علاج مرض الكلى في نهاية المرحلة: زرع الكلى في مرضى فرط أوكسالات البول الأولي

جهة الاتصال: emily.li@wecistanche.com

التطور السريع للفشل الكلوي بعد زراعة الكبد والكلى في وقت واحد في شقيقينمع فرط أوكسالات البول الأولي من النوع الأول

أحمد محمد الخنيزي ونوريا الصناع

الملخص

فرط أوكسالات البول الأساسي من النوع الأول(الرقم الهيدروجيني I) هو اضطراب وراثي نادر يؤدي إلىمرض الكلى في نهاية المرحلة(ESKD) بسبب الترسب المفرط لأكسالات الكالسيوم في الكلى. الكبد المتزامن-زرع الكلىتمت الدعوة إلى (LKTx) باعتباره العلاج المفضل للمرضى الذين يعانون من الرقم الهيدروجيني 1(فرط أوكسالات البول الأولي من النوع الأول)الذين يعانون من مرض كلوي مترقي. ومع ذلك ، قد يحدث فشل كلوي مبكر ثانوي لترسب الأوكسالات بعد LKTx المتزامن. هنا نبلغ عن شقيقين مع الرقم الهيدروجيني I (فرط أوكسالات البول الأولي من النوع الأول)due to a homozygous c.473C>T (p.Ser158Leu) المتغير الممرض في جين alanine-glyoxylate و serine-pyruvate aminotransferase الذي خضع لـ LKTx في وقت واحد من أجل ESKD(مرض الكلى في نهاية المرحلة)خلال مرحلة البلوغ المبكرة. كلاهما كان لهما تكرار مبكر للتأكسد مما أدى إلى فقدان الكسب غير المشروع في الكلى. حصل الشقيق الأول على تكرار ناجحزرع الكلىبعد 13 شهرًا من الإجراء الأولي. يؤخذ في الاعتبار الزرع المتسلسل للكبد متبوعًا بالكلى للمرضى الذين يعانون من الرقم الهيدروجيني 1 (فرط أوكسالات البول الأولي من النوع الأول) التقديم مع أنماط ظاهرية شديدة. فشل الكسب غير المشروع الكلوي بعد LKTx المتزامن يحرم المرضى الآخرين الذين يعانون من ESKD من فرصة الحصول على aزرع الكلى.

يمكن أن يحسن القسطرة وظائف الكلى

مقدمة

فرط أوكسالات البول الأولي (PH) هو اضطراب وراثي جسمي متنحي نادر ناتج عن نقص إنزيم متميز ينتج عنه ثلاثة أنواع مختلفة وراثيًا وكيميائيًا حيويًا تتميز بتراكم أكسالات ضعيفة الذوبان في الأنسجة المختلفة ، وخاصة الكلى [1].الرقم الهيدروجيني أنا (فرط أوكسالات البول الأولي من النوع الأول) هو الأكثر شيوعًا والمعروف أنه يترافق مع أنماط ظاهرية أكثر شدة من النوع الأول والأول [1].

الرقم الهيدروجيني أنا، يتميز بنقص إنزيم بيروكسيسومات الكبد ألانين غليوكسيلات أمينوترانسفيراز (AGT) ، وهو إنزيم يعتمد على بيريدوكسال 5-فوسفات (PLP) ، والذي يتم ترميزه بواسطة جين ala-9-glyoxylate و serine-pyruvate aminotransferase (AGXTransferase). يؤدي نقص AGT إلى تراكم الجليوكسيلات الذي يتأكسد بدوره إلى أكسالات. الإفراط في إفراز البول من أكسالات الكالسيوم (CaOx) يسبب تحص الكلية المتكرر والتكلس الكلوي [2،3]. تم وصف ما لا يقل عن 240 من المتغيرات المسببة للأمراض في جين AGXT بعيوب هيكلية ووظيفية مختلفة مما تسبب في شدة متغيرة للأنماط الظاهرية [1،4،5].

المرضى الذين يعانونالرقم الهيدروجيني أنالديهم مخاطر عالية للتطورمرض الكلى في نهاية المرحلة(ESKD) خلال فترة الرضاعة أو بداية مرحلة البلوغ. نظرًا لوجود الإنزيم داخل بيروكسيسومات الكبد ، يُعتقد أن زرع الكبد يوفر علاجًا عن طريق استبدال الإنزيم المفقود وتصحيح الخلل الكيميائي الحيوي الأساسي. الكبد وزرع الكلىتم تأييد (LKTx) من قبل العديد من المراكز كإجراء مفضل للمرضى الذين يعانون من ESKD (مرض الكلى في نهاية المرحلة)ثانوي لدرجة الحموضة I(فرط أوكسالات البول الأولي من النوع الأول) ومع ذلك ، فإن النتيجة الإجمالية لـ LKTx المتزامن كانت متغيرة. هنا نبلغ عن شقيقين مع الرقم الهيدروجيني 1(Primary hyperoxaluria type I) due to a homozygous C.473C>T (p.Ser158Leu) المتغير الممرض في جين AGXT الذي خضع لـ LKTx في وقت واحد من أجل ESKD (مرض الكلى في نهاية المرحلة) خلال مرحلة البلوغ المبكرة. كلاهما كان لهما تكرار مبكر للتأكسد مما أدى إلى فقدان الكسب غير المشروع في الكلى.

حالة 1

تم الإبلاغ عن هذه الحالة سابقًا 6]. باختصار ، كان هذا شابًا ولد لابن عم أول من السعوديين يتمتعون بصحة جيدة. قدم في سن 18 عامًا مع القولون الكلوي المرتبط بمصل الكرياتينين （Cr) من 765 ميكرولتر / لتر (النطاق المرجعي 62-105） المقابل لمعدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR) البالغ 8.5 مل / دقيقة / 1.73 م² أكدت الموجات فوق الصوتية على الكلى وجود حصوات كلوية متعددة وثنائية ، وأظهر تحليل الحجر 100٪ من كربونات الكالسيوم أحادي الهيدرات ، وأظهر التحليل الكيميائي للبول أن نسبة الجليكولات التالية 54 ميكروغرام / مجم كروم (النطاق المرجعي)<9), glycerate="" 0μgm/mg="" cr="" (reference=""><9), oxalate="" 169μgm/mg="" cr="" (reference="" range=""><57), and="" glyoxylate="" 3.7="" μgm/mg="" cr="" (reference="" range=""><3.0). the="" plasma="" oxalate="" level="" was="" 87="" μmol/l="" （reference="" range=""><1.8). the="" activity="" of="" the="" enzyme="" agt="" in="" the="" hepatocytes="" was="" 1.9="" μmol/h/mg="" proteins="" (reference="" range="" 19.1-47.9).="" a="" genetic="" study="" showed="" a="" homozygous="" c473c="">T (p.Ser158Leu) يخطئ المتغير الممرض في جين AGXT. كان كلا الوالدين بدون أعراض وتأكد أنهما متغاير الزيجوت لنفس المتغير. قوبل فحص الأشقاء الآخرين بمقاومة من الوالدين. تقدم المريض إلى ESKD (مرض الكلى في نهاية المرحلة) وبدأ غسيل الكلى (HD). بعد خمسة عشر شهرًا من بدء غسيل الكلى ، خضع في نفس الوقت لـ LKTx من متبرع متوفى. كان لدى المريض وظيفة طعم خيفي فوري في الكلى ، ومع ذلك ، انخفض إنتاجه من البول في اليوم الثالث بعد الجراحة واضطر إلى العودة إلى HD. تلقى ست جلسات غسيل كلوي كل أسبوع كل أسبوع باستخدام أغشية عالية التدفق. أظهرت خزعة الطعم الخيفي للكلى ترسبًا كثيفًا لـ CaOx مع تليف خلالي واسع النطاق ولا يوجد دليل على الرفض. يعمل طعم الكبد بشكل جيد وكان هناك انخفاض تدريجي في تركيز أكسالات البلازما (الشكل 1). ظل معتمداً على غسيل الكلى لمدة 13 شهرًا بعد الزرع الأولي. ثم خضع للمركز الثاني بنجاحزرع الكلىمن متبرع حي غير ذي صلة. لا يزال لديه ترقيع للكبد والكلى تعمل بعد 12 عامًا من الثانيةالكلىالزرع.

رسم بياني 1مستوى أكسالات البلازما فيما يتعلق بإجراء زراعة الكبد والكلى (LKTx). المريض 1: شكل دائري. المريض 2: شكل الماس.

الحالة 2

In September 2015, a 19-year-old male, a brother of case 1, presented with uremic symptoms associated with a serum creatinine of 880 μmol/L. Kidney ultrasound showed bilateral kidney stones. His plasma oxalate was 88 μmol/Land his genetic testing showed homo-zygosity for the previously detected c.473C>T (p.Ser158Leu) متغير في جين AGXT. بعد الشروع في غسيل الكلى ومراعاة ما حدث لأخيه الأكبر سناً المصاب ، تمت إحالته إلى مركز زرع محلي للكبد المتسلسل ، تلاه لاحقًازرع الكلى. ومع ذلك ، قرر فريق الزرع إدراج المريض في LKTx المتزامن. خضع لعملية غسيل الكلى بانتظام أربع مرات في الأسبوع ، أربع ساعات لكل جلسة باستخدام أغشية ذات تدفق عالي بمساحة 2.2 متر. بعد أربع سنوات تلقى LKTx في وقت واحد من متبرع متوفى. تلقى العلاج التعريفي مع الجلوبيولين المضاد للخلية الزعترية وتم الحفاظ عليه على بريدنيزون وتاكروليموس وميكوفينولات موفيتيل. كان لديه وظيفة تطعيم كلية فورية واستمر في غسيل الكلى اليومي في محاولة لتقليل حمل الأوكسالات. ومع ذلك ، بعد أسبوعين تضاءل إنتاج البول وظل معتمدا على غسيل الكلى حيث يحصل على أربع جلسات في الأسبوع. أكدت خزعتان من الطعم الخيفي الكلوي وجود ترسب ثقيل CaOx في الأنابيب الكلوية بالإضافة إلى التليف الخلالي والضمور الأنبوبي. لم يكن هناك دليل على الرفض. كانت أكسالات البلازما بعد سنة واحدة من إجراء الزرع 34.6 ميكرولتر / لتر (الشكل 1). وبمرور الوقت أصبح ملزماً بمرض عضلي هيكلي حاد وترسب أكسالات شديد في الأنسجة كما هو مبين في الشكل 2.

الصورة 2منطقة KUB بالأشعة السينية العادية (الشكل 2 أ) والبطن المقطعي غير المتباين (الشكل 2 ب) تظهر الكلى المتكلسة وزيادةعظمكثافة.

مناقشة

Both of our patients manifested a severe phenotype associated with very high plasma oxalate levels and very low AGT activity as measured in sibling 1. They shared the pathogenic c473C>متغير T (p.Ser 158- Leu) في جين AGXT. يقع المتبقي Ser 158 في الموقع النشط لـ AGT الذي يتفاعل مباشرة مع الإنزيم المساعد PLP ، مما قد يفسر ارتباطه بهذا النمط الظاهري الحاد 4]. قوبل فحص المرض بمقاومة من الوالدين على الرغم من كل الجهود والاستشارات من قبل الفريق المعالج مما أدى إلى التشخيص المتأخر للأخوة 2. عندها فقط وافق الوالدان على فحص الأشقاء الباقين. لحسن الحظ ، لم يكن أي من الأشقاء الآخرين متماثل الزيجوت بالنسبة للمتغير المحدد.

في المرضى الذين يعانون من أنماط ظاهرية شديدة ، مع انخفاض GFR ، تتراكم الأوكسالات في الكلى والأنسجة المختلفة مما يؤدي إلى ESKD (مرض الكلى في نهاية المرحلة) والتأكسد الجهازي. بداية ESKD (مرض الكلى في نهاية المرحلة) في درجة الحموضة I(مرضى فرط أوكسالات البول الأولي من النوع الأول) يختلفون من الطفولة إلى المراهقة وربما البلوغ 7. تم استخدام العلاجات الداعمة للوقاية من الفشل الكلوي باستخدام مكملات البيريدوكسين ومثبطات تبلور المسالك البولية والترطيب بنجاح متغير. حتى الآن ، فإن زرع الأعضاء للكلية وحدها ، وزرع LK إما المتزامن أو المتسلسل أو زرع الكبد الوقائي ، يقدم إمكانية العلاج الوحيدة [8].

تجربة زراعة الأعضاء في درجة الحموضة 1(كان فرط أوكسالات البول الأولي من النوع الأول متغيرًا. أوصى تقرير يحلل البيانات من نظام بيانات الكلى بالولايات المتحدة بذلكزرع الكلىوحده يمكن أن يكون الخيار الأول للمرضى الذين يعانون من الرقم الهيدروجيني I [9]. ومع ذلك ، من المتوقع تكرار الإصابة بالأكسال بعد زراعة الكلى وحدها نظرًا لعدم تصحيح الخلل الكيميائي الحيوي الأساسي. أفادت البيانات المبكرة من سجل الرابطة الأوروبية لغسيل الكلى وزرعها (EDTA) بفشل الكسب غير المشروع الكلوي بسبب تكرار الإصابة بالتأكسد في 31 بالمائة من المرضى الذين خضعوا لعملية زرع الكلى [10]. في تقرير أحدث ، دعا EDTA إلى زرع LK المتزامن كعلاج الاختيار للمرضى الذين يعانون من درجة الحموضة I [8،10]. في هذا التقرير ، كان فرط أوكسالات البول موجودًا في 50 بالمائة فقط ولم يكن هناك تقرير عن الطفرات الجينية للمرضى المصابين.

في سلسلة من 54 مريضا مع الرقم الهيدروجيني(فرط أوكسالات البول الأولي من النوع الأول) في 10 مراكز فرنسية بين 1979 و 2010 ، تلقى 33 مريضًا LKTx في وقت واحد وتلقى 21 مريضًا زراعة الكلى وحدها. كان اثنا عشر مريضًا من الفئة العمرية للأطفال و 42 كانوا بالغين في وقت الزرع. كانت معدلات بقاء المريض على قيد الحياة لمدة 10- عام 78 بالمائة و 70 بالمائة لمجموعتي LKTx والكلى على التوالي. كان بقاء الكسب غير المشروع في الكلى عند 10 سنوات أفضل بعد LKTx مقارنة بزراعة الكلى وحدها (87 بالمائة مقابل 13 بالمائة). حدث تكرار الإصابة بالأكسال في 11 طعمًا كلويًا (52 بالمائة) في مجموعة الكلى وحدها ولكن لم يحدث في أي منها في مجموعة LKTx عندما تم اختيار LKTx كاستراتيجية خط أول. [11] كانت البيانات حول مستويات أكسالات البلازما أو الطفرات الجينية في كلا المجموعتين غير معطى.

الزرع المتسلسل هو استراتيجية يتم فيها إجراء زراعة الكبد وزرع الكلىيتأخر حتى يتم تخفيض تجمع الأكسالات نتيجة لوظيفة الطعم الخيفي للكبد وغسيل الكلى الفعال.

هناك خبرة محدودة في عمليات الزرع المتسلسلة وقد لا يكون اختيار المرضى للخضوع لعملية زرع LKTx المتزامنة مقابل الزراعة المتسلسلة أمرًا سهلاً. يمكن استخدام أكسالات البلازما كدليل للمضي قدمًا في عملية زرع LKTx المتزامنة أو الزرع المتسلسل. ومع ذلك ، فإن مستوى أكسالات البلازما الذي يتبعه أي من النهجين غير معروف. وبالمثل ، فإن قياس نشاط AGT الكبدي مرهق وجائر ؛ ولا يتم إجراؤها بشكل روتيني في الممارسة السريرية لتقييم شدة المرض.

إذا تم التخطيط للزرع المتسلسل ، فإن الوقت الأمثل لأداءزرع الكلىليس واضحًا نظرًا لأنه من الصعب تحديد كمية الأوكسالات الكلية في الجسم. يجب أن تقلل إستراتيجية غسيل الكلى اليومي لعدة أشهر باستخدام أغشية عالية التدفق لتقليل حمل الأوكسالات بينما يتم تقديم استبدال الإنزيم من خلال طعم الكبد ، من الناحية النظرية ، المزيد من تكوين وترسب الأكسالات. قد تساعد القياسات التسلسلية لأوكسالات البلازما في التخطيطزرع الكلى. من ناحية أخرى ، يعتمد إفراز الأوكسالات البولي على معدل الترشيح الكبيبي وحجم البول ولا يقدم صورة واضحة عن حالة حمل الأكسالات.

هناك فائدة مناعية مرتبطة بـ LKTx المتزامن عندما يتم استرداد كلا العضوين من نفس المتبرع ، في حين أن الزراعة المتسلسلة لها فوائد كيميائية حيوية أفضل ولكنها مرتبطة بمخاطر جراحية إضافية ومخاطر أعلى للتعرض لمستضدات مانحة إضافية.

يمكن استخدام الأساليب الجديدة التي تستخدم زرع خلايا الكبد ، أو استبدال الإنزيم بالعلاج الجيني المؤتلف ، أو العلاج الجيني ، أو الاستعمار بالكائنات الدقيقة المعوية المهينة للأكسالات كخيارات علاجية للمرضى الذين يعانون من فرط الأكسالات [7 ، 12-16].

في الآونة الأخيرة ، ظهرت أدوية تداخل الحمض النووي الريبي (RNAi) التي تستهدف أوكسيديز غليكولات الكبد والكبد اللاكتات ديهيدروجينيز (LDH) كعوامل واعدة في علاج درجة الحموضة 1.(فرط أوكسالات البول الأولي من النوع الأول) [17 ، 18]. أظهر Lumasiran (ALN-GO1) ، وهو عامل RNAi ، في المرحلة 3 من التجربة السريرية ، أنه يقلل بشكل كبير من إفراز أكسالات البول في المرضى الذين يعانون من الرقم الهيدروجيني I(فرط أوكسالات البول الأولي من النوع الأول) [19]. كان لدى غالبية المرضى مستويات طبيعية أو شبه طبيعية في نهاية ستة أشهر من العلاج. مع هذه العلاجات الناشئة ، قد لا تكون هناك حاجة لزراعة الكبد في المستقبل ، وبالتالي سيتم تجنب المضاعفات المرتبطة بالجراحة وتثبيط المناعة.

في الختام ، يشير هذا التقرير إلى أن الكبد وزرع الكلىفي درجة الحموضة I(فرط أوكسالات البول الأولي من النوع الأول) يحمل المرضى الذين يعانون من أنماط ظاهرية شديدة خطر الإصابة بفشل كلوي مبكر ثانوي للتأكسد المتكرر. يمكن اعتبار هؤلاء المرضى للزرع المتسلسل. فشل الكسب غير المشروع الكلوي بعد الكبد وزرع الكلىيحرم المرضى الآخرين من ESKD (مرض الكلى في نهاية المرحلة) من فرصة الحصول علىزرع الكلى. عدم إجراء فحص الأسرة لتشخيص الرقم الهيدروجيني 1(قد يؤدي فرط أوكسالات البول الأولي من النوع الأول) إلى ضياع فرصة للتدخل في الوقت المناسب لمنع أو تأخير ظهور الفشل الكلوي وتقليل الآثار الكارثية لترسب الأكسالات الجهازي. العلاجات الجديدة الناشئة هي استراتيجيات واعدة لمنع تطور الفشل الكلوي وقد تلغي الحاجة إلى زرع الأعضاء. بالإضافة إلى ذلك ، قد يساعد فهم عيوب متغيرات AGT على مستوى البروتين في المستقبل في اختيار النهج العلاجي المناسب للمرضى الذين يعانون من الطفرات التي تم فحصها.

التمويل:يعلن المؤلفون أنه لم يتم تلقي أي تمويل لهذا التقرير.

الموافقة الأخلاقية:تم الحصول على الموافقة على التقرير من مجلس المراجعة المؤسسية في مركز جونز هوبكنز أرامكو الطبي.

تأليف:1 الخنيزي: رعاية المرضى ، كتب المخطوطة 2 الصانع: ساهم في رعاية المرضى ، راجع وحرر المخطوطة

إعلان المصلحة المتنافسة:يعلن المؤلفون أنه ليس لديهم مصالح مالية متنافسة معروفة أو علاقات شخصية يمكن أن يبدو أنها تؤثر على العمل الوارد في هذه الورقة.

إعتراف:يقر المؤلفون باستخدام مرافق مركز جونز هوبكنز أرامكو الطبي لبيانات البحث المستخدمة في هذه المقالة. الآراء الواردة في هذه المقالة هي آراء المؤلفين وليست بالضرورة آراء مركز جونز هوبكنز أرامكو الطبي.

مراجع

1. كوشات ف ، رومسبي جي فرط أوكسالات البول الأولي. إن إنجل [Med 2013 ؛ 369 (7): 649-58.

2. Cochat P و Hulton SA و Acquaviva C وآخرون فرط أوكسالات البول الأولي من النوع 1: مؤشرات للفحص والتوجيه من أجل التشخيص والعلاج. طب الكلى وغسيل الكلى وزرع الأعضاء: المنشور الرسمي للجمعية الأوروبية لغسيل الكلى وزرع الأعضاء ورابطة الكلى الأوروبية 2012: 27 (5): 1729-36.

3. دانبور سي جيه. فرط أوكسالات البول الأولي: من العيوب الجينية إلى الأدوية المصممة؟ أمراض الكلى وغسيل الكلى وزرع الأعضاء: منشور رسمي للجمعية الأوروبية لغسيل الكلى وزرعها - الأوروبية

4. جمعية الكلى 2005 ؛ 20 (8): 1525-9. 4] Oppici E ، Montioli R Lorenzetto A ، Bianconi S ، Borri Voltattomni C. Cellini B. التحليلات الكيميائية الحيوية مفيدة في تحديد تأثير الطفرات على أشكال هولو و / أو أبو وعلى المنطقة (المناطق) من

   ألانين: متغيرات glyoxylate aminotransferase المرتبطة بفرط أوكسالات البول الأولي من النوع الأول.

5. مول جينيت ميتاب 2012 ؛ 105 (1): 132-40. https: //www.ncbi.nlm.nih،gov/clinvar؟ term =604285 [MIMcV.2020.

6. أخنيزي آم ، الصناع NA ، رسلان WF فرط أوكسالات البول والتطور السريع للفشل الكلوي بعد الجمع بين الكبد والكلىالزرع: التركيز على الزرع المتسلسل. IMD Rep2012: 3: 91-5.

7. بوبروفسكي إيه إي ، لانجمان سي بي. فرط أوكسالات البول الأساسي. سيمين نفرول 200 ؛ 28 (2): 152-62.

8. Jamieson NV.A 20- عام من الخبرة في علاج الكبد المشترك /الكلى الزرع[8] J: فرط أوكسالات البول الأولي (PH1): PH1 الأوروبي(فرط أوكسالات البول الأولي من النوع الأول)تجربة تسجيل الزرع 1984-2004 ، Am|نيفرول 200 ؛ 25 (3): 282-9.

9. Saborio P، ScheinmanJL زرع لعلاج فرط أوكسالات البول الأولي في الولايات المتحدة. Kidney Int 1999: 56 (3) ؛ 1094-100.

10. بروير إم ، برونر إف بي ، برينجر إتش ، إت آل.الكلىالزرعفي حالة التأكسج الأولي: بيانات من سجل EDTA ، أمراض الكلى ، غسيل الكلى ، الزرع.