يكشف Microbiome-metabolome عن مساهمة محور الأمعاء والكلى في أمراض الكلى

Yuan ‑ Yuan Chen1 † و Dan ‑ Qian Chen1 † و Lin Chen1 و Jing ‑ Ru Liu1 و Nosratola D. Vaziri2 و Yan Guo1،3 و Ying ‑ Yong Zhao1 *

الملخص

يمثل دسباقتريوز التغييرات في تكوين وهيكل مجتمع ميكروبيوم الأمعاء (الميكروبيوم) ، والتي قد تملي النمط الظاهري الفسيولوجي (الصحة أو المرض). أدت التطورات التكنولوجية الحديثة والجهود المبذولة في التحليلات الميتاجينومية والأيضية إلى نمو كبير في فهمنا للميكروبيوم ، ولكن لا تزال الآليات الكامنة وراء تفاعلات ميكروبيوم الأمعاء في الحالات الصحية أو المريضة بعيدة المنال.توضيحفي مهدها. قد يؤدي اختلال الجراثيم المعوية الطبيعية إلى خلل نشاط الأمعاء ، واختلال وظيفي في الحاجز المعوي ، والانتقال البكتيري. يتم إنتاج السموم المفرطة من اليوريم نتيجة لتغير ميكروبيوتا الأمعاء ، بما في ذلك كبريتات الإندوكسيل ، كبريتات p-cresyl ، وتراي ميثيل أمين- N- أكسيد ، وكلها متورطة في العمليات المتغيرة منالكلىالأمراضتطوير. تركز هذه المراجعة على العلاقة المسببة للأمراض بين ميكروبيوتا الأمعاء والكلىالأمراض(محور القناة الهضمية - الكلى) ، الذي يغطي CKD ، واعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (IgA) ، وتحصي الكلية ، وارتفاع ضغط الدم ، وإصابة الكلى الحادة ، وغسيل الكلى ، وغسيل الكلى البريتوني في العيادة. تتم مناقشة التدخلات المستهدفة بما في ذلك المقاييس الحيوية ، البريبايوتيك ، والحيوية التناسلية لإمكانية إعادة تأسيس التعايش ، ويتم اقتراح استراتيجيات أكثر فعالية لعلاج مرضى أمراض الكلى. تساعد الرؤى الجديدة في dysbiosis من ميكروبيوتا الأمعاء في أمراض الكلى على تطوير استراتيجيات علاجية جديدة للوقاية أو التخفيفأمراض الكلىوالمضاعفات.

الكلمات الدالة:الميكروبيوم ، ميكروبيوتا الأمعاء ، الأيض ،أمراض الكلى، البروبيوتيك

للمزيد من المعلومات أرجو الأتصال:joanna.jia@wecistanche.com

يمنع Cistanche tubulosa أمراض الكلى ، انقر هنا للحصول على العينة

خلفية

إن الكائنات الحية الدقيقة الموجودة في الأمعاء البشرية السليمة عبارة عن مجتمع معقد يضم أكثر من 100 تريليون خلية ميكروبية من بينها أكثر من 1000 نوع مختلف [1]. في حالة صحية ، تعيش هذه الميكروبات في علاقة تكافلية مع مضيفها ، وتعديل جهاز المناعة ، والحماية من مسببات الأمراض ، وتنظيم التمثيل الغذائي الداخلي للكربوهيدرات والدهون ، وبالتالي المساهمة في التوازن الغذائي [2]. ترتبط التغيرات في الميكروبيوم بشكل متزايد بتطور أمراض مختلفة مثل السمنة والسرطان والسكري ومرض التهاب الأمعاء وأمراض القلب والأوعية الدموية ومرض كلوي[3]. يوضح الشكل 1 دسباقتريوز الميكروبيوم المعوي على تأثير الأمراض المختلفة. دسباقتريوز في ميكروبيوتا الأمعاء له دور في تطور أمراض الكلى المختلفة [4-10]. في الواقع ، غالبًا ما يُلاحظ dysbiosis في حالات اليوريمي المميزة للاحتفاظ بالسموم البوليسية ، والتي ينشأ معظمها من التخمير غير المتوازن لمستقلبات النيتروجين. تساهم هذه السموم البوليسية في تطور ومضاعفات مرض الكلى المزمن [11-15].

تركز هذه المراجعة على العلاقة المسببة للأمراض بين ميكروبات الأمعاء وأمراض الكلى (محور الأمعاء والكلى) ، والتطرق إلى مرضى الكلى المزمن ، والغسيل الكلوي ، والغسيل البريتوني ، والغلوبولين المناعي أ (IgAN) ، والتهاب الكلية ، وارتفاع ضغط الدم ، ومرضى إصابات الكلى الحادة. عندما نفكر في الدراسات ذات الصلة ونلخص النتائج المتراكمة ، توصلنا إلى ملاحظة مفادها أن البريبايوتكس والبروبيوتيك ، بالإضافة إلى مزيجهما ، هي علاجات مساعدة مهمة لعلاج مرض الكلى المزمن. توفر جراثيم الأمعاء ديسبيوتيك هدفًا علاجيًا محتملاً للوقاية من المضاعفات أو الاستفادة منها.

تطبيق مناهج ميكروبيوم الأمعاء لدراسة الميكروبات المعوية

لقد سهّل إنشاء تقنيات التسلسل المتقدمة من الجيل التالي ، بما في ذلك التحليل الجيني وتحليل تسلسل الحمض الريبي النووي الريبوزي 16S (rRNA) ، تحليل عدد أكبر بكثير من الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء. كلا النهجين لهما مزايا فريدة خاصة بهما. يهدف التسلسل الميتاجينومي إلى تحديد "ما يمكنهم فعله" عن طريق التسلسل العشوائي لجميع الحمض النووي المستخرج في العينة [16] ، بينما كان تحليل الرنا الريباسي 16S أكثر فائدة في العثور على "من هناك؟" من خلال تسلسل جين الرنا الريباسي 16S المحفوظ والموجود في جميع البكتيريا [17]. يعتمد التحليل الوظيفي بواسطة ميتاجينوميات البندقية بشكل كبير على معرفتنا الأساسية بكيفية ترميز تسلسل الجينات للوظائف الأنزيمية أو وظائف أخرى ، وتعد قواعد البيانات الأيضية مثل KEGG و MetaCyc موارد رائعة في هذا الصدد. يلخص الشكل 2 بعض المنهجيات المستخدمة في دراسة الميكروبيوم. على الرغم من بعض التقدم في سير عمل تسلسل الميكروبيوم ، تواجه أبحاث ميكروبيوم الأمعاء العديد من التحديات. إن الفهم المحدود للوظيفة الميكروبية في السببية المرضية يعيق بشدة توليد الفرضيات المتعلقة بالروابط الميكانيكية المعقدة بين ميكروبيوم الأمعاء والأمراض. يمكن أن توفر عملية التمثيل الغذائي لـ Te بعض المعلومات المهمة في ميكروبيوم الأمعاء.

تم تعريف علم الأيض على أنه "القياس الكمي للاستجابة الأيضية الديناميكية متعددة المعلمات للكائنات الحية للتحفيز الفيزيولوجي المرضي أو التعديل الجيني" [18-21]. كأداة مهمة لفهم وظيفة ميكروبيوتا الأمعاء ، ظهرت الأيضات كنهج منهجي للمستقلبات الذاتية منخفضة الوزن الجزيئي ويمكن فحص تغيراتها بعد المرض ، والتعرض السام ، أو الاختلاف الجيني [22-24]. يعتبر التحليل الطيفي بالرنين المغناطيسي النووي البروتوني والنهج القائمة على قياس الطيف الكتلي من الأدوات التحليلية الرئيسية لبحوث الأيض [24 ، 25]. كمنصة تحليلية قوية ، تم مؤخرًا تطبيق المستقلبات على نطاق واسع لتسهيل تشخيص الأمراض المختلفة والتنبؤ بها ، واكتشاف العلامات الحيوية ، والتطوير الصيدلاني ، وتقييم فعالية / سمية الأدوية [26-31]. تم استخدام الأيض على نطاق واسع في دراسات أمراض الكلى المختلفة [18-20]. ومع ذلك ، فإن تطبيق المستقلبات على عينات متأثرة بالميكروبيوم المعويأمراض الكلىنادر. هذه الدراسة ضرورية لفهم الروابط بين ميكروبيوتا الأمعاء وأمراض الكلى.

بشكل عام ، تستدعي مرحلة الطفولة في بيانات كل من ميكروبيوم الأمعاء وبيانات الأيض الحاجة إلى زيادة فهمنا للآليات والأنماط الظاهرية في الروابط بين ميكروبيوتا الأمعاء وأمراض الكلىمن خلال البحث متعدد omics.

الحديث المتبادل الكامن وراء محور الأمعاء والكلى

ميكروبيوم الأمعاء كمصدر محتمل للسموم البوليسية

يتم تصنيف السموم اليوريمية تقليديا على أساس الخصائص الفيزيائية والكيميائية التي تؤثر على إزالتها أثناء غسيل الكلى. يحتوي Tese على جزيئات منخفضة الذوبان في الماء (الوزن الجزيئي <500 da)="" ،="" والجزيئات="" المتوسطة="" الأكبر="" (الوزن="" الجزيئي=""> 500 Da) ، والجزيئات المرتبطة بالبروتين. يمكن أيضًا تصنيف السموم اليوريمية بناءً على موقعها الأصلي: داخلية (استقلاب الثدييات) ، خارجية (نظام غذائي) ، أو جرثومية. حاليًا ، تشتمل السموم البوليسية المعروفة المشتقة من الأمعاء على كبريتات الإندوكسيل ، وكبريتات p-cresyl ، وحمض الأسيتيك الإندول -3 ، و TMAO ، و phenylacetylglutamine ؛ تم العثور على هذه مرتبطة بأمراض القلب والأوعية الدموية ، والوفيات في CKD ، وغيرها من سمية الأعضاء الطرفية.

يتم إنتاج كبريتات الإندوكسيل وحمض الأسيتيك {0}} عن طريق استقلاب التربتوفان الغذائي [32 ، 33]. يتم استقلاب التربتوفان في الإندول بواسطة التربتوفاناز من البكتيريا المعوية مثل الإشريكية القولونية. بعد الامتصاص المعوي ، يتم كبريت الإندول إلى كبريتات الإندوكسيل في الكبد. عادة ما تفرز كبريتات الإندوكسيل في البول. لا يمكن تنظيفها بكفاءة عن طريق غسيل الكلى التقليدي بسبب تقاربها العالي الملزمة مع الألبومين [34].

يتم إنتاج p-Cresol / p-cresyl sulfate من تقويض فينيل ألانين وتيروزين بواسطة بكتيريا الأمعاء اللاهوائية. يتم تصريف p-Cresol بواسطة الميكروبات المعوية إلى p-cresyl sulfate و p-cresyl glucuronide. كبريتات p-Cresyl هي مادة سامة بسبب تركيزها المنتشر العالي وتأثيرها الكيميائي الحيوي على الجسم [35]. يترافق p-Cresol أيضًا في الكبد ويمكنه التنافس مع المواد الغريبة الحيوية التي لها بنية أو جزء متشابه في هيكلها العظمي ، والتي بدورها يمكن أن تؤثر على خصائصها الحركية الدوائية / الدوائية (بما في ذلك السمية / الآثار الضارة) [25] .

TMAO هو مستقلب سام مشتق من الأمعاء من الأيض البكتيري للأمينات الرباعية التي تشمل البيتين ، إل كارنيتين ، أو فوسفاتيديل كولين الذي يطلق ثلاثي ميثيل أمين [36]. يتم امتصاص ثلاثي ميثيل أمين وتحويله إلى TMAO عن طريق إنزيمات الفلافين مونو أوكسيجيناز في الكبد. على عكس المستقلبات السامة المرتبطة بالبروتين مثل كبريتات الإندوكسيل وكبريتات p-cresyl ، يمكن إزالة TMAO بكفاءة عن طريق غسيل الكلى.

Phenylacetylglutamine هو منتج ميكروبي آخر في القولون ، ينتج من تخمر فينيل ألانين. تقوم الميكروبات باستقلاب فينيل ألانين إلى حمض فينيل أسيتيك ، والذي يخضع لاقتران الجلوتامين لتكوين فينيل أسيتيل جلوتامين. مثل TMAO ، فهو قابل للتبديل. لقد تم إثبات أن حالة اليوريم تحفز التغيرات في ميكروبيوتا الأمعاء. على الرغم من عدم وجود فروق ذات دلالة إحصائية في الكمية الإجمالية للكائنات الحية الدقيقة ، فقد تم وصف تآكل البكتيريا الهوائية بواسطة البكتيريا اللاهوائية (خاصة Lactobacillus و Bifidobacterium) [37 ، 38]. عززت الزيادة في البكتيريا اللاهوائية تحلل مركبات النيتروجين في حالة اليوريمي المتدهورة [39].

دسباقتريوز جراثيم الأمعاء واختلال وظيفي في القناة الهضمية ‑ الحاجز الظهاري

ظهارة الأمعاء هي طبقة واحدة من الخلايا الظهارية العمودية التي تفصل تجويف الأمعاء عن الصفيحة المخصوصة الكامنة [40]. يلعب دورًا مهمًا في امتصاص العناصر الغذائية وهو حاجز طبيعي يمنع أو يثبط الانتقال الجهازي لمسببات الأمراض والمستضدات [40]. ترتبط هذه الخلايا ببعضها البعض عن طريق تقاطعات ضيقة ، وتشكل معقدًا متعدد الوظائف كختم بين الخلايا الظهارية المجاورة [40]. تعمل بكتيريا البروبيوتيك على تحسين وظيفة الحاجز الظهاري المعوي في كل من الحيوانات والبشر [41]. نتج عن معالجة الطبقات الأحادية للخلايا الظهارية البشرية بالمستقلبات من الرضع Bifidobacterium زيادة في بروتينات الوصلة الضيقة ZO -1 والإكلودين مع انخفاض في الكلودين -2 ، ومن ثم تمت الإشارة إلى انتقائية الوصلة الضيقة [42]. علاوة على ذلك ، تساعد البكتيريا المتعايشة في الحفاظ على الحاجز الظهاري المعوي عن طريق قمع التهاب الأمعاء [43].

أولاً ، يتم تحلل اليوريا بواسطة اليوريا لإنتاج الأمونيا والكاربامات التي تتحلل تلقائيًا لإنتاج جزيء ثانٍ من الأمونيا والبيكربونات. ثم تخضع الأمونيا لتفاعل حمضي مع الماء لإنتاج هيدروكسيد الأمونيوم. ينتشر اليوريا في الدم في تجويف الأمعاء ويتم استقلابه بواسطة اليورياز المشتق من البكتيريا ، مما ينتج NH3 المتحلل بالماء إلى NH4OH ، مما يؤدي إلى تآكل الحاجز الظهاري [38 ، 44]. أدى هذا أيضًا إلى تحفيز تدفق الكريات البيض ، مما أثار الآلية الثانية حيث تسبب الالتهاب المحلي وإنتاج السيتوكين في التراجع والالتقام الخلوي لبروتينات الوصلة الضيقة عبر الخلايا (claudins و occludin) [45]. كما ذكرنا سابقًا ، كان SCFA من بكتيريا الأمعاء مصدرًا مهمًا للمغذيات للخلايا المعوية ، ومن الناحية النظرية ، أدى التحول في السكان البكتيريين إلى تعريض صحة الحاجز الظهاري للخطر.

ميكروبيوم الأمعاء في المرضى الذين يعانون منأمراض الكلىكان مرتبطًا باحتقان جدار الأمعاء ، وذمة جدار الأمعاء ، وعبور القولون البطيء ، والحماض الأيضي ، والاستخدام المتكرر للمضادات الحيوية ، وانخفاض استهلاك الألياف الغذائية ، وتناول الحديد عن طريق الفم ، مما يؤثر على الوصلات المعوية الضيقة ، مما يؤدي إلى زيادة نفاذية الأمعاء وتغيير موضعها. منتجات التمثيل الغذائي البكتيرية عبر الحاجز المعوي [46-49]. نتيجة لذلك ، يتم إثارة استجابة مناعية [46]. تفسر الاستجابة المناعية الالتهاب الجهازي الذي يساهم في التدهورمرض كلوي[3 ، 50]. علاوة على ذلك ، أدى زيادة إفراز اليوريا المعدي المعوي إلى خلل في الجراثيم في الأمعاء وزيادة تكوين الأمونيا السامة. بالإضافة إلى ذلك ، ساهمت مكملات اليوريا في مياه الشرب في تغيير ميكروبيوتا الأمعاء البكتيرية [51]. قدم الشكل 3 مساهمة محور الأمعاء والكلى في التليف الكلوي من خلال dysbiosis من ميكروبيوتا الأمعاء و dysregulation من المستقلبات الذاتية.

ميكروبيوتا الأمعاء في كد

تشير الدلائل المتزايدة إلى أن ميكروبيوم الأمعاء قد تغير في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن. تقريبًا ، كانت 190 وحدة تصنيفية تشغيلية ميكروبية (OTU) مختلفة بشكل كبير في الوفرة عندما تمت مقارنة ميكروبيوم الأمعاء للمرضى الذين يعانون من مرض الكلى في نهاية المرحلة (الداء الكلوي بمراحله الأخيرة) مع الضوابط الصحية [52]. تم تحديد أعداد أقل من عائلات Lactobacillaceae و Prevotellaceae (كلاهما يعتبران مجهريات البقعة الطبيعية) وأنواع البكتيريا المعوية والمكورات المعوية أعلى 100 مرة (والتي توجد عادة بنسب أقل) في مرضى CKD [52]. كان عدد البكتيريا الهوائية ، بما في ذلك أنواع المكورات المعوية والبكتيريا المعوية ، أعلى في المرضى الذين يعانون من الداء الكلوي بمراحله الأخيرة منه في الضوابط الصحية [53]. ساهم دسباقتريوزيس من ميكروبيوتا الأمعاء في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن في ارتفاع تركيز السموم البوليسية والتي بدورها عززت تطور مرض الكلى المزمن [54 ، 55]. حدث خلل في الجراثيم المعوية في مرض الكلى المزمن من الناحيتين الكمية والنوعية ، ويصاحب ذلك في كثير من الأحيان زيادة في أنواع Lachnospiraceae و Enterobacteriaceae وبعض Ruminococcaceae ، وانخفاض في بعض أنواع Prevotellaceae و Bacteroidaceae وخاصة Lactobacillus و Bifidobacterium [56]. تم تقليل الكمية المطلقة من مجموع البكتيريا بشكل كبير في مرضى الداء الكلوي بمراحله الأخيرة. كان Prevotella سائدًا في الضوابط الصحية بينما تم تخصيب Bacsteroids في مرضى الداء الكلوي بمراحله الأخيرة. تم تقليل البكتيريا المنتجة للزبدة ، بما في ذلك بيلة الورد ، والبراز ، والمطثية ، والكوبروكوكس ، وبريفوتيلا ، في مرضى الداء الكلوي بمراحله الأخيرة [57].

أشارت دراساتنا أيضًا إلى أن خلل تنظيم الإجهاد التأكسدي والالتهاب كان مرتبطًا باضطرابات استقلاب الأحماض الأمينية في الدم ، والدهون ، والبيورين ، والدهون في CKD [58 ، 59] ، والتي ترتبط بعملية التمثيل الغذائي لميكروبات الأمعاء. بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت الدراسات السريرية الحديثة أن الدهون الثلاثية في الدم ومستوى الكوليسترول HDL والتنبؤ بالاستجابة الأيضية للنظام الغذائي والدواء ارتبطت بتكوين ميكروبيوتا الأمعاء [60]. ساهم ضعف وظائف الكلى و dysbiosis من ميكروبيوتا الأمعاء في زيادة TMAO في مرضى CKD [61]. تم إعطاء عينات براز من مرضى CKD وعناصر تحكم صحية إلى الفئران C57BL / 6 المعالجة بالمضادات الحيوية ، وكان لدى الفئران التي تلقت ميكروبيوتا الأمعاء من مرضى CKD أعلى بكثير من TMAO في البلازما وتكوين مجهريات الأمعاء المختلفة من الفئران المقارنة [61]. إلى جانب ذلك ، تم استقلاب الأمونيا من اليوريا بواسطة اليورياز الجرثومي. يمكن أن تسبب الأمونيا اضطرابًا هائلاً في بنية الحاجز الظهاري المعوي ووظيفته ، مما يؤدي إلى انتقال السموم اليوريمية المشتقة من الأمعاء ، والمستضدات ، والذيفان الداخلي ، والكائنات / المنتجات الميكروبية المعوية إلى الدورة الدموية [44 ، 62 ، 63]. ارتبطت كبريتات الإندوكسيل وكبريتات p-cresyl بزيادة المؤشرات الحيوية الالتهابية في المرحلة 3-4 من مرضى CKD ، مثل الجلوتاثيون بيروكسيديز والإنترلوكين -6 [64]. كشفت دراسة أخرى أن 19 عائلة ميكروبية كانت سائدة في مرضى الداء الكلوي بمراحله الأخيرة ، و 12 عائلة تمتلك اليورياز (Alteromonadaceae ، Clostridiaceae ، Cellulomonadaceae ، Dermabacteraceae ، Halomonadaceae ، Enterobacteriaceae ، Methylococcaceae ، Moraxellaceae ، المكورات الدقيقة ، المكورات العنقودية و Dermabacteraceaea و Xanthomonadaceae و Polyangiaceae) ، و 3 إنزيمات مكونة للإندول و p-cresyl (أي إنزيمات التربتوفاناز التي تمتلك: Clostridiaceae و Verrucomicrobiaceae و Enterobacteriaceae) [65]. كانت كل من Prevotellaceae و Lactobacillaceae ، العائلتان اللتان تمتلكان إنزيمات SCFA (الزبد) من بين العائلات الميكروبية الأربعة التي استنفدت في مرضى الداء الكلوي بمراحله الأخيرة.

استنادًا إلى علم الأيض ، أوضحت دراساتنا السابقة أن اضطرابات استقلاب الأحماض الأمينية والدهون والبيورين في مصل الدم [66-70] وكذلك استقلاب حمض الصفراء والفوسفوليبيد في البراز مرتبطة بفئران CKD [71 ، 72]. أدى اضطراب الحاجز المعوي في مرض الكلى المزمن إلى انتقال السموم اليوريمية المشتقة من البكتيريا إلى الدورة الدموية الجهازية ، وبالتالي التسبب في الالتهاب وتحفيز الكريات البيض. باستخدام طرق الأيض ، أوضحت دراساتنا السابقة أن خلل تنظيم الإجهاد التأكسدي والالتهاب كان مرتبطًا باضطرابات الأحماض الأمينية في الدم ، والميثيلامين ، والبيورين ، والأيض الدهني في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن [31 ، 73-75].

ميكروبيوتا الأمعاء في المرضى الذين يخضعون لغسيل الكلى وغسيل الكلى البريتوني

بتعويضوظيفة إفراز الكلى، يهدف غسيل الكلى إلى القضاء على الأعراض المعقدة المعروفة باسم متلازمة اليوريمي. جعل غسيل الكلى البقاء على قيد الحياة ممكنًا لأكثر من مليون شخص في جميع أنحاء العالم ممن يعانون من الداء الكلوي بمراحله الأخيرة (الداء الكلوي بمراحله الأخيرة)وظائف الكلى[76 ، 77]. من خلال طرق التمثيل الغذائي ، أشارت دراساتنا السابقة إلى أن السموم البوليسية ومنتجات النفايات في غسيل الكلى تزيل عددًا كبيرًا من المستقلبات التي تم تحديدها والتي لم يتم تحديدها بعد [78]. أظهر تحليل المصفوفات الدقيقة النشوء والتطور الميكروبيوم المعوي لمرضى الداء الكلوي بمراحله الأخيرة الذين يعانون من غسيل الكلى ومقارنتهم مع الأفراد الأصحاء ، مما يدل على زيادة في البكتيريا (في المقام الأول Gammaproteobacteria) ، Actinobacteria ، و Firmicutes (وخاصة subphylum Clostridia) [52]. ومع ذلك ، أظهر مرضى غسيل الكلى المؤشرات الحيوية الالتهابية والسموم البوليسية أعلى من المرضى الذين لا يخضعون لغسيل الكلى [79]. تم ربط إنترلوكين -6 و MCP -1 ، وهما من المؤشرات الحيوية الالتهابية ، ارتباطًا إيجابيًا مع كبريتات الإندوكسيل وكبريتات p-cresyl [79]. أدى انخفاض مستويات السموم اليوريمية إلى انخفاض التعبير عن المؤشرات الحيوية الالتهابية [80]. تمت مقارنة ميكروبيوم القناة الهضمية في مرضى الأطفال الذين يخضعون لغسيل الكلى بتلك الخاصة بالأفراد الأصحاء [81]. تمت زيادة داء البكتيريا بشكل ملحوظ بينما انخفضت البكتيريا المتقلبة بشكل ملحوظ في مرضى غسيل الكلى مقارنة بالأفراد الأصحاء [81]. بالإضافة إلى ذلك ، أظهر تحليل البراز أن مرضى غسيل الكلى أظهروا انخفاضًا في عدد البكتيريا التي يمكننا إنتاجها زبدات SCFA [65].

وصفت إحدى الدراسات انخفاضًا في ثبات الأمعاء والبكتيريا الشعاعية ، وخاصة Bifidobacterium cannulated و Bifidobacterium bifdum و Bifidobacterium long و Lactobacillus Plantarum و Lactobacillus paracasei في مرضى غسيل الكلى البريتوني [82]. بشكل عام ، أظهر مرضى CKD استعمارًا أقل للأمعاء لأنواع Bifdobac-Nerium و Lactobacillus [56]. لذلك ، ارتبط انخفاض السكان وتنوع بكتيريا Lactobacillus و Bifdo في مرضى غسيل الكلى البريتوني بالعديد من الآثار الضارة. أظهر مرضى غسيل الكلى البريتوني لدى الأطفال وفرة أقل نسبيًا من بكتيريا الأمعاء داخل الثوابت والبكتيريا الشعاعية ، في حين زادت البكتيريا المتقلبة بشكل ملحوظ [81]. ارتبطت زيادة البكتيريا المتقلبة (البكتيريا المؤكسدة للحديد) بمكملات الحديد عن طريق الفم في مرضى غسيل الكلى البريتوني. بالإضافة إلى ذلك ، عزز مرضى غسيل الكلى البريتوني امتصاص الأمعاء للجلوكوز من غسيل الكلى البريتوني الذي روج للبكتيريا المعوية المخمرة للجلوكوز [81]. بالنظر إلى انتقال ميكروبيوتا الأمعاء إلى التجويف البريتوني ، فقد افترض أن زيادة Enterobac teriaceae كانت مسؤولة عن تطور التهاب الصفاق في مرضى غسيل الكلى الصفاقي نظرًا لأن عائلة Enterobacteriaceae شكلت ما يصل إلى 12 بالمائة من جميع نوبات التهاب الصفاق لدى هؤلاء المرضى [83] .

ميكروبيوتا الأمعاء في IgAN

بما أن الغلوبولين المناعي A (IgA) موجود على نطاق واسع في الجهاز المناعي للأمعاء المخاطية ، فإن dysbiosis من ميكروبيوتا الأمعاء يلعب دورًا في التسبب في IgAN [55].الالتهابات البكتيرية المزمنةو dysbiosis من ميكروبيوتا الأمعاء عززت الخلايا الظهارية لإفراز عوامل تنشيط الخلايا B و ligand المحفز للتكاثر الذي يسرع من الإفراط في إنتاج IgA. بالإضافة إلى ذلك ، تم العثور على dysbiosis من ميكروبيوتا الأمعاء في IgAN [55]. تم فحص الفروق الحصرية في الجراثيم المعوية وتكوين الأيض في المرضى الذين يعانون من IgAN والضوابط الصحية [84 ، 85] ، وتم تغيير ميكروبيوتا الأمعاء ومستقلبات المسالك البولية (بما في ذلك الأحماض الأمينية الحرة والأيضات العضوية المتطايرة) بشكل كبير بين المرضى الذين يعانون من مرضى التطور وغير المصابين. التقدم إيغان [86]. تم التكهن بأن الأحماض الأمينية الخالية من المصل المرتفعة ساهمت في أمراض IgAN ربما كانت مرتبطة بامتصاص منخفض للبروتينات المعدية المعوية ، والتي من المفترض أنها عززت تحلل البروتين الميكروبي ، وتغيرت الجراثيم ، وساهمت في ارتفاع مستوى p-cresol في البراز. كان الرابط المحتمل بين عديدات السكاريد الدهنية البكتيرية و hypogalactosylation من IgA موجودًا. يمكن أن تحفز عديدات السكاريد الدهنية البكتيرية الاستجابة الالتهابية الجهازية وشاركت عديدات السكاريد الدهنية في فرط الإنتاج ونقص الجلاكتوزيل لـ IgA1 ، وهو العامل المرضي المهم المتضمن في IgAN [87].

ميكروبيوتا الأمعاء في تحصي الكلية

تحص الكلية هو مرض معقد يمكن أن يكون سببه عوامل وراثية وبيئية مختلفة. حصوات الكلى عبارة عن رواسب صغيرة تتراكم في الكلى ، وتتكون من الكالسيوم والفوسفات ومكونات أخرى من الأطعمة. فرط أوكسالات البول هو عامل خطر مهم لظهور حصوات الكلى لأن 75 بالمائة من حصوات الكلى تحتوي على أكسالات الكالسيوم [88]. نظرًا لأن جسم الإنسان يعتمد بشكل أساسي على ميكروبيوتا الأمعاء من أجل استتباب الأوكسالات ، فقد جذب الأجانب الأوكسالوباكتر الانتباه في الطب [89]. أظهرت مُشكِّلات أكسالات أكسالات ، باعتبارها جرثومة تحلل الأكسالات في الأمعاء ، فوائد صحية من خلال استتباب حمض الأكساليك [90]. تم إثبات وجود علاقة عكسية بين حصوات الكلى المتكررة والاستعمار المعوي بتكوين أكسالوباكتر ، مما أدى إلى تقليل تركيز الأكسالات الذي كان متاحًا للامتصاص بمعدلات ثابتة في الأمعاء. يمكن لمركبات أكسالوباكتر أن تخفض إفراز الأوكسالات في البول وتحمي من تكوين حصوات أكسالات الكالسيوم في الكلى [91 ، 92]. إلى جانب ذلك ، شارك ميكروبيوم الأمعاء في الفيزيولوجيا المرضية لتشكيل حصوات الكلى [92]. المرضى الذين يعانون من تحص الكلى يمتلكون ميكروبيوتا فريدة من نوعها في الأمعاء مقارنة مع الضوابط الصحية [93]. Bacteroides spp. كان أكثر وفرة في صانعي حصوات الكلى بينما كان Prevotella spp. كان أكثر وفرة في الضوابط الصحية [93].

بالإضافة إلى ذلك ، تم إنتاج حمض السيانوريك من الميلامين في القناة الهضمية عن طريق التحول الجرثومي وكان بمثابة مكون مكمل لحصى الكلى المسؤولة عن التسمم الكلوي الناجم عن الميلامين في الجرذان [94]. تم التعرف على الكلبسيلا لاحقًا في البراز ويمكن أن تحول الميلامين إلى حمض السيانوريك مباشرة. أظهرت الفئران التي استعمرها كلبسيلا من السكان الأصليين تسمم كلوي متفاقم يسببه الميلامين [94]. تدعم البيانات المتاحة حاليًا أن معالجة بكتيريا الأمعاء قد توفر علاجًا جديدًا لمرضى حصوات الكلى في المستقبل.

ميكروبيوم الأمعاء في ارتفاع ضغط الدم

أظهر المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الانقباضي و CKD تغيرًا في التركيب البكتيري وانخفاض الثراء البكتيري [95]. ترتبط وفرة ميكروبات الأمعاء ، والعضلات الصلبة والبكتيرية ، بزيادة ضغط الدم في العديد من نماذج ارتفاع ضغط الدم [96]. تم الإبلاغ عن أن أحد المكونات الرئيسية للمسار الشمي في الكلى ، Olfr78 ، كان عبارة عن مستقبل شمي يتم التعبير عنه في الجهاز المجاور للكبيبات الكلوية ، حيث يتوسط إفراز الرينين استجابةً لـ SCFAs. كانت SCFAs عبارة عن منتجات نهائية تخمر بواسطة ميكروبيوتا الأمعاء وتم امتصاصها في الدورة الدموية [97]. هناك رابط آخر محتمل بين ميكروبيوتا الأمعاء وارتفاع ضغط الدم وهو التمثيل الغذائي للميكروبات المعوية للكولين والفوسفاتيديل كولين ، والذي استقلَب ثلاثي ميثيل أمين إلى TMAO. تريميثيلامين وفير في اللحوم الحمراء ويمكن استقلابه عن طريق الميكروبات المعوية من الكارنيتين الغذائي ، ويمكن أيضًا استقلابه في TMAO وتصلب الشرايين المعجل في الفئران [98].

ميكروبيوم الأمعاء في إصابة الكلى الحادة

في الآونة الأخيرة ، أشارت العديد من الدراسات إلى أن الجراثيم المعوية يمكن أن تنظم القصور الكلوي الحاد. كانت إحدى الآليات الممكنة هي الإجراء الكلوي لـ SCFAs ضد إصابة نقص التروية - ضخه في النماذج. تم إنتاج SCFAs ذات الخصائص المضادة للالتهابات بواسطة ميكروبيوتا الأمعاء [99]. أدى العلاج بثلاثة من SCFAs (الأسيتات ، والبروبيونات ، والزبدات) إلى تحسين الخلل الكلوي وتقليل الالتهاب. علاوة على ذلك ، أظهرت ميكروبات الأمعاء تأثيرًا ودورًا أوسع في أمراض الكلى المناعية الذاتية من خلال آثارها المعدلة للمناعة ، والمعروفة بتأثيرها على استقطاب مجموعات فرعية من الخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية [32].

تدخلات البروبيوتيك والبريبايوتيك والتزامن لتخفيف اضطرابات ميكروبيوم الأمعاء في أمراض الكلى

يعد استخدام البروبيوتيك والبريبايوتكس من العلاجات الشائعة. البروبيوتيك هي كائنات حية يتم تناولها من خلال الطعام أو المكملات الغذائية التي يمكن أن تعزز صحة المضيف. تتكون البروبيوتيك من بكتيريا حية ، مثل العصيات اللبنية ، والمكورات العقدية ، وأنواع البيفيدوباكتيريا ، والتي يمكن أن تغير ميكروبيوتا الأمعاء وتؤثر على الحالة الالتهابية لإنتاج ميكروبات أقل مسببة للأمراض وبالتالي تقلل من إنتاج السموم البوليسية. أظهرت تجربة تجريبية متعددة الجنسيات أجريت على مرضى مصابين بمرض الكلى المزمن من 3 إلى 4 انخفاضًا ملحوظًا في اليوريا في الدم وتحسين نوعية الحياة بعد العلاج باستخدام تركيبة Renadyl من Lactobacillus acidophilus و Streptococcus thermophilus و Bifidobacterium لمدة تزيد عن 6 أشهر [100]. ومع ذلك ، فشلت المتابعة العشوائية للمحاكمة في 22 مريضًا في خفض سموم اليوريم في البلازما ولم تحسن نوعية الحياة [101]. يمكن تفسير الفوائد القليلة للبروبيوتيك من خلال التغيرات المستمرة التي يسببها اليوريا في البيئة البيوكيميائية في القناة الهضمية والنظم الغذائية والطبية التي أدت إلى بيئة غير مواتية للميكروبات التكافلية [102]. لمعالجة هذا النقص ، قامت إحدى التجارب بالتحقيق في مزيج من علاجات البروبيوتيك والبريبايوتيك على مدار 6 أسابيع في مرضى CKD قبل غسيل الكلى وأظهرت انخفاضًا في مصل كبريتات p-cresyl وتغيرات ميكروبيوم الأمعاء [103]. لذلك فإن اختيار ميكروب بروبيوتيك مهم. تسبب إدراج البكتيريا التي أعربت عن اليورياز بقصد استقلاب اليوريا المعوية في زيادة منتجات المصب NH3 و NH4OH وعزز التهاب جدار الأمعاء [102 ، 104].

البريبايوتكس عبارة عن كربوهيدرات غير قابلة للهضم تحفز بشكل انتقائي نمو ونشاط بكتيريا الأمعاء المفيدة في القولون ، مثل بكتيريا Bifidobacteria [105]. تعمل البريبايوتكس على تعزيز نمو أنواع Bifidobacteria و Lactobacilli على حساب مجموعات أخرى من البكتيريا في الأمعاء [105]. كما نظم p-inulin المخصب ببريبايوتيك قليل الفركتوز فقدان الوزن ، ومنع الالتهاب ، وتحسين وظيفة التمثيل الغذائي [105]. يتم خفض مصل p-cresol و indoxyl sulfate عن طريق تناول p-inulin عن طريق الفم في مرضى غسيل الكلى [106]. ومع ذلك ، فإن إطعام الفئران اليوريمية المعالجة بنشا مقاوم للذرة الأميلوز يمكن أن يحسن تصفية الكرياتينين ويقلل الالتهاب والتليف الكلوي [107]. أدى اتباع نظام غذائي منخفض الألياف شبه منقى أو نظام غذائي غني بالألياف إلى تحسين الأيض بشكل ملحوظ في مصل الدم والبول والسوائل المعوية مصحوبًا بتقليل دسباقتريوزيس من ميكروبيوتا الأمعاء [108]. تنتقل النشويات المقاومة إلى القولون غير المهضومة ويتم التمثيل الغذائي بواسطة البكتيريا إلى SCFA والتي كانت مغذيات مهمة للخلايا المعوية. أدت إضافة أوليجوفركتوز-إينولين أو النشا المقاوم إلى خفض كبير في تعميم كبريتات الإندوكسيل وكبريتات p-cresyl في مرضى غسيل الكلى [106 ، 109].

Synbiotics هي مزيج من العلاجات البريبايوتيك والبروبيوتيك. أظهر العلاج باستخدام Probinul neutro ، العلاج المتزامن ، انخفاض في البلازما الكلية p-cresol دون تحسن الأعراض المعدية المعوية في 30 مرحلة 3-4 مرضى CKD لمدة 4 أسابيع [110]. أظهرت تجربة Te SINERGY انخفاضًا في كبريتات p-cresyl في المصل ولكن ليس في كبريتات الإندوكسيل وتغيرًا إيجابيًا في ميكروبيوم البراز في 37 مرحلة من 4 إلى 5 مرضى CKD [103]. أظهر العلاج بمزيج من سلالة Lactobacillus casei Shirota و Bifidobacterium breve سلالة Yakult بالإضافة إلى galactooligosaccharides انخفاضًا كبيرًا في مصل p-cresol وتحسين كمية ونوعية البراز في تسعة مرضى غسيل الكلى لمدة أسبوعين [39]. في الآونة الأخيرة ، أظهرت دراسة متعددة المراكز أجريت على 42 مريضًا بالديلزة الدموية تحسنًا في أعراض الجهاز الهضمي وانخفاض بروتين سي التفاعلي بعد العلاج لمدة شهرين [111].

ملاحظات ختامية

أثبتت الأدلة المتزايدة وجود علاقة ثنائية الاتجاه بين ميكروبيوم المضيف والأمعاء في المرضى الذين يعانون من أمراض الكلى المختلفة. هناك حاجة ماسة لمزيد من الدراسات لتوصيف ميكروبيوم الأمعاء في أمراض الكلى واستكشاف العلاقة بين أمراض الكلى المختلفة وميكروبيوم الأمعاء. يؤدي الالتهاب المعوي وانهيار الحاجز الظهاري إلى تسريع الانتقال الجهازي للسموم البوليسية المشتقة من البكتيريا بما في ذلك كبريتات الإندوكسيل ، كبريتات p-cresyl ، و TMAO ، ويسبب إصابة الإجهاد التأكسدي للكلى والقلب والأوعية الدموية وأنظمة الغدد الصماء. في الآونة الأخيرة ، فتحت دراسة محور الأمعاء والكلى طرقًا علاجية جديدة لإدارة الالتهاب وإصابة الكلى والبوليون في الدم لمنع النتائج السلبية في مرضى الكلى المزمن. تم إجراء العديد من التدخلات الواعدة لعكس اختلال التوازن الميكروبي في الأمعاء وإبطاءتطور أمراض الكلى. تم استخدام البروبيوتيك أو منتجاتها الثانوية لتطوير تدخلات مبتكرة تستهدف الإشارات والتي تتفوق على الأدوية التقليدية ذات الآثار الجانبية الواضحة. يمكن أن يؤدي اختيار أنواع معينة من الكائنات الحية المجهرية ذات وظائف التمثيل الغذائي المعروفة إلى التخفيف من حالات المرض المختلفة. على سبيل المثال ، يمكن استخدام Streptococcus thermophiles لتقليل اليوريا من البولينا. مطلوب الاهتمام والفحص المستقبلي لهذه التدخلات لجلب معرفة الجراثيم إلى فوائد عملية لمرضى CKD. ومع ذلك ، تحتاج التدخلات إلى مزيد من الفحص في تجارب كبيرة قبل أن تصبح علاجًا أوليًا للمرضى المصابينأمراض الكلى.

تم استخدام الميتاجينوميات وعلم الأيض لفحص وظيفة المستقلبات الداخلية المنشأ ذات الوزن الجزيئي المنخفض والمشتقة من ميكروبيوم الأمعاء في أمراض الكلى. إن فهم القدرات الأيضية لميكروبات الأمعاء مهم جدًا في توضيح وظائفها على الصحة والمرض. على الرغم من استخدام تحليل تسلسل 16S rRNA لمسح تكوين وبنية ميكروبيوم الأمعاء بشكل ملائم ، إلا أن المعلومات المتعلقة بآثارها الأيضية كانت محدودة بسبب المعرفة غير الكاملة في قواعد البيانات الجينومية البكتيرية. تسلسل الميتاجينوم يعقب المزيد من المعرفة بالجينات الموجودة ، لكن وظائف معظم هذه الجينات لا تزال غير معروفة. KEGG و MetaCyc هما أكثر قواعد البيانات شمولاً لربط مجموعات الجينات المتعامدة بالتفاعلات والمستقلبات. لتحقيق مزيج أكثر فعالية من الميكروبيوم والأيض لفهم الأيض الميكروبي في الأمعاء في سياق أمراض الكلى ، يجب تطوير طرق تكامل متعددة. لتعزيز فهمنا للإمكانيات الوظيفية لميكروبات الأمعاء المرتبطة بالمضيف ، يمكننا ملء الفجوات في قواعد البيانات المذكورة أعلاه من خلال تسلسل الجينوم والكيمياء الحيوية غير المستهدفة والدراسات الوظيفية. وهكذا ، حتى مع هذه التحديات الهائلة ، وجدت الدراسات المتزايدة أن الميكروبات الرئيسية وإنزيماتها / مستقلباتها هي أهداف محتملة للتدخلات الطبية في سياق أمراض الكلى. من خلال تحسين فهم التفاعل الأيضي بين الميكروبيوم والمضيف ، يمكن استكشاف البريبايوتكس والبروبيوتيك الجديدة ، وسيصبح العلاج المخصص لمرض الكلى المزمن الذي يستخدم معرفة ميكروبيوم الأمعاء وتفاعلاتها مع المضيف أمرًا ممكنًا.

مراجع

1. De Sordi L، Khanna V، Debarbieux L. تسهل جراثيم الأمعاء الانجراف في التنوع الجيني وإصابة الفيروسات البكتيرية. ميكروب مضيف الخلية. 2017 ؛ 22 (801-808): e803.

2. روكس إم جي ، غاريت دبليو إس. ميكروبيوتا الأمعاء ، والمستقلبات ، ومناعة المضيف. نات ريف إمونول. 2016 ؛ 16: 341-52.

3. لي دي ، تانغ WHW. الدور المساهم لميكروبات الأمعاء ومستقلباتها تجاه مضاعفات القلب والأوعية الدموية في أمراض الكلى المزمنة. سيمين نفرول. 2018 ؛ 38: 193-205.

4. Afsar B، Vaziri ND، Aslan G، Tarim K، Kanbay M. هرمونات الأمعاء وميكروبات الأمعاء: الآثار المترتبة على وظائف الكلى وارتفاع ضغط الدم. J آم سوك هيبرتنس. 2016 ؛ 10: 954–61.

5. Liu R و Hong J و Xu X و Feng Q و Zhang D و Gu Y و Shi J و Zhao S و Liu W و Wang X وآخرون. ميكروبيوم الأمعاء وتغيرات أيض المصل في السمنة وبعد تدخل فقدان الوزن. نات ميد. 2017 ؛ 23: 859–68.

6. Wu H و Esteve E و Tremaroli V و Khan MT و Caesar R و Manners ‑ Holm L و Stahlman M و Olsson LM و Serino M و Planas ‑ Felix M et al. يغير الميتفورمين الميكروبيوم المعوي للأفراد الذين يعانون من مرض السكري من النوع 2 الساذج ، مما يساهم في التأثيرات العلاجية للدواء. نات ميد. 2017 ؛ 23: 850-8.

7. Imhann F ، Vich Vila A ، Bonder MJ ، Fu J ، Gevers D ، Visschedijk MC ، Spekhorst LM ، Alberts R ، Franke L ، van Dullemen HM ، et al. التفاعل بين الجينات المضيفة وميكروبات الأمعاء الكامنة وراء ظهور مرض التهاب الأمعاء والعرض السريري. القناة الهضمية. 2018 ؛ 67: 108-19.

8. Böhm M ، Schumacher H ، Teo KK ، Lonn EM ، Mahfoud F ، Mann JFE ، Mancia G ، Redon J ، Schmieder RE ، Sliwa K ، et al. حقق ضغط الدم ونتائج القلب والأوعية الدموية في المرضى المعرضين لمخاطر عالية: نتائج تجارب ONTARGET و TRANSCEND. لانسيت. 2017 ؛ 389: 2226–37.

9. Levin A و Tonelli M و Bonventre J و Coresh J و Donner J ‑ A و Fogo AB و Fox CS و Gansevoort RT و Heerspink HJL و Jardine M et al. صحة الكلى العالمية 2017 وما بعده: خارطة طريق لسد الفجوات في الرعاية والبحث والسياسة. لانسيت. 2017 ؛ 390: 1888-917.

10. Al Khodor S، Shatat IF. ميكروبيوم الأمعاء وأمراض الكلى: علاقة ثنائية الاتجاه. بيدياتر نيفرول. 2017 ؛ 32: 921–31.

11. Nallu A ، Sharma S ، Ramezani A ، Muralidharan J ، Raj D. Gut microbiome في مرض الكلى المزمن: التحديات والفرص. ترجمة الدقة. 2017 ؛ 179: 24-37.

12. رمزاني أ ، ماسي زا ، ميجر ب ، إيفينبول ف ، فانولدر آر ، راج دي إس. دور ميكروبيوم الأمعاء في التبول في الدم: هدف علاجي محتمل. أنا J الكلى ديس. 2016 ؛ 67: 483-98.

13. Di Iorio BR ، Marzocco S ، Nardone L ، Sirico M ، De Simone E ، Di Natale G ، Di Micco L. Urea واختلال محور الأمعاء والكلى في أمراض الكلى المزمنة. جي إيتا نفرول. 2017 ؛ 34: 1-11.

14. Ma SX ، Shang YQ ، Zhang HQ ، Su W. آليات العمل والأهداف العلاجية للتليف الكلوي. J نفرول أدف. 2018 ؛ 1: 4-14.

15. Chen DQ ، Hu HH ، Wang YN ، Feng YL ، Cao G ، Zhao YY. منتجات طبيعية للوقاية من أمراض الكلى وعلاجها. طب النبات. 2018 ؛ 50: 50-60.

16. Lepage P ، Leclerc MC ، Joossens M ، Mondot S ، Blottiere HM ، Raes J ، Ehr‑ lich D ، Dore J. نظرة ميتاجينومية في ميكروبيوم أمعائنا. القناة الهضمية. 2013 ؛ 62: 146-58.

17. كول جيه آر ، تشاي ب ، فارس آر جيه ، وانج كيو ، كولام ، سيد ، محيدين أس ، ماكغاريل دي إم ، بانديلا آم ، كارديناس إي ، غاريتي جي إم ، تيدجي جي إم. مشروع قاعدة البيانات الريبوزومية (RDP-II): إدخال مساحة myRDP والبيانات العامة الخاضعة للرقابة النوعية. الدقة الأحماض النووية. 2007 ؛ 35: D169-72.

18. Zhao YY، Lin RC. الأيض في السمية الكلوية. أدف كلين تشيم. 2014 ؛ 65: 69-89.

19. Zhao YY، Vaziri ND، Lin RC. الدهون الدهنية: نظرة جديدة لأمراض الكلى. أدف كلين تشيم. 2015 ؛ 68: 153-75.

20. Zhao YY. الأيض في أمراض الكلى المزمنة. كلين شيم اكتا. 2013 ؛ 422: 59-69.

21. Eghbalnia HR، Romero PR، Westler WM، Baskaran K، Ulrich EL، Markley JL. زيادة الدقة في عمليات التمثيل الغذائي القائمة على الرنين المغناطيسي النووي من خلال أدوات مصدقة ومفتوحة المصدر. التكنولوجيا الحيوية بالعملة. 2017 ؛ 43: 56-61.

22. Zhao YY، Lin RC. UPLC ‑ MS^Eالتطبيق في اكتشاف العلامات الحيوية للمرض: الاكتشافات في البروتينات إلى الأيض. تشيم بيول تتفاعل. 2014 ؛ 215: 7-16.

23. Zhao YY، Wu SP، Liu S، Zhang Y، Lin RC. يعتبر اللوني السائل فائق الأداء ‑ مطياف الكتلة تقنية حساسة وقوية في التطبيقات الدهنية. تشيم بيول تتفاعل. 2014 ؛ 220: 181-92.

24. Zhao YY، Cheng XL، Vaziri ND، Liu S، Lin RC. تطبيقات التمثيل الغذائي القائمة على UPLC لاكتشاف المؤشرات الحيوية للأمراض في الكيمياء السريرية. كلين بيوتشيم. 2014 ؛ 47: 16-26.

25. كلايتون تا ، بيكر د ، ليندون جيه سي ، إيفريت جونيور ، نيكولسون جي كي. تحديد الخصائص الدوائية للتفاعل الأيضي للمضيف ‑ الميكروبيوم الذي يؤثر على استقلاب الدواء البشري. بروك ناتل أكاد علوم. 2009 ؛ 106: 14728.

26. Zhao YY، Cheng XL، Lin RC، Wei F. تطبيقات الشحميات لاكتشاف العلامات الحيوية للأمراض في نماذج الثدييات. بيومارك ميد. 2015 ؛ 9: 153-68.

27. Chen H، Miao H، Feng YL، Zhao YY، Lin RC. التمثيل الغذائي في عسر شحميات الدم. أدف كلين تشيم. 2014 ؛ 66: 101–19.

28. Zhao YY، Cheng XL، Lin RC. تطبيقات علم الدهون لاكتشاف المؤشرات الحيوية للأمراض في الكيمياء السريرية. كثافة العمليات القس خلية مول بيول. 2014 ؛ 313: 1-26.

29. Zhao YY ، Miao H ، Cheng XL ، Wei F. تشيم بيول تتفاعل. 2015 ؛ 240: 220–38.

30. Wang M ، Chen L ، Liu D ، Chen H ، Tang DD ، Zhao YY. يسلط علم الأيض الضوء على النشاط الحيوي الدوائي والآلية الكيميائية الحيوية للطب الصيني التقليدي. تشيم بيول تتفاعل. 2017 ؛ 273: 133–41.

31. Chen DQ ، Chen H ، Chen L ، Tang DD ، Miao H ، Zhao YY. التطبيق الأيضي في تقييم السمية وتحديد العلامات الحيوية السمية للمنتج الطبيعي. تشيم بيول تتفاعل. 2016 ؛ 252: 114-30.

32. روسي إم ، جونسون دي دبليو ، شو إتش ، كاريرو جي جي ، باسكو إي ، فرنش سي ، كامبل ك. البروتين الغذائي نسبة الألياف المرتبطة بالمستويات المتداولة من كبريتات الإندوكسيل و p-cresyl sulfate في مرضى أمراض الكلى المزمنة. نوتر متعب كارديوفاسك ديس. 2015 ؛ 25: 860 - 5.

33. Liang H ، Dai Z ، Liu N ، Ji Y ، Chen J ، Zhang Y ، Yang Y ، Li J ، Wu Z ، Wu G. Dietary l tryptophan يعدل التركيب الهيكلي والوظيفي للميكروبيوم المعوي في الخنازير المفطومة. ميكروبيول أمامي. 2018 ؛ 9: 1736.

34. Vanholder R، De Smet R، Glorieux G، Argiles A، Bauermeister U، Brunet P، Clark W، Cohen G، De Deyn PP، Deppisch R، et al. مراجعة السموم اليوريمية: التصنيف والتركيز والتباين بين الأفراد. الكلى Int. 2003 ؛ 63: 1934-1943.

35. ماسيل آر إيه ، ريمبل إل سي ، بوسكيتي ب ، فينكو إيه بي ، بيكويت ، فيلهو آر ، سوزا دبليو إم ، ستينجين إيه إي. تحفز p ‑ cresol وليس p ‑ cresyl sulfate إنتاج MCP 1 عبر NF kappaB p65 في خلايا العضلات الملساء الوعائية البشرية. J براس نفرول. 2016 ؛ 38: 153-60.

36. زايسل إس إتش ، وارير إم. تريميثيلامين أكسيد النيتروجين ، الميكروبيوم ، وأمراض القلب والكلى. Annu Rev Nutr. 2017 ؛ 37: 157-81.

37. Vaziri ND. يضعف مرض الكلى المزمن وظيفة الحاجز ويغير الفلورا الميكروبية في الأمعاء: رابط رئيسي للالتهاب والتسمم البولي. العملة الرئيسية Opin Nephrol Hypertens. 2012 ؛ 21: 587-92.

38. Vaziri ND ، Goshtasbi N ، Yuan J ، Jellbauer S ، Moradi H ، Raffatellu M ، Kalantar ‑ Zadeh K. أنا J نفرول. 2012 ؛ 36: 438–43.

39. ناكاباياشي الأول ، ناكامورا إم ، كاواكامي ك ، أوهتا تي ، كاتو 1 ، أوشيدا ك ، يوشيدا م. آثار العلاج المتزامن على مستوى مصل p ‑ كريسول في مرضى غسيل الكلى: دراسة أولية. زراعة الكلى. 2011 ؛ 26: 1094-108.

40. Odenwald MA، Turner JR. الحاجز الظهاري المعوي: هدف علاجي؟ نات القس Gastroenterol Hepatol. 2017 ؛ 14: 9-21.

41. Ulluwishewa D، Anderson RC، McNabb WC، Moughan PJ، Wells JM، Roy NC. تنظيم نفاذية الوصلة الضيقة بواسطة البكتيريا المعوية والمكونات الغذائية. J نوتر. 2011 ؛ 141: 769-76.

42. رمزاني أ ، راج د. ميكروبيوم الأمعاء وأمراض الكلى والتدخلات المستهدفة. J آم سوك نيفرول. 2014 ؛ 25: 657–70.

43. Cario E، Gerken G، Podolsky DK. يتحكم مستقبل Toll-like 2 في التهاب الغشاء المخاطي عن طريق تنظيم وظيفة الحاجز الظهاري. أمراض الجهاز الهضمي. 2007 ؛ 132: 1359-74.

44. Vaziri ND ، Yuan J ، Norris K. دور اليوريا في ضعف الحاجز المعوي واضطراب الوصل الضيق الظهاري في مرض الكلى المزمن. أنا J نفرول. 2013 ؛ 37: 1-6.

45. السعدي R ، Boivin M ، Ma T. آلية تعديل السيتوكين لحاجز التقاطع الظهاري الضيق. الجبهة Biosci. 2009 ؛ 14: 2765-78.

46. ​​Sabatino A ، Regolisti G ، Brusasco I ، Cabassi A ، Morabito S ، Fiaccadori E. تعديلات في الحاجز المعوي والميكروبات في مرض الكلى المزمن. زراعة الكلى. 2015 ؛ 30: 924–33.

47. Xu X، Su J، Diao Z، Wei W. انخفاض في معدل الترشيح الكبيبي المقدر في المرضى الذين يعانون من ارتفاع نيتروجين اليوريا في الدم ولكن طبيعي لأي علامات أخرى لتلف الكلى. J نفرول أدف. 2015 ؛ 1: 58-61.

48. إحسان أ ، لون أ ، صابر و ، طريف ن ، رياز س ، تنفير آي. فقر الدم الحراري مع فرط أوكسالات البول. J نفرول أدف. 2015 ؛ 1: 1-5.

49. Chen DQ، Feng YL، Cao G، Zhao YY. المنتجات الطبيعية كمصدر للعلاج بمضادات التليف. اتجاهات علوم فارماكول. 2018 ؛ 39: 937-52.

50. Wing MR، Patel SS، Ramezani A، Raj DS. ميكروبيوم الأمعاء في أمراض الكلى المزمنة. إكسب فيسيول. 2016 ؛ 101: 471-7.

51. Chaves LD ، McSkimming DI ، Bryniarski MA ، Honan AM ، Abyad S ، Thomas SA ، Wells S ، Buck M ، Sun Y ، Genco RJ ، وآخرون. أمراض الكلى المزمنة ، البيئة البوليسية ، وتأثيراتها على دسباقتريوز جراثيم الأمعاء. أنا J Physiol الكلوي Physiol. 2018 ؛ 315: F487–502.

52. Vaziri ND، Wong J، Pahl M، Piceno YM، Yuan J، DeSantis TZ، Ni Z، Nguyen TH، Andersen GL. مرض الكلى المزمن يغير الفلورا الميكروبية المعوية. الكلى Int. 2013 ؛ 83: 308-15.

53. Hida M، Aiba Y، Sawamura S، Suzuki N، Satoh T، Koga Y. تثبيط تراكم السموم البوليسية في الدم وسلائفها في البراز بعد تناول الفم من Lebenin ، وهو مستحضر بكتيريا حمض اللاكتيك ، إلى اليوريمي المرضى الذين يخضعون لغسيل الكلى. نفرون. 1996 ؛ 74: 349-55.

54. Lau WL، Savoj J، Nakata MB، Vaziri ND. تغير الميكروبيوم في مرض الكلى المزمن: التأثيرات الجهازية للسموم البولية المشتقة من الأمعاء. كلين سسي. 2018 ؛ 132: 509-22.

55. محمودبور ف ، رحبر سعدات واي ، برزغاري أ ، أردالان م ، زونوني وحيد س. تأثير ميكروبيوتا الأمعاء على وظائف الكلى والتسبب في المرض. فارماكوثر بيوميد. 2017 ؛ 93: 412-9.

56. Sampaio ، Maia B ، Simoes ، Silva L ، Pestana M ، Araujo R ، Soares ، Silva IJ. دور ميكروبيوم الأمعاء في أمراض الكلى المزمنة. أدفبل ميكروبيول. 2016 ؛ 96: 65-94.

57. Jiang S و Xie S و Lv D و Wang P و He H و Zhang T و Zhou Y و Lin Q و Zhou H و Jiang J وآخرون. تغيير في ميكروبيوتا الأمعاء في الصينيين المصابين بأمراض الكلى المزمنة. مندوب علوم .2017 ؛ 7: 2870.

58. Zhao YY، Wang HL، Cheng XL، Wei F، Bai X، Lin RC، Vaziri ND. يكشف تحليل الأيض عن العلاقة بين تشوهات الدهون والإجهاد التأكسدي والالتهاب والتليف والخلل الوظيفي Nrf2 في اعتلال الكلية الناجم عن حمض الأرستولوكيك. مندوب علوم .2015؛ 5: 12936.

59. Chen DQ ، Chen H ، Chen L ، Vaziri ND ، Wang M ، Li XR ، Zhao YY. العلاقة بين النمط الظاهري واستقلاب الأحماض الدهنية في أمراض الكلى المزمنة المتقدمة. زراعة الكلى. 2017 ؛ 32: 1154–66.

60. Wang Z، Koonen D، Hofker M، Fu JY. ميكروبيوم الأمعاء واستقلاب الدهون: من الجمعيات إلى الآليات. ليبيدول بالعملة. 2016 ؛ 27: 216-24.

61. Xu KY ، Xia GH ، Lu JQ ، Chen MX ، Zhen X ، Wang S ، You C ، Nie J ، Zhou HW ، Yin J. ضعف وظائف الكلى و dysbiosis من ميكروبيوتا الأمعاء يساهم في زيادة تريميثيلامين ‑ N أكسيد في المزمن مرضى الكلى. مندوب علوم .2017 ؛ 7: 1445.

62. Vaziri ND ، Yuan J ، Nazertehrani S ، Ni Z ، Liu S. يتسبب مرض الكلى المزمن في حدوث خلل في الوصل الظهاري المعدي المعوي الضيق. أنا J نفرول. 2013 ؛ 38: 99-103.

63. Vaziri ND ، Yuan J ، Rahimi A ، Ni Z ، Said H ، Subramanian VS. تفكك الوصل الظهاري القولوني الضيق في بولينا: سبب محتمل للالتهاب المرتبط بـ CKD‑. زراعة الكلى. 2012 ؛ 27: 2686-93.

64. Rossi M، Campbell KL، Johnson DW، Stanton T، Vesey DA، Coombes JS، Weston KS، Hawley CM، McWhinney BC، Ungerer JP، Isbel N. دراسة مقطعية في المرحلة 3-4 من مرض الكلى المزمن. قوس ميد الدقة. 2014 ؛ 45: 309-17.

65. Wong J، Piceno YM، DeSantis TZ، Pahl M، Andersen GL، Vaziri ND. توسع اليورياز واليوريكاز المحتوي على الإندول والـ p cresol لتشكيل وتقلص الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة المنتجة للكائنات الحية الدقيقة المعوية في الداء الكلوي بمراحله الأخيرة. أنا J نفرول. 2014 ؛ 39: 230-7.

66. Zhao YY، Cheng XL، Wei F، Xiao XY، Sun WJ، Zhang Y، Lin RC. دراسة الأيض في المصل للفشل الكلوي المزمن الناجم عن الأدينين في الفئران عن طريق كروماتوجرافيا سائلة فائقة الأداء مقترنة بمطياف كتلة رباعي زمن الرحلة. المؤشرات الحيوية. 2012 ؛ 17: 48-55.

67. Zhao YY ، Cheng XL ، Cui JH ، Yan XR ، Wei F ، Bai X ، Lin RC. تأثير Agosta‑ 4 ، 6 ، 8 (14) ، 22 تضاريس ‑ 3 واحد (ergone) على جرذ الفشل الكلوي المزمن الناجم عن الأدينين: دراسة أيضية مصلية تعتمد على كروماتوجرافيا سائلة فائقة الأداء / قياس الطيف الكتلي عالي الحساسية مقترن باستخدام خوارزمية MassLynx i ‑ FIT. كلين شيم اكتا. 2012 ؛ 413: 1438-1445.

68. Zhao YY، Feng YL، Bai X، Tan XJ، Lin RC، Mei Q.بوريا كوكوسعلى مرض الكلى المزمن الناجم عن الأدينين يوفر رؤية جديدة لآلية مكافحة التليف. بلوس واحد. 2013 ؛ 8: e59617.

69. Zhang ZH ، Vaziri ND ، Wei F ، Cheng XL ، Bai X ، Zhao YY. تكشف عملية تحليل الدهون والأيض المتكاملة عن التأثير الوقائي للكلية والآلية الكيميائية الحيوية لـالرومات أوفيسينال في الفشل الكلوي المزمن. مندوب علوم .2016 ؛ 6: 22151.

70. Dou F، Miao H، Wang JW، Chen L، Wang M، Chen H، Wen AD، Zhao YY. تكشف دراسة متكاملة عن الدهون والنمط الظاهري عن التأثير الوقائي والآلية الكيميائية الحيوية المستخدمة تقليديًااليسما الشرقيةJuzepzuk في أمراض الكلى المزمنة. فارماكول الجبهة. 2018 ؛ 9:53.

71. Zhao YY، Zhang L، Long FY، Cheng XL، Bai X، Wei F، Lin RC. UPLC ‑ Q-TOF / HSMS / MS^Eالأيض المستندة إلى التغيرات التي يسببها الأدينين في الملامح الأيضية لبراز الفئران وتأثيرات تدخل Agosta‑ 4،6،8 (14) ، 22 تضاريس ‑ 3 واحد. تشيم بيول تتفاعل. 2013 ؛ 201: 31-8.

72. Zhao YY ، Feng YL ، Du X ، Xi ZH ، Cheng XL ، Wei F. نشاط مدر للبول من الإيثانول والمستخلصات المائية للطبقة السطحية منبوريا كوكوس في الفئران. ي إثنوفارماكول. 2012 ؛ 144: 775-8.

73. Chen H، Cao G، Chen DQ، Wang M، Vaziri ND، Zhang ZH، Mao JR، Bai X، Zhao YY. رؤى الأيض في إشارات الأكسدة والاختزال النشطة واختلال التمثيل الغذائي للدهون في تطور مرض الكلى المزمن. ريدوكس بيول. 2016 ؛ 10: 168–78.

74. Zhang ZH، Chen H، Vaziri ND، Mao JR، Zhang L، Bai X، Zhao YY. التواقيع الأيضية لمرض الكلى المزمن من مسببات متنوعة في الجرذان والبشر. J بروتيوم ريس. 2016 ؛ 15: 3802-12.

75. Chen H، Chen L، Liu D، Chen DQ، Vaziri ND، Yu XY، Zhang L، Su W، Bai X، Zhao YY. يكشف النمط الظاهري السريري والتحليل الدهني عن تأثير مرض الكلى المزمن على التمثيل الغذائي للدهون. J بروتيوم ريس. 2017 ؛ 16: 1566–78.

76. Himmelfarb J، Ikizler TA. غسيل الكلى. إن إنجل جي ميد. 2010 ؛ 363: 1833-1845.

77. البردعي جي ، دامي ف ، حنين ح ، القبالي إن ، الريحاني م ، صقلي إتش تي. الموجات فوق الصوتية للرئة بجانب السرير في تقييم حالة الحجم في مرضى غسيل الكلى المزمن. J نفرول أدف. 2015 ؛ 1: 48-57.

78. Zhang ZH ، Mao JR ، Chen H ، Su W ، Zhang Y ، Zhang L ، Chen DQ ، Zhao YY ، Vaziri ND. يقترن إزالة منتجات احتباس اليوريمي عن طريق غسيل الكلى بالفقدان العشوائي للمستقلبات الحيوية. كلين بيوتشيم. 2017 ؛ 50: 1078 - 86.

79. Borges NA ، Barros AF ، Nakao LS ، Dolenga CJ ، Fouque D ، Mafra D. السموم اليوريمية المرتبطة بالبروتين من ميكروبيوتا الأمعاء وعلامات الالتهاب في أمراض الكلى المزمنة. ج رن نوتر. 2016 ؛ 26: 396-400.

80. Shen W ‑ C، Liang C ‑ J، Huang T ‑ M، Liu C ‑ W، Wang S ‑ H، Young G ‑ H، Tsai J ‑ S، Tseng Y ‑ C، Peng Y ‑ S، Wu V‑ C، Chen Y ‑ L. تعزز كبريتات الإندوكسيل تعبير E-selectin المستحث بـ IL ‑ 1 في الخلايا البطانية في إصابة الكلى الحادة بواسطة مسار ROS / MAPKs / NFκB / AP 1. قوس توكسيكول. 2016 ؛ 90: 2779-92.

81. Crespo ، Salgado J ، Vehaskari VM ، Stewart T ، Ferris M ، Zhang Q ، Wang G ، Blanchard EE ، Taylor CM ، Kallash M ، Greenbaum LA ، Aviles DH. الجراثيم المعوية في مرضى الأطفال الذين يعانون من مرض الكلى في نهاية المرحلة: دراسة اتحاد أمراض الكلى للأطفال في الغرب الأوسط. ميكروبيوم. 2016 ؛ 4:50.

82. Wang IK و Lai HC و Yu CJ و Liang CC و Chang CT و Kuo HL و Yang YF و Lin CC و Lin HH و Liu YL et al. تحليل PCR في الوقت الحقيقي للميكروبات المعوية في مرضى غسيل الكلى البريتوني. أبيل إنفيرون ميكروبيول. 2012 ؛ 78: 1107-12.

83. Szeto CC، Chow VC، Chow KM، Lai RW، Chung KY، Leung CB، Kwan BC، Li PK. التهاب الصفاق المعوي الذي يعقد غسيل الكلى البريتوني: مراجعة 210 حالة متتالية. الكلى Int. 2006 ؛ 69: 1245-52.

84. De Angelis M، Montemurno E، Piccolo M، Vannini L، Lauriero G، Maranzano V، Gozzi G، Serrazanetti D، Dalfino G، Gobbetti M، Gesualdo

L. Microbiota والمستقلب المرتبط باعتلال الكلية المناعي A (IgAN). بلوس واحد. 2014 ؛ 9: e99006.

85. Piccolo M ، De Angelis M ، Laurier G ، Montemurno E ، Di Cagno R ، Gesualdo L ، Gobbetti M. ميكروبيوتا اللعابية المرتبطة بالجلوبيولين المناعي A اعتلال الكلية. ميكروب ايكول. 2015 ؛ 70: 557-65.

86. Brito JS، Borges NA، Dolenga CJ، Carraro ‑ Eduardo JC، Nakao LS، Mafra D. هل هناك علاقة بين تناول التربتوفان الغذائي ومستويات البلازما من كبريتات الإندوكسيل في مرضى الكلى المزمن عند غسيل الكلى؟ J براس نفرول. 2016 ؛ 38: 396-402.

87. Han L، Fang X، He Y، Ruan XZ. ندوة ISN في الصدارة 2015: اعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (IgA) ، وميكروبات الأمعاء ، والحديث المتبادل في القناة الهضمية والكلى. تقارير الكلى الدولية. 2016 ؛ 1: 189-96.

88. Suryavanshi MV، Bhutto SS، Jadhav SD، Bhatia MS، June RP، Shouche YS. يؤدي فرط أوكسالات البول إلى dysbiosis ويؤدي إلى إثراء انتقائي لأنواع البكتيريا المؤكسدة للأكسالات في تحمل حصوات الكلى المتكررة. مندوب علوم .2016؛ 6: 34712.

Siva S، Barrack ER، Reddy GP، Thamilselvan V، Thamilselvan S، Menon M، Bhandari M. تحليل نقدي لدور القناة الهضميةأوكسالوباكتر فورمينفي مرض حصوات الأكسالات. BJU إنت. 2009 ؛ 103: 18-21.

90. Jalanka ‑ Tuovinen J، Salonen A، Nikkila J، Immonen O، Kekkonen R، Lahti L، Palva A، de Vos WM. الجراثيم المعوية في البالغين الأصحاء: التحليل الزمني يكشف عن النواة الفردية والمشتركة وعلاقتها بالأعراض المعوية. بلوس واحد. 2011 ؛ 6: e23035.

91. Ivanovski O، Drueke TB. حقبة جديدة في علاج حصوات أكسالات الكالسيوم؟ الكلى Int. 2013 ؛ 83: 998-1000.

92. Siener R ، Bangen U ، Sidhu H ، Honow R ، von Unruh G ، Hesse A. دور Oxalobacter formigenes الاستعمار في مرض حصوات أكسالات الكالسيوم. الكلى Int. 2013 ؛ 83: 1144-119.

93. Stern JM ، Moazami S ، Qiu Y ، Kurland I ، Chen Z ، Agalliu I ، Burk R ، Davies KP. دليل على وجود ميكروبيوم أمعاء مميز في مُكوِّن حصوات الكلى مقارنةً بمُشكِّلات حصوات غير حصوية. تحص بولي. 2016 ؛ 44: 399-407.

94. Zheng X و Zhao A و Xie G و Chi Y و Zhao L و Li H و Wang C و Bao Y و Jia W و Luther M وآخرون. يتم التوسط في السمية الكلوية التي يسببها الميلامين بواسطة الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء. Sci Transl Med. 2013 ؛ 5: 172ra122.

95. Yang T ، Santisteban MM ، Rodriguez V ، Li E ، Ahmari N ، Carvajal JM ، Zadeh M ، Gong M ، Qi Y ، Zubcevic J ، et al. يرتبط دسباقتريوز القناة الهضمية بارتفاع ضغط الدم. ارتفاع ضغط الدم. 2015 ؛ 65: 1331-40.

96. Li J و Zhao F و Wang Y و Chen J و Tao J و Tian G و Wu S و Liu W و Cui Q و Geng B وآخرون. يساهم دسباقتريوز الجراثيم المعوية في تطور ارتفاع ضغط الدم. ميكروبيوم. 2017 ؛ 5:14.

97. Wanchai K، Pongchaidecha A، Chatsudthipong V، Chattipakorn SC، Chattipakorn N، Lungkaphin A. دور الجراثيم المعدية المعوية في إصابة الكلى وحالة السمنة. Am J Med Sci. 2017 ؛ 353: 59-69.

98. Poesen R ، Windey K ، Neven E ، Kuypers D ، De Preter V ، Augustijns P ، D'Haese P ، Evenepoel P ، Verbeke K ، Meijers B. تأثير CKD على التمثيل الغذائي للميكروبات القولون. J آم سوك نيفرول. 2016 ؛ 27: 1389-99.

99. Mafra D ، Barros AF ، Fouque D. التمثيل الغذائي للبروتين بواسطة الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء وعواقبه على مرضى الكلى المزمن. ميكروبيول المستقبل. 2013 ؛ 8: 1317-23.

100. Ranganathan N، Ranganathan P، Friedman EA، Joseph A، Delano B، Goldfarb DS، Tam P، Rao AV، Anteyi E، Musso CG. دراسة تجريبية للمكملات الغذائية بروبيوتيك لتعزيز صحة وظائف الكلى في المرضى الذين يعانون من أمراض الكلى المزمنة. أدف ثير. 2010 ؛ 27: 634-47.

101. Natarajan R، Pechenyak B، Vyas U، Ranganathan P، Weinberg A، Liang P، Mallappallil MC، Norin AJ، Friedman EA، Saggi SJ. تجربة معشاة ذات شواهد لتركيبة بروبيوتيك خاصة بالسلالة (ريناديل) في مرضى غسيل الكلى. Int Res بيوميد. 2014 ؛ 2014: 568571.

102. Vaziri ND، Zhao YY، Pahl MV. تغير النباتات الميكروبية المعوية وضعف بنية الحاجز الظهاري ووظيفته في مرض الكلى المزمن: الطبيعة والآليات والعواقب والعلاج المحتمل. زراعة الكلى. 2016 ؛ 31: 737–46.

103. روسي إم ، جونسون دي دبليو ، موريسون إم ، باسكو إي إم ، كومبس شبيبة ، فوربس جي إم ، سيزيتو سي سي ، مكويني بي سي ، أنغيرر جي بي ، كامبل ك. Synbiotics تخفف الفشل الكلوي عن طريق تحسين ميكروبيولوجيا الأمعاء (SYNERGY): تجربة عشوائية. كلين J آم سوك نيفرول. 2016 ؛ 11: 223-31.

104. Lau WL، Kalantar-Zadeh K، Vaziri ND. الأمعاء هي مصدر التهاب في أمراض الكلى المزمنة. نفرون. 2015 ؛ 130: 92-8.

105. Hutkins RW، Krumbeck JA، Bindels LB، Cani PD، Fahey G Jr، Goh YJ، Hamaker B، Martens EC، Mills DA، Rastal RA، et al. البريبايوتكس: لماذا التعريفات مهمة. التكنولوجيا الحيوية بالعملة. 2016 ؛ 37: 1-7.

106. Meijers BK، De Preter V، Verbeke K، Vanrenterghem Y، Evenepoel P. p يتم تقليل تركيزات مصل كبريتات الكريسيل في مرضى غسيل الكلى بواسطة الأنسولين المخصب أوليجوفركتوز. زراعة الكلى. 2010 ؛ 25: 219-24.

107. Vaziri ND، Liu SM، Lau WL، Khazaeli M، Nazertehrani S، Farzaneh SH، Kieffer DA، Adams SH، Martin RJ. يخفف النظام الغذائي عالي النشا المقاوم للأميلوز من الإجهاد التأكسدي والالتهاب وتطور أمراض الكلى المزمنة. بلوس واحد. 2014 ؛ 9: e114881.

108. Kieffer DA، Piccolo BD، Vaziri ND، Liu S، Lau WL، Khazaeli M، Nazertehrani S، Moore ME، Marco ML، Martin RJ، Adams SH. النشا المقاوم يغير ميكروبيوم الأمعاء والملامح الأيضية المتزامنة مع تحسين أمراض الكلى المزمنة في الفئران. أنا J Physiol الكلوي Physiol. 2016 ؛ 310: F857–71.

109. Sirich TL، Plummer NS، Gardner CD، Hostetter TH، Meyer TW. تأثير زيادة الألياف الغذائية على مستويات البلازما للمذابات المشتقة من القولون في مرضى غسيل الكلى. كلين J آم سوك نيفرول. 2014 ؛ 9: 1603-10.

110. Guida B، Germano R، Trio R، Russo D، Memoli B، Grumetto L، Barbato F، Cataldi M. . نوتر متعب كارديوفاسك ديس. 2014 ؛ 24: 1043-109.

111. Viramontes ‑ Horner D، Marquez ‑ Sandoval F، Martin ‑ del ‑ Campo F، Vizmanos ‑ Lamotte B، Sandoval، Rodriguez A، Armendariz، Borunda J، Garcia، Bejarano H، Renoirte، Lopez K، Garcia، Garcia G. Effect من هلام تكافلي (اكتوباكيللوس اسيدوفيلوس Bifidobacterium اللاكتيس inulin) على وجود وشدة أعراض الجهاز الهضمي في مرضى غسيل الكلى. ج رن نوتر. 2015 ؛ 25: 284-91.