الأجسام المضادة وحيدة النسيلة كعلاجات عصبية الجزء 4

6.6. اعتلالات الأعصاب المحيطية بوساطة المناعة

تمت تجربة ريتوكسيماب في العديد من حالات الاعتلال العصبي المحيطي، والتي يُعتقد أنها تتوسطها الأجسام المضادة ولا تستجيب لإعطاء الغلوبولين المناعي الوريدي أو تتطلب حقنًا متكررة جدًا.

ريتوكسيماب هو دواء مضاد وحيد النسيلة يمكنه علاج مجموعة متنوعة من أنواع السرطان. مع التطور المستمر للتكنولوجيا الطبية في السنوات الأخيرة، تم استخدام ريتوكسيماب على نطاق واسع في الممارسة السريرية وأصبح أحد الأدوية التقليدية لعلاج مجموعة متنوعة من أنواع السرطان.

وتتمثل المهمة الرئيسية للريتوكسيماب في منع نمو وانتشار الأورام عن طريق منع عامل النمو في جسم الإنسان. وبالمثل، يمكن أن يساعد ريتوكسيماب أيضًا المرضى على تعزيز مناعتهم وتحسين مقاومة الجسم، لمقاومة غزو السرطان وانتشاره بشكل أفضل.

بالإضافة إلى تأثيره العلاجي على السرطان، وجد أن الريتوكسيماب يساعد أيضًا في حماية وتحسين ذكاء الجسم البشري وذاكرته. وقد وجدت الدراسات أن ريتوكسيماب يمكن أن يعزز نمو وتجديد خلايا الدماغ، وبالتالي تحسين ذاكرة الجسم البشري وذكائه إلى حد ما.

علاوة على ذلك، يمكن للريتوكسيماب أيضًا تقليل الاستجابة الالتهابية للدماغ والجهاز العصبي، وتخفيف الضغط والحمل على الجهاز العصبي إلى حد ما، وبالتالي حماية وتحسين ذكاء الجسم البشري وذاكرته.

في الحياة اليومية، يجب علينا الحفاظ على عادات الأكل الجيدة ونمط حياة صحي. وفي الوقت نفسه، يمكننا أيضًا النظر في بعض طرق العلاج المساعدة، مثل استخدام الأدوية مثل ريتوكسيماب، لحماية وتحسين مستويات الذاكرة والذكاء لدينا بشكل أفضل، مما يجعل حياتنا أفضل وأكثر إيجابية. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لـ Cistanche تحسين الذاكرة بشكل كبير لأن Cistanche يمكنه أيضًا تنظيم توازن الناقلات العصبية، مثل زيادة مستويات الأسيتيل كولين وعوامل النمو، وهي مهمة جدًا للذاكرة والتعلم. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche أيضًا تحسين تدفق الدم وتعزيز توصيل الأكسجين، مما يضمن حصول الدماغ على التغذية والطاقة الكافية، وبالتالي تحسين حيوية الدماغ والقدرة على التحمل.

انقر فوق معرفة طرق تحسين ذاكرتك

في الاعتلال العصبي الحركي متعدد البؤر (MMN)، وهو اعتلال عصبي حركي نادر ومتماثل ومزيل للميالين، كان للريتوكسيماب نتائج متضاربة: أظهر تقرير حالة واحد أن ضخ ريتوكسيماب سنويًا يؤدي إلى تقليل جرعة IVIG من كل سبعة أيام إلى كل 12 يومًا على مدى خمس سنوات، [100 ] لكن آخر أظهر أنه في اثنين من المرضى الذين يعانون من MMN، شهد أحدهما انخفاضًا في إجمالي جرعة IVIG بينما احتاج الآخر إلى زيادة، في حين لم يكن هناك تحسن سريري كبير، أو تغيير في درجات إعاقة رانكين [101].

بالإضافة إلى ذلك، فإن الاعتلال العصبي المرتبط بالبروتين السكري المضاد للميالين (anti-MAG)، وهو اعتلال الأعصاب المتعدد الحسي الحركي المزمن المزيل للميالين، هو كيان آخر تم فيه اختبار ريتوكسيماب.

تشير الدراسات المفتوحة إلى أن 30-50% من المرضى يستجيبون للريتوكسيماب [205] وأكدت تجربتان مزدوجتا التعمية متحكم فيهما هذه النتائج [102,103].

في تجربة عشوائية عشوائية مزدوجة التعمية يتم التحكم فيها بالعلاج الوهمي لريتوكسيماب في الاعتلال العصبي المضاد لـ MAG، أظهر أربعة من 13 مريضًا عولجوا بالريتوكسيماب تحسنًا في درجات إعاقة الساق، بينما لم يظهر أي من 13 مريضًا بالعلاج الوهمي تحسنًا. أيضًا، كان هناك انخفاض كبير في الوقت الذي يستغرقه المشي مسافة عشرة أمتار في مجموعة ريتوكسيماب [102].

جازولا وآخرون. كما وجد بأثر رجعي أيضًا أن ريتوكسيماب كان فعالًا في 10/33 مريضًا وأن الاستجابة المفيدة استمرت لمدة 42 ± 23 شهرًا بعد متوسط ​​متابعة يبلغ 5-عامًا [104].

مع جميع العلاجات المتاحة لاعتلال الأعصاب الالتهابي المزمن المزيل للميالين (CIDP)، تظل واحدة من كل ثلاث حالات مقاومة، مما يشير إلى أن هناك حاجة لبدائل فعالة [206].

تمت تجربة ريتوكسيماب في CIDP مع بعض تقارير الحالة التي تشير إلى استجابة إيجابية [85,101]. مولي وآخرون. وصفت دراسة استعادية صغيرة أجريت على 11 مريضًا مصابين بـ CIDP المقاومة استجابة سريعة ومثيرة للإعجاب في كثير من الحالات، مما يشير إلى أن ريتوكسيماب قد يكون بديلاً مفيدًا للعلاجات القائمة [105].

بدأت مؤخرًا دراسة المرحلة الثانية من fgartigimod تحت الجلد لدى البالغين المصابين بـ CIDP (تجربة ADHERE) في تجنيد [127].

ومن المثير للاهتمام، أنه تم فحص عقار إيكوليزوماب في المرحلة الثانية، وهي تجربة مقنعة عشوائية مضبوطة بالعلاج الوهمي في 34 شخصًا يعانون من متلازمة غيلان باريه، مما أشار إلى أن عقار إيكوليزوماب آمن ولكنه لم يحقق مقياسًا سريريًا للفعالية [207].

6.7. علم الأورام العصبية

لقد تُرجم التقدم في فهمنا للتغيرات الجينية والخلوية التي تؤدي إلى الإصابة بالسرطان في الدماغ إلى أهداف علاجية جديدة. يعد استهداف مسارات إشارات الخلايا باستخدام mAbs استراتيجية واعدة في علم الأورام.

ومع ذلك، في حالة أورام الدماغ، يعد BBB مصدر قلق خاص لأنه قد يمنع دخول الأجسام المضادة العلاجية إلى الحمة [208].

بيفاسيزوماب، وهو جسم مضاد أحادي النسيلة مؤتلف ومتوافق مع البشر يستهدف عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF)، جيد التحمل وفعال في تأخير تطور الورم في علاج الورم الدبقي الخبيث المتكرر، وقد تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء لعلاج الورم الأرومي الدبقي المتكرر [14-16,209].

لم يرتبط Rilotumumab، وهو عامل نمو مضاد لخلايا الكبد IgG2 البشري بالكامل (HGF) mAb، الذي يمنع تنشيط مستقبل c-Metreceptor ونمو الخلايا السرطانية، بنشاط مضاد كبير للورم لدى المرضى الداخليين المصابين بالورم الأرومي الدبقي المتكرر في دراسة المرحلة الثانية [138].

فشلت المرحلة الثانية الأحدث من تجربة ريلوتوموماب مع بيفاسيزوماب في تحسين الاستجابة الموضوعية بشكل ملحوظ مقارنة مع بيفاسيزوماب وحده [17].

تم الإبلاغ عن بيانات السلامة قبل السريرية لجسم مضاد ثنائي الخصوصية مرتبط بالقرص المضغوط 3-بشري بالكامل (hEGFRvIIICD3-bi-scFv) للعلاج المناعي للورم الدبقي الخبيث [210].

ThehEGFRvIII: يشتمل CD3 bi-scFv mAb على شظيتين من الأجسام المضادة أحادية السلسلة (bi-scFvs) التي تربط مستقبل عامل نمو البشرة المتحول III (EGFRvIII)، وهي طفرة تظهر بشكل متكرر في الورم الدبقي الخبيث، وCD3ε البشري على الخلايا التائية وتهدف إلى تعزيز الخلايا التائية. -تدمير الخلايا الدبقية بوساطة [211].

6.8. مرض الزهايمر (م)

على مدى العقود الثلاثة الماضية، هيمنت فرضية الأميلويد على جهودنا لاكتشاف العلاجات المعدلة للأمراض الوقائية لمرض الزهايمر (AD) [212].

من بين العلاجات الأخرى التي تهدف إلى تقليل حمل A في حمة الدماغ، تم استخدام Abs لاستهداف وتعزيز إزالة A. فشل Ponezumab، وهو عقار mAb متوافق مع البشر ضد A، في إظهار فوائد سريرية في تجربة المرحلة الثانية وتم إيقاف تطويره [213].

فشلت ثلاثة مضادات A mAbs في إظهار فائدة في تجارب المرحلة الثالثة وتم إنهاؤها مبكرًا؛ بابينوزوماب وسولانيزوماب في حالات خفيفة إلى معتدلة من مرض الزهايمر [214,215] وكرينيزوماب في حالات إعلانية بادرية ومعتدلة [216].

ومن المثير للاهتمام، أنه في تجارب بابينوزوماب، تمت ملاحظة مجموعة من التغيرات في التصوير بالرنين المغناطيسي، تسمى: تشوهات التصوير المرتبطة بالأميلويد (ARIA). وتشمل هذه تشوهات إشارة FLAIR التي يُعتقد أنها تمثل الوذمة الوعائية المتنِّية والانصبابات الكبريتية (ARIA-E)، وتغييرات الإشارة على تسلسلات GRE/T2 * التي يُعتقد أنها تمثل نزيفًا مجهريًا وداء هيموسيديريا (ARIA-H).

عادة ما تكون حالات ARIA بدون أعراض وتشير الأدلة إلى أنها مرتبطة بزيادة عابرة في نفاذية الأوعية الدموية وإزالة الأميلويد. ربما يكون السبب الأكبر لحدوث ARIAs مع بابينوزوماب، مقارنة مع سولانيزوماب أو كرينيزوماب، هو أنه يرتبط بكل من الأشكال القابلة للذوبان وغير القابلة للذوبان من A [217].

يتم حاليًا اختبار جانتينيروماب في تجربتين من المرحلة الثالثة لمرض الزهايمر البادري والخفيف بجرعات أعلى من تلك المستخدمة في تجربة المرحلة الثالثة السابقة والتي تم إنهاؤها مبكرًا لعدم جدواها [128،129].

Aducanumab، وهو mAb بشري يستهدف الأشكال المجمعة من A كان لديه بعض النتائج الأولية الواعدة التي تظهر انخفاضًا كبيرًا في A وتباطؤ محتمل في تجارب المرحلة الأولى من التدهور المعرفي [112]، لكن تجربتين من المرحلة الثالثة في البادرية إلى الخفيفة من مرض الزهايمر توقفت مبكرًا لعدم جدواها في مارس 2019 [113].

ومع ذلك، أظهر تحليل المجموعة الفرعية لبيانات المرضى الذين عولجوا بجرعة عالية من عقار دوكانوماب في إحدى تجربتي المرحلة الثالثة (تجربة EMERGE) انخفاضًا بنسبة 23٪ في التدهور المعرفي على مقياس تقييم الخرف السريري - مجموع الصناديق (CDR-SB)، إلى جانب مع تخفيض بنسبة 27% في مقياس تقييم AD - المقياس الفرعي المعرفي 13 عنصرًا (ADAS-Cog -13) وتخفيض بنسبة 40٪ في الدراسة التعاونية AD - أنشطة جرد المعيشة اليومية للضعف المعرفي الخفيف (ADCS-ADL-MCI) ) [114,115]، مع الحفاظ على عقار أدوكانوماب، الذي هو قيد النظر للحصول على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على المسار الصحيح [116].

Donanemab (LY3002813)، وهو مضاد إنساني لـ A موجود حاليًا في المرحلة الثانية من التجربة السريرية لتقييم سلامة وتحمل وفعالية donanemab في مرض الزهايمر الخفيف. على الرغم من أن هذه التجربة، في تصميمها الأصلي، تضمنت ذراعًا تمت معالجتها بالدونانيماب بالاشتراك مع مثبط aBACE 1 (LY3202626)، لمنع إنتاج بيتا أميلويد، فقد تم إسقاط هذا الذراع العلاجي بسبب النتائج الضعيفة لمثبط BACE في تجارب أخرى. ومن المتوقع الانتهاء من هذه الدراسة في نوفمبر من عام 2021.

تبين أن BAN2401 آمن وربما فعال في تخفيف الحمل وإبطاء التدهور المعرفي في تجربة المرحلة الأولى والثانية [122,123]. منذ مارس 2019، كان BAN2401 في تجنيد تجربة المرحلة الثالثة لتسجيل مرضى الزهايمر البادئ إلى المعتدل [124].

أدى عدم وجود دليل واضح على فعالية العلاجات المستهدفة A حتى الآن إلى إثارة الشكوك بشأن صحة فرضية الأميلويد، مما دفع الباحثين إلى استكشاف أمراض تاو كهدف علاجي معقول، لا سيما وأن التدهور المعرفي في AD يُظهر ارتباطًا أفضل مع تراكم تاو من مع ترسب [218-221].

يتم استكشاف الأجسام المضادة وحيدة النسيلة التي تستهدف الأشكال غير الطبيعية من بروتين تاو وخاصة قليلات القسيم القابلة للذوبان والتي يبدو أنها الشكل الأكثر سمية عصبية لـ p-tau [222] من أجل فعاليتها في مرض الزهايمر.

حتى الآن، تم استخدام gosuranemab وzagotenemab وtilavonemab وsemorinemabare في تجارب المرحلة الثانية من البادرية إلى الخفيفة من مرض الزهايمر [130]. RG7345، وUCB0107، وJNJ-63733657، وBIIB076 هي مضادات تاو mAbs أخرى في المرحلة الأولى من التجارب السريرية مع إيقاف RG7345 بالفعل [223].

تم أيضًا اختبار جوسورانيماب في تجربة المرحلة الثانية في الشلل فوق النووي التقدمي (PSP)، وهو اعتلال تاووباثي آخر يظهر مع شلل النظر العمودي، واستقرار المشية، وعلامات أخرى خارج الهرمية، والخرف، لكنه فشل في تحقيق نقطة النهاية لفعاليته الأولية، مما أدى إلى إيقافه (PASSPORT). المحاكمة) [131].

6.9. مرض باركنسون (PD)

لا توجد علاجات معتمدة يمكنها تعديل المسار التقدمي لمرض باركنسون (PD). - السينوكلين هو مكون أساسي في أجسام ليوي والأعصاب، وهو خاصية لا غنى عنها في مرض باركنسون. تعتبر طفرات السينوكلين مسببة لبعض حالات مرض باركنسون العائلي وخطوط أخرى من الأدلة تدعم الدور الرئيسي للسينوكلين في التسبب في مرض باركنسون [224].

يتم ملاحظة تراكم وتجميع بروتين السينوكلين في جميع أنحاء الجهاز العصبي في مرض باركنسون. تشير البيانات التجريبية الحديثة إلى أن تطور مرض باركنسون قد ينشأ بسبب انتشار الأشكال المرضية من السينوكلين خارج الخلية في جميع أنحاء الدماغ عبر آلية الإطلاق الخلوي والامتصاص والبذر.

سينبانيماب، وهو IgG1 mAb المؤتلف المتوافق مع البشر ومضاد السينوكلين الذي يستهدف السينوكلين المجمع، موجود حاليًا في المرحلة الثانية من التجربة (BIIB054) [120]، والتي أعقبت دراسة المرحلة الأولى للجرعة الصاعدة [121].

ثبت أن هناك تقارب عالي آخر - سينوكلين mAb، (MEDI1341)، والذي يربط كلا من الأشكال الأحادية والمجمعة، وهو يعزل - سينوكلين خارج الخلية ويخفف من انتشاره في الجسم الحي.

بعد الحقن في الوريد في الجرذان والقرود cynomolgus، يدخل MEDI1341 بسرعة إلى الجهاز العصبي المركزي ويخفض مستويات السينوكلين خارج الخلية الحرة في مقصورات السائل الخلالي (ISF) والسائل الدماغي الشوكي.

في نموذج فأر حي قائم على الفيروسة البطيئة من السينوكلين المنتشر في الدماغ، أدى العلاج باستخدام MEDI1341 إلى تقليل تراكم السينوكلين بشكل ملحوظ [225].

MEDI1341 موجود الآن في المرحلة الأولى من التجربة السريرية لتطويره كعلاج لتعديل تقدم مرض باركنسون وربما أيضًا اعتلالات المفاصل العصبية الأخرى.

6.10. الحثل العضلي الدوشيني (DMD)

تبين أن حصار الميوستاتين بوساطة الأجسام المضادة وحيدة النسيلة، وهو عضو في عائلة بروابط عامل النمو المتحول (TGF-)، يزيد من كتلة العضلات وحجمها في الفئران من النوع البري والرئيسيات غير البشرية ويزيد من كتلة العضلات ويحسن الوظيفة في الفئران. نماذج من DMD [226]. ومع ذلك، فإن تجربة المرحلة الثانية العشوائية التي يتم التحكم فيها بالعلاج الوهمي لـ domagrozumab، وهو مضاد للميوستاتين mAb المتوافق مع البشر في الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 6 إلى 16- عام والذين يعانون من DMD، لم تظهر تأثيرًا علاجيًا كبيرًا في مقياس فعاليته الأولية (الوقت حتى 4 درجات لصعود الدرج) ) [227].

7. اعتبارات السلامة الخاصة بـ mAbs

على الرغم من أن mAbs قد غير مشهد العلاج في العديد من الأمراض العصبية، فقد ارتبط استخدامها المتزايد باستمرار بالعديد من التفاعلات المناعية وغيرها من التفاعلات الضارة [228].

لقد أدى تطوير mAbs البشري بالكامل إلى تقليل إمكاناتها المناعية بشكل كبير كما أدى إلى تحسين إمكانية تحملها، مقارنةً بـ mAbs الخيميري السابق أو mAbs المتوافقة مع البشر [229].

ومع ذلك، حتى mAbs البشري يحتفظ بالتفاعلات العكسية المحتملة، مثل التفاعلات التأقية والتفاعلات المرتبطة بالتسريب (IRRs) [230]. ونظرًا للتداخل الكبير في مظاهر التفاعلات المناعية، غالبًا ما يكون من الصعب التمييز بينها على أسس سريرية [231] .

7.1. التفاعلات المرتبطة بالتسريب (IRRs)

تعد تفاعلات التسريب من بين الأحداث الضائرة الأكثر شيوعًا عند تناول mAb. يتم تعريف IRRs على أنها "أي علامات أو أعراض يعاني منها المرضى أثناء تسريب العوامل الدوائية أو البيولوجية أو أي حدث يحدث في اليوم الأول من تناول الدواء [231].

ترتبط المظاهر عادةً بمرور الوقت بتناول الدواء وقد تتراوح من الحمى والحكة والطفح الجلدي إلى ضيق التنفس والوذمة العامة والسكتة القلبية [230].

تعتبر الـ IRRs الخفيفة شائعة، وتتضمن معظم بروتوكولات التسريب استراتيجيات لمنع أو تقليل شدة الـ IRRs عن طريق الإدارة الوقائية لخافضات الحرارة ومضادات الهيستامين والكورتيكوستيرويدات.

تظهر IRRs خلال 24 ساعة، ولكنها تحدث في أغلب الأحيان من 10 دقائق إلى 4 ساعات من بداية الإعطاء [229]. عندما تظهر هذه التفاعلات، واعتمادًا على شدتها وشدتها، قد يلزم إبطاء التسريب أو إيقافه وقد يلزم إدارة المظاهر على وجه التحديد.

For more information:1950477648nn@gmail.com