MicroRNAs في تطوير الكلى والأمراض Ⅱ

تطور الكلى

الكلية الثدييات(أو metanephros) هو عضو حيوي يلعب دورًا حاسمًا فيإفراز النفايات الأيضية,تنظيم حجم السائل خارج الخلية، وصيانة المنحل بالكهرباءوالتوازن الحمضي القاعدي. علاوة على ذلك، تنتج الكلى هرمونات مهمة، مثلإريثروبويتينالكالسيتريول,الرينين، والبروستاجلاندين(48). ترتبط القدرة الوظيفية للكلية بعدد النيفرونات العاملة التي تتشكل أثناء نمو الكلى قبل الولادة، والتي تسمى أيضًا بوقف النيفرون. تحتوي كل كلية بشرية في المتوسط ​​على 1,000,000 نفرون، على الرغم من أن هذا العدد يختلف بشكل كبير، حيث تتراوح التقديرات من 200,000 إلى 2,000,{{8 }} النيفرون (49، 50). معشيخوخة,فقدان احتياطي النيفرون الوظيفييحدث مع مرور الوقت (51، 52)؛ لذلك، يرتبط انخفاض مستوى النيفرون عند الولادة بزيادة خطر الإصابة بارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى المزمنة (CKD) في وقت لاحق من الحياة (53-55). علاوة على ذلك، فإن CAKUT، الذي يؤدي إلى انخفاض مخزون النيفرون ووظيفة النيفرون، هو السبب الرئيسي للفشل الكلوي لدى الأطفال، مما يؤدي إلى معدلات مراضة ووفيات كبيرة مرتبطة بزراعة الكلى وغسيل الكلى (56، 57). وبالتالي، فإن الفهم الأفضل للآليات الخلوية والجزيئية الكامنة وراء إنشاء عدد النيفرون وتكوين النيفرون الطبيعي يوفر نظرة ثاقبة لطرق جديدة للتنبؤ بأمراض الكلى لدى الأطفال والوقاية منها وعلاجها.

ما هي المدة التي يستغرقها عمل CISTANCHE لمرضى أمراض الكلى؟

تطوير الكلى Metanephricيبدأ حوالي اليوم الجنيني 10.5 (E10.5) في الفئران وحوالي الأسبوع الخامس من الحمل في البشر (58). استجابةً للإشارات التحريضية من اللحمة المتوسطة للكلية التالية، يمتد برعم الحالب من النهاية الذيلية لقناة ولفيان ويغزو اللحمة المتوسطة المجاورة (الشكل 2). في الوقت نفسه، تحفز المورفوجينات المنبعثة من برعم الحالب تكثيف اللحمة المتوسطة للكلية التالية لتكوين اللحمة المتوسطة الغطاءية (وتسمى أيضًا أسلاف النيفرون) حول أطراف برعم الحالب. مع تقدم تكوين الكلى، يخضع برعم الحالب لجولات متتالية من التفرع والاستطالة والتمايز لتوليد قنوات التجميع للكلية. تمر مجموعة فرعية من أسلاف النيفرون بمرحلة انتقالية ظهارية متوسطة لتكوين حويصلات كلوية، والتي بعد الاستقطاب والاستطالة تصبح هياكل الجسم على شكل فاصلة وS. أخيرًا، يندمج الجزء البعيد من الجسم على شكل حرف S مع قناة التجميع ليشكل النيفرون الوظيفي (59-61). يخضع الجسم على شكل حرف S لمزيد من التمايز لتشكيل أنواع الخلايا الناضجة للنفرون، بصرف النظر عن قناة التجميع. تكون الخلايا السلفية اللحمية Foxd1+ مجاورة لأسلاف النيفرون في المنطقة القشرية الخارجية أو المنطقة الكلوية للكلية النامية (الشكل 2) (62). يُعتقد أن الإشارات الصادرة من السدى القشري تمنع توسع الخلايا السلفية النيفرونية وتحفز تمايزها، حيث يؤدي استئصال السدى الكلوي إلى ضعف تمايز الخلايا السلفية النيفرونية (63). تؤدي الخلايا السلفية Foxd1+ إلى ظهور جميع الخلايا اللحمية في الكلية التالية للكلية، بما في ذلك الخلايا الخلالية القشرية الكلوية والنخاعية، والخلايا الحوطية، والخلايا الليفية المحيطة بالأوعية الدموية، وخلايا مسراق الكبيبة، وخلايا العضلات الملساء الوعائية (64، 65). الاضطرابات في أي خطوة من هذه العملية يمكن أن تؤدي إلى CAKUT، وهو السبب الرئيسي لمرض الكلى المزمن في مرحلة الطفولة (66، 67).

يتكون النيفرون الناضج من الكبيبة التي تعمل كوحدة الترشيح وحجرة الامتصاص الخلفية الأنبوبية التي تنقسم إلى أنبوبة ملتوية قريبة، وحلقة هنلي، وأنبوبة ملتوية بعيدة، وقناة تجميع (الشكل 2). يسمح حاجز الترشيح للكبيبة (الذي يشتمل على البطانة المنفوخة، والغشاء القاعدي الكبيبي، وناتئ القدم، والأغشية الشقية للخلايا الرجلية) بترشيح البلازما والمواد المذابة الصغيرة، مع الاحتفاظ بشكل انتقائي بالبروتينات مثل الألبومين والجلوبيولين المناعي في الدم (68، 69). وفي الوقت نفسه، تكون حجرة إعادة الامتصاص الأنبوبية مسؤولة عن الحفاظ على توازن الماء، وإعادة امتصاص المواد المذابة (بما في ذلك الصوديوم والبوتاسيوم والكالسيوم والفوسفور والمغنيسيوم والجلوكوز وغيرها الكثير)، وإفراز الأحماض والنفايات الأخرى.

MiRNAs في الكلى النامية

في الدراسات التي أجريت على الفئران المعدلة وراثيا المشروطة، ظهرت miRNAs كمنظمين حاسمين لتكوين مورفو الكلى في سلالات الخلايا المتعددة. استخدمت الدراسات الأولية التي تقيم الدور الوظيفي للـ miRNAs في تطوير الكلى الحذف المشروط لـ Dicer (70) في سلالات كلوية مختلفة. ومع ذلك، من المعروف أيضًا أن Dicer له أدوار مستقلة عن miRNA (71)، مما أدى إلى تعقيد تفسير هذه النماذج. يؤدي الحذف المشروط لـ Dicer في اللحمة المتوسطة المبكرة أو أسلاف النيفرون إلى زيادة موت الخلايا المبرمج لأسلاف النيفرون، ومستويات مرتفعة من البروتين البروبوتوتيك Bim، والتوقف المبكر لتكوين الكلية (72-75) (الجدول 1). ومن المثير للاهتمام أن فقدان تعبير Bim في المولدات النيفرونية التي تعاني من نقص المقامر يقلل من موت الخلايا المبرمج ويستعيد تكوين النيفرون جزئيًا. تم التعرف على اثنين من miRNAs المعبر عنها في أسلاف النيفرون، miR-17 و miR-106، كمثبطات لتعبير BIM (76). تشير هذه النتائج معًا إلى أن miRNAs تتحكم في التوازن بين البقاء وموت الخلايا المبرمج في أسلاف النيفرون لضمان تكوين العدد الصحيح من النيفرونات طوال عملية تكوين الكلية.

الشكل 2. رسم تخطيطي لمراحل تطور الكلى التالي للكلية. تؤدي الإشارات الصادرة من برعم الحالب إلى تكثيف اللحمة المتوسطة للكلية التالية لتكوين غطاء من أسلاف النيفرون (غطاء اللحمة المتوسطة) حول أطراف برعم الحالب. يخضع اللحمة المتوسطة للغطاء لمرحلة انتقالية من الطبقة المتوسطة إلى الظهارية لتكوين الحويصلات الكلوية، والتي تتطور بالتتابع إلى أجسام على شكل فاصلة وS. تتصل هذه الهياكل بساق برعم الحالب، مما يؤدي إلى إنشاء قناة التجميع. تتمايز الخلايا الموجودة في المجال القريب من الجسم على شكل حرف S إلى خلايا ظهارية متخصصة من الجسم الكلوي الناضج (أي الخلايا الرجلية وخلايا كبسولة بومان)، بينما تتمايز الخلايا الموجودة في الأجزاء الوسطى والبعيدة إلى الأجزاء الأنبوبية من النيفرون (الأنابيب القريبة) وحلقات هنلي والأنابيب البعيدة). تم إنشاؤها باستخدام BioRender.com.

يؤدي الحذف المشروط لـ Dicer في سلالة برعم الحالب إلى مجموعة من التشوهات التي تشبه CAKUT بقوة، بما في ذلك خلل التنسج الكلوي وتطور كيسات القناة الجامعة (73، 77، 78). من المحتمل أن يكون الإنهاء المبكر للتشكل المتفرع (استجابة لانخفاض التعبير عن Wnt11 وc-Ret من برعم الحالب) هو العامل الرئيسي المساهم في خلل التنسج الكلوي (73). تحدث بداية تكوين الكيس عند حوالي E15.5 وترتبط بالعيوب في طول الأهداب الأولية وزيادة موت الخلايا المبرمج وزيادة تكاثر الخلايا (73). نظرًا لأن Dicer له أدوار مهمة مستقلة عن miRNA في الخلية، فقد تم استخدام الحذف المشروط لـ Dgcr8 للتأكد من أن الأنماط الظاهرية التي لوحظت في نماذج خروج Dicer الشرطية هي بالفعل نتيجة لفقد miRNAs. الحيوانات التي تحتوي على حذف Dgcr8 في النيفرون البعيد ومشتقات القناة الجامعة تصاب بالاستسقاء الكلوي وكيسات القناة الجامعة (79)، وهو نمط ظاهري يشبه CAKUT يشبه فقدان نشاط Dicer في سلالة برعم الحالب.

أظهرت الدراسات من مجموعتين مستقلتين أن استئصال دايسر من سلالة فوكسد1+ من سدى الكلى ومشتقاته يؤدي إلى مجموعة من الحالات الشاذة الكلوية، مع نتائج متسقة فيما يتعلق بالكلى ناقصة التنسج، وانخفاض أعداد الكبيبات، والنضج الكبيبي غير الطبيعي، والأوعية الدموية المعيبة الزخرفة (80، 81). على الرغم من أن كلا المجموعتين وصفتا أنماطًا ظاهرية متطابقة إلى حد كبير باستخدام نماذج فأر مماثلة، فقد لوحظ وجود اختلافين واضحين. ناكاجاوا وآخرون. لاحظ عدم وجود النخاع الداخلي والحليمة، فضلا عن انخفاض في المنطقة الكلوية (80). في المقابل، فوا وآخرون. أظهر توسعًا في عدد أسلاف النيفرون والحفاظ على الحليمة الكلوية (81). ناكاجاوا وآخرون. اقترح أن هذه العيوب مرتبطة بتعطيل إشارات مسار Wnt، مما يؤدي إلى تغييرات في هجرة الخلايا اللحمية وانتشارها، بسبب تقليل تنظيم miRNAs للخلايا اللحمية، miR-214، miR-199a{{7 }}p، و miR-199a-3p (80). الدراسة التي أجراها فوا وآخرون. اقترح أن التغييرات في برامج موت الخلايا المبرمج (بما في ذلك التعبير المعزز لجينات المستجيب Bim وp53) تساهم في عيوب النمط الظاهري (81). من المتصور أن الاختلافات في الخلفية الوراثية و / أو كفاءة إعادة التركيب بوساطة Cre قد تكون مسؤولة عن الاختلافات التي تصفها هذه الدراسات. ومع ذلك، فإن الأنماط الظاهرية الموصوفة تتوافق مع الأدوار المتعددة الأوجه المعروفة لسدى الكلى في نمو الكلى، ومن المحتمل أن تكون الآليات الكامنة وراء هذه الأنماط الظاهرية معقدة نظرًا لطبيعة حذف المقامر. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات التي تفحص miRNAs محددة في مختلف المجموعات السكانية الفرعية اللحمية لتحديد الآليات التنظيمية في اللعب بشكل أفضل.

وقد تناولت الأبحاث الحديثة مسألة وظيفة miRNAs محددة في كل من أسلاف الكلى والنفرون النامية. باستخدام نموذج الخلايا الجذعية الجنينية البشرية، بانتوناس وآخرون. أظهر أن تثبيط مجموعة miR-199a~214 يؤدي إلى تشوه الكبيبات، والأنابيب القريبة الشاذة، وانخفاض تعبير WT1، وزيادة الشعيرات الدموية الخلالية في الأعضاء الشبيهة بالكلى (82). ومن المثير للاهتمام أن الحذف الشامل لـ miR المستجيب لنقص الأكسجة -210 يؤدي إلى عجز كلوي خاص بالذكور (83). على سبيل المثال، يؤدي الحذف المشروط لمجموعة miR-17~92 في أسلاف النيفرون ومشتقاتها في الفئران إلى إضعاف تكاثر الخلايا السلفية وتقليل عدد النيفرونات النامية. ونتيجة لذلك، تصاب الفئران الطافرة ببيلة بروتينية، وتليف كلوي، واختلال وظائف الكلى (84). تتورط المستويات غير المنتظمة للجين المستهدف miR -17 ~ 92، CFTR، في التكاثر المعيب للخلايا السلفية وانخفاض هبة النيفرون في نموذج الفأر هذا (85).

تم استخدام تسلسل الحمض النووي الريبي الصغير (smRNA-Seq) بشكل متزايد لتحديد أنماط تعبير miRNA ولاكتشاف أنواع miRNA الجديدة. حددت smRNA-Seq للخلايا الوسيطة الكلوية E15.5 162 miRNA مشروحًا والتي يتم التعبير عنها بشكل تفاضلي في مجموعة الخلايا هذه مقارنة بالكلى الكاملة و 49 نوعًا جديدًا من miRNA (86). ومن المثير للاهتمام أن مستويات miR -200 من miRNAs العائلية قد انخفضت بشكل ملحوظ في أسلاف النيفرون. بالنظر إلى أن أفراد عائلة miR-200 هم المنظمون الرئيسيون للانتقال الظهاري الوسيط في قناة التجميع (87)، فإننا نتوقع أن تعبيرهم قد يتم تنظيمه بإحكام لضمان التمايز الظهاري الطبيعي لأسلاف النيفرون أثناء نمو الكلى.

وظيفة ميرنا في النيفرون الناضج

بالإضافة إلى متطلباتها أثناء نمو الكلى، تنظم miRNAs العديد من العمليات البيولوجية في سلالات الخلايا الرئيسية التي تشكل النيفرون الناضج (69، 88-91). تمشيا مع هذا، تم وصف التعبير الخاص بالجزء من miRNAs على طول النيفرون، بما في ذلك miR-143 و miR-195a في الكبيبة، miR-107 و miR{{7} }a في النبيب القريب، miR-193 و miR-378a في الطرف الصاعد السميك، miR-874 و miR-155 في النبيب الملتوي البعيد، و miR{{ 12}}ج في قناة التجميع (87). علاوة على ذلك، فإن الدراسات الوظيفية في أجزاء من النيفرون الناضج تدعم الأدوار المميزة للmiRNAs.

تظهر الفئران التي تفتقر إلى Dicer أو Drosha في الخلايا الرجلية بيلة بروتينية ملحوظة، وتصلب كبيبات، وتطور سريع للفشل الكلوي، ثانويًا لتعطيل حاجز الترشيح الكبيبي (90-93). كشفت تحليلات silico أن النصوص المنتظمة المختلفة في الكبيبات الطافرة تحتوي على تسلسلات مستهدفة لأفراد عائلة miR -30. مثل جميع أفراد عائلة miR-30 الأربعة (miR-30c-1، miR-30b، miR-30d، و miR-30c{ {9}}) يتم التعبير عنها بشكل كبير في الخلايا الرجلية، وقد تكون هذه الجزيئات miRNA مسؤولة عن تشوهات الخلايا الرجلية وتعطيل حاجز الترشيح الكبيبي في الفئران الطافرة (91).

من المثير للدهشة إلى حد ما أن حذف Dicer من الأنابيب القريبة للثدييات بعد الولادة لا يؤثر على نمو الكلى أو الأنسجة أو الوظيفة ولكنه يحمي من الإصابة بنقص تروية الكلى / ضخه. تظهر الفئران الطافرة وظائف كلى أفضل، وتقليل إصابة الكلى، وانخفاض موت الخلايا المبرمج الأنبوبي، وتحسين البقاء على قيد الحياة مقارنة بزملائها من WT (94). من المحتمل أن يعكس هذا "مجموع" تأثير حذف miRNAs المتعددة في النبيبات القريبة، حيث أثبتت أعمال أخرى منذ ذلك الحين أن التعبير عن miRNAs محدد يكون وقائيًا في نقص التروية الكلوية/إصابة ضخ الدم (على سبيل المثال، miR-16 و مير -21؛ بينما البعض الآخر ضار (على سبيل المثال، miR-182؛ المرجع 97).

على الرغم من أن miRNAs يبدو أنه يمكن الاستغناء عنه لوظيفة النبيبات القريبة، إلا أنها ضرورية للنيفرونات البعيدة وتوازن القناة الجامعة (79، 88، 98). يؤدي جمع التعطيل الخاص بالقناة لـ Dicer والجينات الهامة الأخرى المرتبطة بالتكوين الحيوي للـ miRNA (بما في ذلك Dgcr8 وAgo1 و2 و3 و4) إلى فشل كلوي في الفئران البالغة بسبب التليف الأنبوبي الخلالي التدريجي والالتهاب الخلالي (88). يسبق ذلك انتقال ظهاري متوسطي جزئي (EMT) لخلايا القناة المجمعة، وخفض تنظيم أفراد عائلة miR -200، مما يمنع EMT (88). وبالمثل، فإن استئصال Dicer أو Dgcr8 من مشتقات الكلى البعيدة وبرعم الحالب، على التوالي، يؤدي إلى تشوهات كلوية وفشل كلوي (78، 98)، والتي ترتبط في النهاية بتخفيض تنظيم أفراد عائلة miR -200 (98). زيادة التعبير عن الجين المستهدف miR -200 Pkd1 في هذه الفئران الطافرة يعطل تكوين الأنابيب وينتج هياكل تشبه الكيس (98). يمكن تفسير هذه الاختلافات في متطلبات miRNAs الوظيفية في الأنابيب القريبة وقناة التجميع/النفرون البعيدة من خلال التوزيع القطاعي لل miRNAs على طول طول النيفرون وقناة التجميع في الكلى WT (88).

يؤدي حذف Dicer في الخلايا المفرزة للرينين في الجهاز المجاور للكبيبات إلى عجز في الخلايا المجاورة للكبيبات، وانخفاض مستويات الرينين في الدورة الدموية مع ما يترتب على ذلك من انخفاض في ضغط الدم الشرياني، وانخفاض وظائف الكلى، ونمط مخطط من التليف الخلالي، وتشوهات الأوعية الدموية (89). يشير الانخفاض في الخلايا المجاورة للكبيبات إلى الحاجة إلى miRNAs الناضجة في الحفاظ على النمط الظاهري. لاحقًا، تم تحديد miR-330 وmiR-125b-5p كمرشحين محتملين إما يمنعون أو يعززون، على التوالي، النمط الظاهري للعضلات الملساء للخلايا المجاورة للكبيبات (99).

تمت معالجة المجالات البحثية النشطة الأخرى حول miRNAs في إصابة الكلى الحادة (8-10)، ومرض الكلى المتعدد الكيسات (11)، وزرع الكلى (10)، بشكل شامل في المراجعات الحديثة الأخرى.

miRNAs في أمراض الكلى لدى الأطفال في هذا القسم، نقدم لمحة عامة عن دور miRNAs في أمراض الكلى التنموية، بما في ذلك أورام CAKUT وWilms. يعد CAKUT من بين أكثر أشكال التشوهات شيوعًا عند الولادة، حيث يؤثر على ما يقرب من 3 إلى 7 من كل 1000 مولود حي (100). يؤدي اضطراب الكلى وتطور المسالك البولية السفلية إلى مجموعة واسعة من المظاهر السريرية التي لوحظت في CAKUT، بما في ذلك حالات الشذوذ في الكلى (أي خلل الكلى، ونقص تنسج الكلى وخلل التنسج، وخلل التنسج الكلوي المتعدد الكيسات)، والشذوذات الحالبية الحوضية (على سبيل المثال، انسداد تقاطع حوض الحالب)، نظام التجميع المزدوج، والشذوذات في المثانة والإحليل (101-103). من المحتمل أن يكون عدم التجانس المظهري هذا بسبب التفاعلات المعقدة بين العوامل البيئية الوراثية و/أو اللاجينية و/أو ما قبل الولادة التي تؤثر على تطور الكلى والمسالك البولية السفلية، مما يؤدي إلى CAKUT (101). لقد نشأت معظم معرفتنا الحالية عن التسبب في CAKUT من نماذج الفأر والأشكال المتلازمية لـ CAKUT. وقد أدت هذه الدراسات إلى تحديد العديد من جينات CAKUT، والعديد منها متورط في نمو الكلى المبكر، بما في ذلك PAX2، SALL1، HNF1B، EYA1، GATA3، RET، WNT4، GDNF، SIX1، SIX2، وغيرها (101، 104، 101). 105). ومع ذلك، فإن الطفرات المفردة أو متغيرات أرقام النسخ في جينات ترميز البروتين لا تفسر غالبية حالات CAKUT (~ 80%) (101، 106).

كما هو مذكور أعلاه، يؤدي استنفاد miRNAs الناضجة من سلالات الخلايا المختلفة للكلية النامية في نماذج الفأر إلى تشوهات كلوية تحاكي CAKUT البشري (73، 74، 78، 79). بالإضافة إلى ذلك، فإن حذف السلالة الجرثومية لـ MIR17HG، الذي يشفر مجموعة miR -17 ~ 92، يسبب متلازمة فينجولد من النوع 2 في البشر (107). على الرغم من أن النمط الظاهري الكلوي لدى مرضى متلازمة فينجولد من النوع 2 الذين يعانون من طفرات MIR17HG لا يزال غير محدد، فقد تم الإبلاغ عن حدوث 18٪ من CAKUT في حالات متلازمة فينجولد المرتبطة بطفرات MYCN (108، 109). تشير هذه الملاحظات مجتمعة إلى أن الطفرات في miRNAs التي يتم التعبير عنها أثناء نمو الكلى قد تسبب CAKUT في البشر، خاصة وأن العديد من miRNAs يتم حفظها بشكل كبير بين الفئران والبشر.

لاختبار هذه الفرضية، قامت إحدى الدراسات بالتحقيق في 1248 مريضًا يعانون من CAKUT غير المتلازمي من 980 عائلة وبحثت عن طفرات في 96 منطقة حلقة جذعية لـ 73 جينًا من جينات miRNA التنموية الكلوية (106). ضمن هذه المجموعة، تم تحديد 31 فردًا لديهم 17 نوعًا مختلفًا من النوكليوتيدات المنفردة التي تؤثر على 16 جينًا مختلفًا من الحمض النووي الريبي النووي (mRNA). من بين هذه، تم العثور على متغيرين جديدين في miRNAs يحتمل أن يكونا مسببين للأمراض. ارتبط MIR19B1 (عضو في مجموعة miR -17 ~ 92) بوجود خلل الكلى الأيمن، وارتبط MIR99A بالارتجاع المثاني الحالبي الشديد وتدلي الكلى. هذا العدد المنخفض بشكل مدهش من المتغيرات المسببة للأمراض المرشحة يرجع جزئيًا إلى القيود المفروضة على هذه الدراسة، حيث أن التحليل لم يأخذ في الحسبان سوى الطفرات في جينات miRNA التي تم تضمينها في نهج الجينات المرشحة ولم يكشف عن اختلافات أرقام النسخ وإعادة ترتيب الحمض النووي الكبيرة (106) .

في نهج بديل، تم تحليل شرائح الحالب من المرضى الذين يعانون من مجموعة متنوعة من CAKUT للتعبير عن النسخ التفاضلي عبر ميكروأري، لوجود أهداف miRNA المتوقعة بالمعلومات الحيوية، وmiRNAs الناضجة عبر qPCR (110). باستخدام هذا النهج متعدد الجوانب، تم تحديد سبعة miRNAs بأدوار محتملة في CAKUT، ومن بينها، تمت زيادة has-miR-144 بشكل ملحوظ في المرضى الذين يعانون من CAKUT. أشار تحليل علم الجينات إلى أن الجينات المستهدفة has-miR-144 المتوقعة تساهم في العمليات البيولوجية المرتبطة بتطوير CAKUT، بما في ذلك تطوير الأنبوب (22 جينًا مستهدفًا)، وتطوير الجهاز البولي التناسلي (18 جينًا مستهدفًا)، وتطور الكلى (14 جينًا مستهدفًا) وتطور الأعضاء الجنينية (18 جينة مستهدفة) (110).

هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد الآليات الجزيئية الكامنة وراء الأدوار المسببة للأمراض من miRNAs في CAKUT. ستكون نتائج هذه الدراسات حاسمة في تحسين رعاية المرضى الذين يعانون من CAKUT ومنع تطورهم إلى مرض الكلى المزمن، وتوفير الاستشارة الوراثية المناسبة للمرضى وأسرهم، وتطوير استراتيجيات علاجية جديدة.