PTA) على تقارير حالة فردية. تم الإبلاغ عن أول ورم خبيث ينتقل عن طريق المتبرع من قبل Perosa et al في عام 2010. كان الورم الخبيث مقصورًا على البنكرياس وعولج بنجاح باستئصال البنكرياس والتوقف عن كبت المناعة. طعم البنكرياس الخيفي ، والذي لم يتم اختباره لمعرفة أصل المتبرع ولكن مع ذلك تم علاجه بنجاح باستئصال البنكرياس الكسب غير المشروع والتوقف عن كبت المناعة.

بالتركيز على مرضى SPK ، أبلغ روزا وآخرون عن أول ورم خبيث مشتق من المتبرعين في بنكرياس مزروع في متلقي SPK في عام 2001. ومع ذلك ، توفي هذا المريض بسبب ورم خبيث بعد استئصال البنكرياس ، ووقف كبت المناعة ، ودورتين من العلاج الكيميائي .9 في عام 2020 ، ماير أبلغ وآخرون عن العلاج الناجح لسرطان كلوي منتشر على نطاق واسع مرتبط بفيروس BK في مريض SPK مع استئصال الكلية بالكسب غير المشروع والعلاج المناعي IL -2. في حالتهم ، أدى رفض البنكرياس إلى تمزق تلقائي في تمدد الأوعية الدموية الكاذب في مفاغرة الشرايين البنكرياس التي تتطلب جراحة طارئة.

تضيف سلسلتنا إلى هذه الأدبيات من خلال وصف العلاج الأولي الناجح لـ 3 مرضى مصابين بورم خبيث منتشر من المتبرعين. كان المريض 1 مصابًا بورم خبيث ينتقل من المتبرع ، مما يعني أن الورم الخبيث كان موجودًا في المتبرع وقت التبرع ، بينما كان لدى المرضى 2 و 3 ورم خبيث من المحتمل أن يكون مصدره أنسجة المتبرع بعد سنوات من الزرع. على الرغم من أن توقيت تطور هذه الأورام الخبيثة المشتقة من المتبرعين كان متفاوتًا ، إلا أنه في جميع الحالات الثلاث ، تمدد الورم الخبيث تحت مراقبة أجهزة المناعة المتلقية التي تم قمعها لمنع الرفض. تشكل الإستراتيجية الشائعة المستخدمة في جميع الحالات الثلاث أساس الخوارزمية الموضحة في الشكل 3. تستند الاستراتيجيات والخوارزمية المقترحة إلى خبرتنا ومراجعة شاملة للأدبيات ، والتي توضح أن العلاج الناجح للأورام الخبيثة المنتشرة في متلقي الزرع يعتمد على العلاج المبكر. إزالة الطعم الخيفي بمجرد تحديد الورم الخبيث المشتق من المتبرعين ، مما يسمح بإعادة تكوين المناعة عن طريق وقف كبت المناعة. تسمح هذه الخطوات أيضًا بالخيار الإضافي للعلاج بمثبط نقطة التفتيش ، والذي يمكن أن يسبب رفضًا قويًا إذا كان العضو المزروع في الحالات المذكورة أعلاه ، تضمنت طرق التمييز بين المتبرع وأصل الورم المتلقي تحليل الاختلافات في السواتل المكروية ، أي قصيرة الترادف يكرر أو يتحقق من وجود مجموعة من الطفرات الجينية المحددة. لا تمثل هذه التقنيات الجينومية سوى عدد قليل من الخيارات في ترسانة أكبر من التقنيات التي يمكن تطبيقها للتمييز بين الأنسجة المانحة والمتلقية. تتضمن هذه الأساليب أيضًا كتابة HLA أو استخدام التهجين في الموقع الفلوري من أجل التنميط النووي. 11-15 سمح لنا استخدام التقنيات الجينية بتطبيق اختبار الحمض النووي الخالي من الخلايا كعامل مساعد لدعم تحديدنا لعدم تكرار الورم في الحالة الأولى. - تم وصف اختبار الحمض النووي الخالي من الأورام الخبيثة بأنه يحتمل أن يكون مفيدًا في تحديد تكرار الإصابة بالسرطان. ومع ذلك ، فإنها لا تزال أداة تشخيص تجريبية متطورة

مع التركيز على نهج الإدارة لكل حالة ، كان من الواضح أن الحالة 1 كانت عبارة عن ورم ينتقل مع البنكرياس المتبرع ، حيث كان القلب والكبد متلقيًا مصابين بسرطان غدي بنكرياس منتشر مع تشريح مشابه. على عكس حالات SPK ، فإن إيقاف كبت المناعة أو إزالة عمليات الزرع في حالات القلب والكبد المتلقين قد يكون قاتلاً. نتيجة لذلك ، توفي القلب والكبد المتلقي في النهاية من سرطان الغدة البنكرياس النقيلي. في حالتنا ، فإنالكلىيمكن إزالة البنكرياس على الفور بسبب خيارات غسيل الكلى والأنسولين على التوالي. في وقت استئصال البنكرياس واستئصال الكلية (6 أشهر بعد الزرع) ، كان الورم قد انتشر إلى قناة فالوب المجاورة. على الرغم من عدم وجود دليل على وجود ورم في المستأصلالكلى، كشف التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني في وقت استئصال البنكرياس واستئصال الكلية عن امتصاص عقدي منتشر داخل المناطق الحرقفية الخارجية اليسرى ، والمنصف ، والمساريقي ، واليمين. على الرغم من طبيعة الورم العدوانية محليًا مع غزو الأوعية اللمفاوية ، فإن إيقاف كل كبت المناعة أدى إلى تطبيع التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني في غضون 6 أشهر وعدم وجود دليل على وجود مرض نقلي. في هذه الحالة ، سمحت استعادة الاستجابة المناعية ببساطة بـ "رفض" الورم المشتق من المتبرع. من الصعب تحديد مدى ارتباط السيطرة على الورم باستعادة مراقبة الورم بوساطة مناعية عن طريق إيقاف كبت المناعة مقابل رفض المناعة الخيفي لمستحضر HLA المتبرع الحامل للورم. تنعكس حقيقة أن استجابة جهاز المناعة الخيفي على الأرجح قد قدمت مساهمة كبيرة في القضاء على الورم من خلال الزيادة الهائلة في الأجسام المضادة لـ HLA إلى نسبة 100٪. على الرغم من ارتفاع عدد الأجسام المضادة التفاعلية لديها ، فقد تلقت 0- عملية زرع كلية غير متطابقة بعد عامين تقريبًا من زرعها واستمرت في أداء وظيفتها بشكل جيد مع عدم وجود دليل على تكرار الورم.

حدث الورم الخبيث في الحالة 2 في البنكرياس المزروع لمتلقي SPK بعد 10 سنوات من الزرع. بعد التأكد من أصل المتبرع بالورم ، يتم إجراء كل من البنكرياس والكلىتم استكشافها ، وتم إيقاف كبت المناعة. مثل الحالة 1 ، سمح إزالة كلا العضوين بالتوقف الكامل عن كبت المناعة وأدى إلى حل اعتلال العقد اللمفية الجهازية وفرط التمثيل الغذائي في موقع زرع البنكرياس الذي لوحظ في فحوصات التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني المتتابعة. قرار إزالة يعمل بشكل طبيعيزرع الكلىمع عدم وجود دليل على وجود مرض كان صعبًا ، ولكن نظرًا لأن الورم مشتق من متبرع ، فقد كنا قلقين بشأن مرض غامض. أردنا أيضًا أن نكون مستعدين لاستخدام مثبطات نقاط التفتيش لزيادة الاستجابة المناعية إذا كان انسحاب كبت المناعة غير كافٍ لإزالة الخلايا السرطانية. في الحالة 2 ، مثل الحالة 1 ، ارتبط انسحاب كبت المناعة أيضًا بزيادة في الجسم المضاد HLA الخاص بالجهات المانحة و cPRA بنسبة تقارب 100 بالمائة ، مما يشير إلى أن استجابة المناعة الخيفية ساهمت في السيطرة على الورم. لم يكن هناك أي دليل على تكرار الإصابة بعد عامين من إإكسبلنتس ، والمريض نشط في كل من زراعة الكلى والبنكرياس.

تختلف الحالة 3 عن الحالات الأخرى من حيث أن الورم الخبيث المشتق من المتبرع قد حدث في حالة عدم عملكيدنy allograft بعد 13 عامًا من SPK ، وكانت عملية زرع البنكرياس تعمل بشكل طبيعي. في وقت استئصال الكلية ، لم يكن هناك دليل على وجود مرض نقلي ، لذلك تم خفض كبت المناعة ولكن لم يتم إيقافه بناءً على الوظيفة الممتازة المستمرة للبنكرياس. كان من الممكن أن يسمح استئصال البنكرياس المزروع بالتوقف عن كبت المناعة وكان من الممكن أن يتماشى مع الأدبيات في عمليات زرع الأعضاء الفردية حيث تكون إزالة الكسب غير المشروع ووقف كبت المناعة هي الأساليب القياسية. ومع ذلك ، يظل علاج مرضى SPK أكثر تعقيدًا من علاجالكلىأو عمليات زرع PTA حيث يجب على مقدمي الخدمات تقييم مخاطر إزالة عملية زرع تعمل بشكل طبيعي والتي قد تكون خالية من الورم. وبالتالي ، تضمن هذا القرار تقييمًا للمخاطر والفوائد من قبل فريق الزرع ومحادثة مع المريض بشأن التفضيلات. لم يرغب المتلقي في نهاية المطاف في التخلي عن كبت المناعة وشعر أن فوائد البنكرياس العاملة تفوق مخاطر تكرار المرض. عندما ظهر المرض النقيلي (الانصباب الرئوي ، آفات الكبد) ، توقف كبت المناعة. استمرت في أداء وظائف البنكرياس بشكل طبيعي ولكنها أصيبت بألم شديد في موقع الانتكاس المحلي وتطلبت أنبوبًا صدريًا لتصريف الانصباب الخبيث. في هذه المرحلة ، بدأت مثبطات نقاط التفتيش ، ولكن بسبب حالتها الضعيفة ووظيفتها الطبيعية (في ذلك الوقت) ، لم تتم إزالة طعم البنكرياس الخيفي. ومع ذلك ، في غضون أسابيع من بدء مثبطات نقطة التفتيش ، أدت متطلباتها المتزايدة من الأنسولين والألم الشديد على طعم البنكرياس الخيفي إلى استئصال البنكرياس المزروع. كانت فعالية العلاج بمثبط نقاط التفتيش ملحوظة ، وكان الرفض العدواني الناتج تقريبًا فوريًا. في وقت لاحق ، كان ينبغي إجراء استئصال البنكرياس قبل بدء مثبط نقطة التفتيش ، حيث كانت إزالة الطعم الخيفي الملتهب والأوعية الدموية أمرًا صعبًا. كان من الممكن تجنب مضاعفات فقدان الدم المرتفع وما بعد تجلط الدم الوريدي العميق. لذلك ، فإن إزالة البنكرياس قبل أن تحفز مثبطات الاستجابة الالتهابية الضخمة قد يكون أكثر أمانًا. على الرغم من الجوانب السلبية للرفض الناجم عن العلاج بمثبطات نقاط التفتيش ، فقد ارتبطت الاستجابة المناعية العدوانية أيضًا بالتحسن السريع لمرضها النقيلي. في غضون 3 أشهر من بدء العلاج المناعي ، تحسنت الآفات الرئوية والكبدية واللمفاوية بشكل كبير بناءً على دراسات التصوير.

لقد اخترنا إعادة تنشيط المرضى لأي منهماالكلىوحده أو SPK في الحالتين 1 و 2 بعد عامين من خلوه من السرطان. على الرغم من أن قرار الشروع في الزرع لجميع المتلقين المحتملين الذين لديهم تاريخ من السرطانات المعالجة يعتمد على تقديرات البقاء على قيد الحياة الخالية من الأمراض لكل ورم خبيث ، فإن هذه البيانات غير متاحة للسيناريوهات الموضحة هنا. نحن متفائلون بأن الذاكرة المناعية للمتبرع HLA ستكون قادرة على الحفاظ على السيطرة الكافية على الورم الأصلي المشتق من المتبرع ، ولكن المتابعة الصارمة ستكون ضرورية للتأكد من أن إعادة التثبيط المناعي لم يضر بالسيطرة المناعية على الورم. قد يشير الوجود المستمر لـ DSA إلى نشاط مضاد للأورام مستمر ويمكن مراقبته لأغراض الدراسة المستقبلية.
باختصار ، يجب أن يؤدي اكتشاف الورم الخبيث المشتق من الجهات المانحة بعد SPK إلى الإزالة الفورية للطعم الخيفي مع الآفة الأولية ، والتوقف عن كبت المناعة ، والنظر بقوة في إزالة الطعم الخيفي الثاني أيضًا. إذا فشلت المراقبة المناعية الطبيعية المرتبطة بإيقاف التثبيط المناعي في السيطرة على المرض النقيلي ، يمكن أن يؤدي تثبيط نقاط التفتيش إلى زيادة الاستجابة المناعية الطبيعية والسيطرة بنجاح على المرض النقيلي العدواني. هذه الخوارزمية ممكنة فقط لـكيدنمتلقي y أو SPK لأن هؤلاء المرضى لديهم علاجات طبية بديلة بعد إزالة الطعم الخيفي ، على عكس متلقي القلب أو الرئة أو الكبد. تتوافق هذه الاستراتيجية مع مراجعة الأدبيات الواسعة ، مما يدل على أن الإدارة الناجحة للأورام الخبيثة المشتقة من المتبرعين تتطلب إزالة الطعم الخيفي ، ووقف كبت المناعة ، والعلاج المساعد الذي تمليه أنسجة الورم الأصلية والتي يمكن أن تشمل استخدام العلاج المناعي العرضي لزيادة الاستجابة المناعية.

شكر وتقدير

المحتوى هو مسؤولية المؤلفين فقط ولا يمثل بالضرورة وجهات النظر الرسمية للمعاهد الوطنية للصحة.

من 'الأورام الخبيثة النقيلية المشتقة من المتبرعين بعد زراعة البنكرياس والكلى في وقت واحد: ثلاثة تقارير حالة واستراتيجيات إدارة

بواسطةدومينيك أمارا ، بكالوريوس ، 1 وآخرون

--- © 2020 المؤلف (المؤلفون). تم النشر بواسطة Wolters Kluwer Health، Inc. DOI 10.1097 / txd.0000000000001090

المراجع
1. Redfield RR ، Scalea JR ، Odorico JS. زرع البنكرياس والكلى في وقت واحد: الاتجاهات الحالية والاتجاهات المستقبلية. زرع الأعضاء بالعملة. 2015 ؛ 20: 94-102.
2. شتراوس دي سي ، توماس جي إم. انتقال الورم الميلانيني من المتبرع عن طريق زرع الأعضاء. لانسيت أونكول. 2010 ؛ 11: 790-796.
3. شياو د ، كريج جيه ​​سي ، تشابمان جونيور ، وآخرون. انتقال سرطان المتبرع في زراعة الكلى: مراجعة منهجية. أنا زرع الأعضاء. 2013 ؛ 13: 2645-2652.
4. إيتشر أ ، جيرولامي الأول ، موتر دينار ، وآخرون. السرطان المنقول من قبل المانحين فيزرع الكلىالمستلمون: مراجعة منهجية. J نفرول. 2020.
5. Boyle SM ، Ali N ، Olszanski AJ ، et al. الورم الميلانيني النقيلي المشتق من المانحين وتثبيط نقاط التفتيش. عملية الزرع. 2017 ؛ 49: 1551-1554.
6. سينغ ف ، باندي د ، روفين ب ، وآخرون. العلاج الناجح وخمس سنوات من البقاء على قيد الحياة خالية من الأمراض في الورم الميلانيني المنتقل من المتبرع مع علاج إيبيليموماب. علاج لنا. 2019 ؛ 11: e4658.
7. Perosa M ، Crescentini F ، Antunes الأول ، وآخرون. ورم خبيث مشتق من المانحين في طعم البنكرياس. Transpl Int. 2010 ؛ 23: e5 – e6.
8. Nagaraju S ، Grethlein SJ ، Vaishnav S ، et al. تقرير حالة: ساركوما دي نوفو الأولية في زرع البنكرياس الخيفي. عملية الزرع. 2017 ؛ 49: 2352-2354.
9. Roza AM ، Johnson C ، Juckett M ، et al. سرطان غدي ينشأ في بنكرياس مزروع. الزرع. 2001 ؛ 72: 1156-1157.
10. ماير RPH ، مولر YD ، ديتريش بي ، وآخرون. التصفية المناعية لسرطان الطعم الكلوي النقيلي المرتبط بفيروس BK. الزرع. 2020.
11. شميت C ، Ciré K ، Schattenkirchner S ، وآخرون. نوع الحمض النووي عالي الحساسية للكشف عن الأورام المنقولة عن طريق الزرع. Transpl Int. 1998 ؛ 11: 382-386.
12. Robin AJ، Cohen EP، Chongkrairatanakul T، et al. نهج المركز الفردي للتمييز بين المتبرع وأصل المضيف للأورام الكلوية في الكلى الخيفي. آن تشخيص باثول. 2016 ؛ 23: 32–34.
13. ميلتون كاليفورنيا ، باربرا J ، كوبر J ، وآخرون. انتقال الورم الميلانيني الخبيث المشتق من المانحين إلى متلقي الطعم الخيفي الكلوي. زرع كلين. 2006 ؛ 20: 547-550.
14. Palanisamy A ، Persad P ، Koty PP ، وآخرون. الساركوما النخاعية المشتقة من المتبرعين في قسمينزرع الكلىالمتلقين من متبرع واحد. ممثل الحالة نفرول. 2015 ؛ 2015: 821346.
15. Kim JK ، و Carmody IC ، و Cohen AJ ، وآخرون. انتقال المتبرع للورم الميلانيني الخبيث إلى متلقي الكسب غير المشروع: تقرير حالة ومراجعة الأدبيات. زرع كلين. 2009 ؛ 23: 571-574.
16. Corcoran RB، Chabner BA. تطبيق تحليل الحمض النووي الخالي من الخلايا في علاج السرطان. إن إنجل جي ميد. 2018 ؛ 379: 1754-1765.