تأثير تعديل مسار إشارات مستقبلات الهيدروكربون في أريل على النسخ المتماثل لفيروس جونين ، الجزء 2

3. النتائج والمناقشة

3.1. يتم تمثيل مسار AHR بشكل مفرط أثناء عدوى JUNV

الكبد هو أحد الأهداف الرئيسية أثناء الإصابة بالعدوى [22]. لتوضيح الآليات الجزيئية المتضمنة في عدوى خلايا الكبد ، أجرينا فحصًا ميكروأري Affymetrix لتحديد الجينات المعبر عنها تفاضليًا في خلايا HepG2 البشرية المشتقة من الكبد المصابة بـ JUNV IV4454 لمدة 24 أو 48 ساعة.

استخدمنا برنامج Transcriptome Analysis Console من ThermoFisher Scientific ، و Waltham ، ماساتشوستس ، الولايات المتحدة الأمريكية لتقييم الجينات المعبر عنها تفاضليًا في الخلايا المصابة بـ JUNV مقارنةً بعنصر التحكم (الشكل 1 أ ، ب). تم اكتشاف ما مجموعه 266 و 313 من الجينات المعبر عنها تفاضليًا عند 24 و 48 ساعة على التوالي (الشكل 1 أ ، ب).

اختبار Affymetrix microarray (ن=3 تجارب مستقلة لكل حالة). جينات المضيف التي تظهر على الأقل 1. 6- تغيير أضعاف في التعبير واحتمال 95 بالمائة للتعبير عنها بشكل تفاضلي (ص=0. 05) تم أخذها في الاعتبار لمزيد من التحليل. تم تنظيم الجينات الموضحة باللون الأحمر ، وكانت الجينات الموضحة باللون الأخضر منخفضة التنظيم ، ولم تظهر الجينات باللون الرمادي أي تغيير في التعبير مقارنة بخلايا HepG2 غير المصابة. (ب) الجينات المعبر عنها تفاضليًا بين خلايا HepG2 المصابة بالعدوى الوهمية والخلايا المصابة بـ JUNV عند 48 ساعة في البوصة. (ج) تحليل علم الوجود الجيني للجينات المعبر عنها تفاضليًا في خلايا HepG2 المصابة بـ JUNV عند 48 ساعة في البوصة. (د) تحليل التمثيل الزائد للمسار لخلايا HepG2 المصابة بـ JUNV مقارنة بالخلايا المصابة بالعدوى الوهمية والتي تُظهر مسارات الإشارات الرئيسية المتأثرة أثناء الإصابة. يبرز الشريط الأحمر مسار AHR. يشير الخط الأزرق المتقطع إلى p=0. 05. تم تحديد قيم p بواسطة برنامج WebGestalt (http://www.webgestalt.org ، تم الوصول إليه في 3 يوليو 2020).

هناك علاقة وثيقة بين جينات المضيف والمناعة. تحدد جينات المضيف إلى حد كبير تطور ووظيفة الجهاز المناعي للشخص ويمكن أن تؤثر على مقاومة الشخص لمسببات الأمراض المختلفة.

أظهرت العديد من الدراسات أن بعض الطفرات الجينية يمكن أن تؤدي إلى اختلالات في جهاز المناعة. على سبيل المثال ، قد يعاني بعض الأشخاص من أمراض يبالغ فيها الجهاز المناعي ، مما يتسبب في مهاجمة الجهاز المناعي لأنسجة الجسم ، مثل الروماتويد والذئبة الحمامية الجهازية وأمراض أخرى. بالإضافة إلى ذلك ، ترتبط مقاومة مسببات الأمراض مثل البكتيريا والفيروسات والطفيليات أيضًا بالاختلافات الجينية. يولد بعض الأشخاص بجهاز مناعي أكثر كفاءة يعمل على التخلص من مسببات الأمراض بشكل أسرع وبشكل كامل.

أعطتنا الأبحاث حول العلاقة بين جينات المضيف والمناعة فهماً أعمق لآليات دفاع الجسم وساعدتنا أيضًا على فهم استجابة الجسم للأمراض المختلفة بشكل أفضل. هذا له أهمية كبيرة للوقاية من الأمراض وعلاجها.

لذلك ، يجب أن ننتبه إلى أهمية الاختبارات الجينية ، وأن نتعلم ونفهم الاختلافات في الجينات البشرية لحماية نظام المناعة لدينا بشكل أفضل ، وتقوية أجسامنا ، وبناء جسم قوي. من وجهة النظر هذه ، نحن بحاجة إلى تحسين مناعتنا. يمكن لـ Cistanche تحسين المناعة بشكل كبير ، لأن Cistanche غني بمجموعة متنوعة من المواد المضادة للأكسدة ، مثل فيتامين C ، وفيتامين C ، والكاروتينات ، وما إلى ذلك. يمكن لهذه المكونات أن تزيل الجذور الحرة وتقلل من الإجهاد التأكسدي. تحفيز وتحسين مقاومة جهاز المناعة.

انقر فوق فوائد cistanche tubulosa

لمزيد من دراسة تأثير JUNV على المشهد الخلوي ، استخدمنا برنامج WebGestalt (http://www.webgestalt.org ، الذي تم الوصول إليه في 3 يوليو 2020) ، والذي يستخدم قاعدة بيانات Wikipathways كمستودع لإجراء تحليل علم الجينات ( الشكل 1 ج) ولتحديد مسارات الإشارات التي تم تغييرها تفاضليًا مقارنةً بالتحكم (الشكل 1 د).

فيما يتعلق بتحليل علم الوجود الجيني من الجينات المعبر عنها تفاضليًا ، تم استنتاج أن عدوى JUNV تؤثر على التعبير عن الجينات المتعلقة باستقلاب الحمض النووي الريبي ، كينازات المضيف ، واستقلاب الدهون (الشكل 1 ج). من الجدير بالذكر أنه تم الإبلاغ عن استهداف هذه العمليات البيولوجية والوظائف الجزيئية بواسطة JUNV خلال دورة تكرارها [23].

علاوة على ذلك ، كشف تحليل Pathway Overrepresentation أن عدوى JUNV تثري مسار إشارات AHR عند 48 ساعة (الشكل 1 د) من بين العديد من المسارات الأخرى (p <0. 05). على وجه الخصوص ، اكتشفنا تعبيرًا متزايدًا عن الجين المستهدف AHR CYP1B1 ، مما يدل على زيادة نشاط مسار AHR.

على مدى السنوات القليلة الماضية ، كشفت العديد من الدراسات عن أهمية AHR كهدف علاجي خلال السيناريوهات المرضية المختلفة. وهكذا ، تم تطوير مجموعة واسعة من المركبات الصغيرة لتعديل نشاطها. قررنا دراسة تأثير تعديل AHR أثناء عدوى JUNV في المختبر.

3.2 يؤثر التعديل الدوائي لـ AHR على التكاثر الفيروسي

لتوضيح الدور الذي يلعبه AHR في عدوى JUNV ، قررنا اختبار تأثيرات روابط AHR المعروفة CH223191 (مضاد) و kynurenine (ناهض) على الالتهابات في المختبر مع سلالتين مختلفتين من JUNV الموهن: IV4454 و Candid # 1. تم إجراء العلاجات والالتهابات باستخدام خلايا فيرو وهوه -7. نظرًا لأن هذا الخط الخلوي الأخير لا يمكنه التعبير عن نوع الإنترفيرون الأول وإفرازه (IFN-I) ، فإن استخدامه يسمح بتحديد أهمية تعبير IFN-I في التفاعل المحتمل بين الفيروس والمضيف بوساطة AHR.

أولاً ، تم تقييم السمية الخلوية لتركيزات مختلفة لكل من CH223291 و kynurenine عبر مقايسة MTT (الشكل 2 أ ، ب) والملاحظات المجهرية البصرية (الشكل 2 ج ، د).

فيما يتعلق CH223191 ، تم اكتشاف انخفاض في صلاحية الخلية والتغيرات المورفولوجية المرتبطة بالتأثيرات السامة للخلايا فقط بتركيزات 80 ميكرومتر (الشكل 2 أ ، ج). من ناحية أخرى ، لم يحفز الكينورينين تأثيرات سامة للخلايا في أي تركيز تم اختباره (الشكل 2 ب ، د).

للتحقق من تأثير التعديل الدوائي لـ AHR أثناء الإصابة بـ JUNV ، تمت معالجة مزارع الخلايا باستخدام المركبات (DMSO) ، CH223191 ، أو kynurenine ثم تم إصابتها بـ JUNV لمدة 48 ساعة لتحديد العائد الفيروسي. باختصار ، تمت معالجة خلايا Vero و Huh -7 بواسطة المركبات أو تمت معالجتها بتركيزات مختلفة من الجزيء الصغير CH223191 (2.5 ، 5 ميكرومتر ، 1 0 ميكرومتر ، 20 ميكرومتر) أو كينورينين (5 ميكرومتر ، 10 µM و 20 ميكرومتر و 40 ميكرومتر) قبل وبعد عدوى JUNV مع IV4454 و Candid # 1 في وزارة الداخلية 0.5. بعد 48 ساعة ، تم حصاد المواد الطافية واستخدامها لإصابة خلايا فيرو لفحص PFU (الشكل 3).

أدى حصار AHR إلى تقليل إنتاج الجسيمات الفيروسية بشكل كبير بطريقة الاستجابة للجرعة ، حتى مع اختبار أقل تركيز لـ CH223191. الأهم من ذلك ، لوحظت هذه النتيجة ليس فقط باستخدام السلالات الموهنة JUNV ولكن أيضًا في كل من سلالات الخلايا المصابة (Vero و Huh7). أدى علاج CH223191 لخلايا Vero و Huh المصابة بـ JUNV -7 إلى تقليل عدد اللويحات الفيروسية بنسبة 93 بالمائة و 97 بالمائة على التوالي (الشكل 3 أ ، ب). تشير هذه النتائج بقوة إلى أن مسار إشارات AHR هو عامل خلوي مهم أثناء عدوى JUNV (الشكل 3 أ ، ب). من ناحية أخرى ، فإن إدارة kynurenine قبل وبعد تلقيح JUNV لم تغير بشكل كبير العيار الفيروسي الذي تم الحصول عليه مقارنةً بالتحكم الفيروسي (الشكل 3 ج ، د).

بشكل عام ، أثبتت النتائج لأول مرة أن AHR هو عامل خلوي مهم خلال عدوى المختبر JUNV ، مما يعني دورًا مؤيدًا للفيروس من خلال تسهيل دورة تكاثر الفيروس.

3.3 تعديل AHR له تأثير على تعبير البروتين JUNV

لمزيد من دراسة آثار تعديل AHR على عدوى JUNV ، أجرينا اختبار التألق المناعي غير المباشر. بروتين JUNV NP هو البروتين الهيكلي والوظيفي الأكثر وفرة ضمن عائلة Arenaviridae. وبالتالي ، تم اختيار NP كهدف تلطيخ مثير للاهتمام نظرًا لأن عددًا قليلاً من الدراسات أبلغت عن نمط تعبير NP لسلالات مختلفة من JUNV الموهنة. كانت خطوتنا الأولى هي تحديد توزيع NP لكل من سلالات JUNV في نماذجنا الخلوية لمقارنة سماح خطوط الخلايا المختلفة والانتشار الفيروسي لكل من السلالات الموهنة في مزارع الخلايا هذه (الشكل 4).

كان توطين NP حشويًا حصريًا وعرض نمط تراكم علامات ترقيم كبير متجانس ، مشابه لكلا السلالتين في سلالات خلايا Vero و Huh -7 (الشكل 4).

بعد ذلك ، قمنا بتقييم تأثير التعديل الدوائي لـ AHR على تعبير NP في ثقافات الخلايا المصابة بالعدوى من خلال التألق المناعي.

لفترة وجيزة ، تم زرع الخلايا فوق أغطية زجاجية ، ومعالجتها مسبقًا إما بمركبة (DMSOCH223191 (10 ميكرومتر) أو كينورينين (40 ميكرومتر) ، ثم مصابة بالعدوى الوهمية أو مصابة بـ JUNV لمدة 48 ساعة. بعد ذلك ، تم إصلاح الخلايا ومعالجتها من خلال التألق المناعي المقايسة (الشكل 5).

خفضت إدارة CH223191 بشكل ملحوظ عدد الخلايا الإيجابية NP في كل من ثقافات الخلية ولكلا سلالات JUNV (الشكل 5). ترتبط هذه الملاحظات بالنتائج السابقة الموضحة في الشكل 3 أ ، ب. لم يقلل حصار AHR فقط نسبة الخلايا المصابة بالعدوى JUNV ولكن أيضًا حجم البؤر الفيروسية. أظهرت مزارع خلايا Vero المعالجة مسبقًا بـ CH223191 والمصابة إما بـ IV4454 أو Candid # 1 انخفاضًا بنسبة 57.14 بالمائة (SD ± 7.98) و 41.17 بالمائة (SD ± 9.05) في حجم البؤرة ، على التوالي. بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت مزارع الخلايا Huh -7 التي تمت معالجتها مسبقًا بالمضاد وإصابة إما IV4454 أو Candid # 1 انخفاضًا بنسبة 28.57 بالمائة (SD ± 8.70) و 12.50 بالمائة (SD ± 9.30) في حجم البؤر ، على التوالي. من ناحية أخرى ، لوحظ أن العلاج بالكينورينين لم يغير النسبة المئوية للخلايا الإيجابية NP (الشكل 5) ، أو حجم البؤر (غير معروض) ، مقارنة بالخلايا المصابة غير المعالجة.

علاوة على ذلك ، أظهر الفحص المجهري الأكثر تفصيلاً أن البؤر الفيروسية كانت أكبر في مزارع خلايا Vero المصابة مقارنةً بمزارع الخلايا المصابة. لاحظنا أن متوسط ​​خلايا Vero المصابة بـ JUNV لكل بؤرة يتكون من 35 خلية ، في حين أن متوسط ​​خلايا Huh المصابة بـ JUNV -7 لكل بؤرة يتكون من 6 خلايا. هذه الملاحظة المتوقعة تتماشى مع البيئة الفيروسية المقيدة التي فرضتها الخلايا المختصة بـ IFN على تكاثر JUNV [24].

3.4. قمع AHR يقلل من المستويات الفيروسية لـ JUNV

أخيرًا ، لتقييم ما إذا كان حصار AHR يؤثر على مستويات JUNV RNA ، تمت معالجة خلايا Vero و Huh -7 إما بمركبة ، CH223191 (10 ميكرومتر) أو كينورينين (40 ميكرومتر) ، ثم تم إصابتها بالعدوى الوهمية أو JUNV 48 ساعة بعد ذلك ، تم حصاد الطبقات الأحادية الخلية ومعالجتها لـ RT-qPCR لمراقبة مستويات الحمض النووي الريبي ahr و cyp1a1 و np (الشكل 6).

لوحظ أن الخلايا المصابة بـ CH 223191- المُعالجة والمصابة بـ JUNV أظهرت اتجاهًا نحو انخفاض مستويات ahr mRNA مقارنةً بالعينات المصابة بالعدوى بواسطة المركبات المصابة بـ JUNV (الشكل 6 أ ، ب). على العكس من ذلك ، أظهرت إدارة kynurenine اتجاهًا نحو تعزيز مستويات ahr mRNA في الخلايا المصابة بـ JUNV مقارنةً بالعينات المصابة بالمركبة المصابة بـ JUNV (الشكل 6 أ ، ب). تمشيا مع هذه النتائج ، أظهر العلاج باستخدام CH223191 اتجاهًا نحو انخفاض مستويات cyp1a1 mRNA في خلايا Huh -7 ، بينما أظهر العلاج باستخدام الكينورينين تأثيرات معاكسة (الشكل 6 ج). فيما يتعلق بمستوى JUNV RNA ، لوحظ أن العلاج بمضاد AHR CH223191 قلل من مستويات الحمض النووي الريبي الفيروسي في الخلايا المصابة مقارنةً بالعينات المصابة بالعدوى بواسطة المركبات ، بينما تميل الخلايا المصابة بالكينورينين والمصابة بـ JUNV إلى زيادة الفيروس مستويات الحمض النووي الريبي (الشكل 6 د ، هـ).

في هذا العمل ، أظهرنا لأول مرة أن عدوى JUNV في المختبر تحفز تنشيط مسار إشارات AHR في مزارع الخلايا المشتقة من الكبد. أظهرت بيانات تحليل ميكروأري أن مسار إشارات AHR يتم التعبير عنه بشكل مفرط في ثقافات الخلايا المصابة بـ JUNV عند 48 ساعة في البوصة.

ذكرت العديد من الدراسات أن تنشيط AHR يمكن أن يكون له مجموعة متنوعة من التأثيرات على فسيولوجيا الخلية ، مما يؤثر على التكاثر والاستجابات المناعية الفطرية [6،25]. في الواقع ، في العقد الماضي ، تم وصف تنشيط AHR على أنه له تأثيرات نشاط تعديل IFN على إفراز السيتوكين [26 ، 27]. الأهم من ذلك ، يمكن أن تقلل إشارات تنظيم AHR الاستجابات المناعية المضادة للفيروسات IFN-I [28]. بخصوص هذا ، قمنا بتقييم تأثير تعديل مسار إشارات AHR على مزارع الخلايا IFN غير المختصة والمختصة ، مثل نماذج Vero و Huh -7 الخلوية ، باستخدام مضادات AHR وجزيئات تجارية صغيرة ناهضة أثناء عدوى JUNV في المختبر مع سلالتين مختلفتين موهنة.

من خلال طرق مختلفة ، تم التأكيد على أن التعديل السلبي AHR عن طريق التثبيط الدوائي مع CH223191 كان له نشاط مضاد للفيروسات ضد JUNV. بعد حصار AHR ، تم العثور على عدوى JUNV في المختبر ممنوعة. لوحظ انخفاض مهم في التعبير البروتيني الفيروسي في مزارع الخلايا المصابة بالعدوى JUNV والتي عولجت بمضاد AHR. علاوة على ذلك ، قلل حصار AHR من إنتاج الجسيمات الفيروسية المعدية خارج الخلية لكل من سلالتي IV4454 و Candid # 1 من JUNV التي تمت دراستها في هذا العمل. علاوة على ذلك ، لوحظ وجود اتجاه نحو انخفاض في مستويات الحمض النووي الريبي الفيروسي في الخلايا المعالجة CH 223191-. ومن المثير للاهتمام ، لوحظت هذه النتائج في كل من خطوط خلايا Huh -7 و Vero وأظهرت حجمًا مكافئًا ، مما يشير إلى أن دور AHR المؤيد للفيروسات أثناء عدوى JUNV قد يكون مستقلاً عن مسار إشارات IFN-I. تتوافق هذه النتائج مع ملاحظاتنا السابقة في النماذج الفيروسية الأخرى [13]. ستكون هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتوضيح أي خطوة من دورة تكرار JUNV تتأثر بحصار AHR.

اكتسبت الدراسات التي تظهر تنشيط AHR بواسطة الروابط البشرية المنشأ اهتمامًا خاصًا بسبب الوعي المتزايد الذي ينطوي على الاستغلال البيئي غير المناسب وتفاعله مع شدة العدوى الفيروسية [2]. لاحظ أن منطقة الموائل التي تغطيها قوارض ناقل JUNV تضم مساحة كبيرة ؛ ومع ذلك ، في الوقت الحاضر ، تؤثر مؤسسة الحرمين فقط على منطقة مقيدة ومحدودة حيث تتم الأنشطة الريفية بشكل أساسي [29]. علاوة على ذلك ، فإن العمال الزراعيين هم السكان الرئيسيون المعرضون لخطر المعاناة من مظاهر شديدة أثناء مرض AHF. يشير عملنا الحالي إلى أن تعرض القوارض / الإنسان لمنبهات AHR قد يكون له تأثير على نتيجة عدوى JUNV.

على الرغم من الجهود المكثفة التي تم تكريسها في العقود الماضية للبحث المضاد للفيروسات ضد فيروسات الأرينا [30] ، لا يتوفر حاليًا علاج كيميائي محدد مضاد للفيروسات لعلاج AHF والأمراض البشرية التي تسببها أعضاء مسببات الأمراض الأخرى في Arenaviridae. على وجه الخصوص ، فإن فيروس لاسا (LASV) هو عامل حمى لاسا (LF) ، والتي تمثل تهديدًا بشريًا خطيرًا في مناطق غرب إفريقيا مع معدل وفيات مرتفع للغاية [31]. في الوقت الحاضر ، العلاج البديل الوحيد ضد داء الفيلاريات اللمفي هو الاستخدام خارج نطاق التسمية للريبافيرين التناظري ، والذي ثبت أنه فعال جزئيًا في مرضى داء الفيلاريات اللمفي فقط إذا بدأ تناوله في غضون 6 أيام من ظهور الأعراض [32،33]. علاوة على ذلك ، قد يتسبب الريبافيرين في حدوث آثار جانبية ضائرة مما يحد من التوصية بإعطائه للمرضى المعرضين لمخاطر عالية فقط. بعد ذلك ، هناك طلب حقيقي على مضادات فيروسات جديدة فعالة لعلاج الحمى النزفية الناجمة عن فيروس أرينا. يمثل AHR هدف مضيف جديد يجب أخذه في الاعتبار. في الواقع ، هناك العديد من التجارب السريرية المستمرة التي تتضمن مثبطات AHR (BAY2416964 و IK -175 و HP163) في علاج أنواع مختلفة من السرطان. ومع ذلك ، فإن هذه التجارب في مراحل مبكرة ولا يركز أي منها على القدرة المضادة للفيروسات في الاستهداف الدوائي AHR. من الملاحظ أن الأدوية الموجهة إلى العوامل الخلوية المطلوبة في دورة تكاثر الفيروس قد استعادت الاهتمام بالتطور المضاد للفيروسات مع إعطاء فرصة الحصول على مثبط واسع الطيف يؤثر على هدف مضيف مشترك للعديد من مسببات الأمراض البشرية [34 ، 35] ، وهي ميزة مرتبطة بـ AHR.

في الختام ، تسلط النتائج المجمعة للدراسة الحالية الضوء على أهمية تعديل مسار إشارات AHR كهدف علاجي محتمل ضد JUNV. ستكون هناك حاجة لدراسات مستقبلية لتنفيذ علاجات استهداف AHR للتغلب على التحديات المهمة ، مثل توصيل روابط AHR إلى الأنسجة والخلايا المرغوبة لتقليل تأثيرات تعديل AHR المحتملة خارج الهدف.

الكاتب الاشتراكات:

وضع المفاهيم ، CCG ؛ المنهجية ، MAP ، AEADL و ABM ؛ برنامج ، FG ؛ المصادقة ، MAP ، و FG ؛ التحليل الرسمي ، MAP ، و MFT ؛ التحقيق ، MAP ، و MFT ؛ الموارد ، EBD و CCG ؛ معالجة البيانات ، FG ؛ الكتابة - إعداد المسودة الأصلية ، MAP ، و MFT ؛ الكتابة - المراجعة والتحرير ، EBD و CCG ؛ الإشراف ، CCG ؛ إدارة المشروع ، CCG ؛ الحصول على التمويل ، EBD ، و CCG قرأ جميع المؤلفين النسخة المنشورة من المخطوطة ووافقوا عليها.

التمويل:

تم تمويل هذا العمل من قبل Universidad de Buenos Aires (UBA) (رقم المنحة 20020170100363BA) و Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Tecnológicas (CONICET) (رقم المنحة PIP11220170100171CO). EBD و CCG هم أعضاء في وظيفة البحث من CONICET ؛ MFT و AEADL و ABM هم زملاء من CONICET. ماب هو زميل من UBA.

بيان مجلس المراجعة المؤسسية:

غير قابل للتطبيق.

بيان الموافقة المستنيرة:

غير قابل للتطبيق.

بيان توفر البيانات:

البيانات التي تدعم نتائج هذه الدراسة متاحة من المؤلف المقابل بناء على طلب معقول.

شكر وتقدير:

نشكر جميع أعضاء المختبرات المشاركين على النصائح والمناقشات المفيدة.

تضارب المصالح:

الكتاب تعلن أي تضارب في المصالح. لم يكن للممولين دور في تصميم الدراسة ؛ في جمع البيانات أو تحليلها أو تفسيرها ؛ في كتابة المخطوطة. أو في قرار نشر النتائج.

مراجع

1. رئيس JL ؛ لورانس ، بريتيش بتروليوم إن مستقبل أريل الهيدروكربوني هو معدل مناعة ضد الفيروسات. بيوتشيم. فارماكول. 2009 ، 77 ، 642-653. [PubMed]

2. تورتى ، MF ؛ جيوفانيوني ، ف. كوينتانا ، FJ ؛ García، CC مستقبل أريل الهيدروكربوني كمعدل للمناعة المضادة للفيروسات. أمام. إمونول. 2021، 12، 624293. [PubMed]

3. Shinde، R .؛ McGaha ، TL مستقبل أريل الهيدروكربوني: توصيل المناعة بالبيئة الدقيقة. اتجاهات إمونول. 2018 ، 39 ، 1005-1020. [PubMed]

4. ستوكينجر ، ب. هيروتا ، ك. دوارتي ، ياء ؛ Veldhoen، M. التأثيرات الخارجية على جهاز المناعة عن طريق تنشيط مستقبل Aryl Hydrocarbon. سيمين. إمونول. 2011 ، 23 ، 99-105.

5. Rothhammer، V .؛ بوروكي ، مارك ألماني ؛ Tjon ، EC ؛ تاكيناكا ، مولودية ؛ تشاو ، CC ؛ Ardura-Fabregat، A.؛ دي ليما ، KA ؛ Gutiérrez-Vázquez، C. ؛ هيوسون ، ب. Staszewski ، O. ؛ وآخرون. التحكم في الخلايا الدبقية الصغيرة للخلايا النجمية استجابةً للمستقلبات الميكروبية. Nature 2018 ، 557 ، 724-728. [CrossRef]

6 - كوينتانا ، ف. باسو ، أ. إغليسياس ، أ. كورن ، تي ؛ Farez، MF؛ بيتيلي ، إي. كاكامو ، م. أوكا ، م. Weiner ، HL Control of Treg and TH17 Cell differentiation بواسطة Aryl Hydrocarbon Receptor. طبيعة 2008 ، 453 ، 65-71. [CrossRef]

7. مارشال ، ملحوظة ؛ Kerkvliet و NI Dioxin وتنظيم المناعة: الدور الناشئ لمستقبل Aryl Hydrocarbon في توليد الخلايا التائية التنظيمية. آن. نيويورك أكاد. علوم. 2010 ، 1183 ، 25–37.

8. Vogel، CFA؛ خان ، إم ؛ ليونغ ، PSC ؛ غيرشوين ، مي ؛ تشانغ ، WLW ؛ وو ، د. Haarmann-Stemmann ، T. ؛ هوفمان ، أ. دينيسون ، MS محادثة متقاطعة بين مستقبلات أريل الهيدروكربونية والاستجابة الالتهابية: دور للعامل النووي- KB. J. بيول. تشيم. 2014 ، 289 ، 1866-1875. [CrossRef]

9. بانكوتي ، ج. راسي ، ب. سيمونز ، تي. الراعي ، DM الآثار الوظيفية والنمطية لتنشيط AhR في الخلايا التغصنية الالتهابية. توكسيكول. تطبيق فارماكول. 2010 ، 246 ، 18-28. [CrossRef]

10. فوجل ، محلل مالي مالي ؛ القوطي ، SR ؛ دونغ ، ب. Pessah، IN؛ Matsumura، F. Aryl Hydrocarbon Receptor Signaling يتوسط التعبير عن Indoleamine 2 ، 3- Dioxygenase. بيوتشيم. بيوفيز. الدقة. كومون. 2008 ، 375 ، 331-335. [CrossRef]

11. جين ، جي بي ؛ مور ، AJ ؛ رئيس ، JL ؛ نيوميلر ، جي. Lawrence، BP Aryl Hydrocarbon Receptor Activation يقلل من وظيفة الخلايا المتفرعة أثناء الإصابة بفيروس الأنفلونزا. توكسيكول. علوم. 2010 ، 116 ، 514-522. [CrossRef]

12- جيوفانيوني ، ف. بوش ، أنا ؛ بولونيو ، سم ؛ تورتى ، MF ؛ ويلر ، ماساتشوستس ؛ لي ، زي. روموريني ، إل. رودريغيز فاريلا ، MS ؛ روثهامر ، ف. باروسو ، أ. وآخرون. AHR هو عامل مضيف لفيروس زيكا وهدف مرشح للعلاج المضاد للفيروسات. نات. نيوروسسي. 2020 ، 23 ، 939-951. [CrossRef]

13. جيوفانيوني ، ف. لي ، زي. ريميس لينيكوف ، ف. دافولا ، مين ؛ إليزالدي ، م. باليتا ، أ. أشقر أ. موسمان ، كوالا لمبور ؛ دوغور ، AV ؛ فيغيروا ، جم ؛ وآخرون. تنجم إشارات AHR عن الإصابة بفيروسات كورونا. نات. كومون. 2021، 12، 5148. [CrossRef]

14. Buchmeier، MJ؛ دي لا توري ، جي سي ؛ بيترز ، CJ Arenaviridae: الفيروسات وتكاثرها. في علم الفيروسات الحقول ، الطبعة الرابعة ؛ ليبينكوت ويليامز وويلكينز: فيلادلفيا ، بنسلفانيا ، الولايات المتحدة الأمريكية ، 2013 ؛ ص 1283 - 1303.

15. إنريا ، د. بريغييلر ، آم ؛ Sánchez، Z. علاج الحمى الارجنتينية النزفية. مضاد. الدقة. 2008 ، 78 ، 132-139. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com