إعادة تقييم الخلل الأيضي في التنكس العصبي: التركيز على وظيفة الميتوكوندريا وإشارات الكالسيوم الجزء 7

استقلاب الدهون البيروكسيزومية

قد يساهم خلل التنظيم الأيضي المرتبط بخلل البيروكسيسوم في تطور NDDs.

الجسيمات المؤكسدة، والمعروفة أيضًا باسم الجسيمات المؤكسدة أو الكاتلاز، هي عضيات خاصة تحت خلوية في الخلايا يمكنها استخدام الأكسجين لتحويل الأكاسيد إلى ماء وأكسجين. تلعب الإكسوسومات دورًا أيضيًا ودفاعيًا مهمًا في العديد من الكائنات الحية وترتبط أيضًا بالعديد من العمليات الفسيولوجية.

أظهرت الأبحاث في السنوات الأخيرة أن العلاقة بين الإكسوسومات والذاكرة حظيت أيضًا باهتمام متزايد. وجدت بعض الدراسات أن توزيع ووظيفة الإكسوسومات في الدماغ يرتبط ارتباطًا وثيقًا بالعمليات المعرفية. على وجه التحديد، يمكن للإكسوسومات إزالة المواد الضارة مثل الجذور الحرة والبيروكسيدات في الخلايا، وبالتالي حماية استقرار الخلايا العصبية وعملها الطبيعي.

بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن تؤثر العديد من المحفزات الخارجية والحالات الداخلية غير الطبيعية على عدد ونشاط الإكسوسومات، وبالتالي تؤثر على قدرة الذاكرة. على سبيل المثال، يمكن أن يؤدي التعرض طويل الأمد للتلوث البيئي والإشعاع ونقص الأكسجين إلى تقليل مستوى الإكسوسومات، وزيادة الجذور الحرة والأضرار التأكسدية، ومن ثم الإضرار بصحة الخلايا العصبية ونقل الإشارات، مما يؤدي في النهاية إلى ضعف الذاكرة والتدهور المعرفي. .

على العكس من ذلك، فإن ممارسة التمارين الرياضية المناسبة والنظام الغذائي والراحة النفسية والأكسجين الكافي يمكن أن تعزز تطور ونشاط الإكسوسومات، وبالتالي تحسين كفاءة التمثيل الغذائي ونقل الإشارة للخلايا العصبية، وتحسين قدرة الذاكرة والوظيفة الإدراكية. بالإضافة إلى ذلك، وجدت الدراسات أيضًا أن بعض المركبات والأدوية الطبيعية، مثل الفاسوبريسين وبعض المنتجات الصحية، يمكن أن تعزز أيضًا تطور ونشاط الأكسيداز، وبالتالي تحسين الذاكرة والوظيفة الإدراكية.

باختصار، هناك علاقة وثيقة بين الأكسيداز والذاكرة. في الحياة اليومية، يجب الاهتمام بحماية وتعزيز مستوى ونشاط الأكسيداز، واعتماد نمط حياة صحي، والتدخل الدوائي المعقول لتحسين الذاكرة والوظيفة الإدراكية. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لـ Cistanche تحسين الذاكرة بشكل كبير لأن Cistanche يمكنه أيضًا تنظيم توازن الناقلات العصبية، مثل زيادة مستويات الأسيتيل كولين وعوامل النمو، وهي مهمة جدًا للذاكرة والتعلم. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche أيضًا تحسين تدفق الدم وتعزيز توصيل الأكسجين، مما يضمن حصول الدماغ على التغذية والطاقة الكافية، وبالتالي تحسين حيوية الدماغ والقدرة على التحمل.

انقر فوق "معرفة" لتحسين الذاكرة قصيرة المدى

البيروكسيسومات عبارة عن عضيات استقلابية ديناميكية للغاية وهامة يمكنها التواصل مباشرة مع الميتوكوندريا والمساهمة في استقلاب الدهون الخلوية، على سبيل المثال، أكسدة الأحماض الدهنية طويلة السلسلة جدًا (VLCFAs)، تخليق الدهون الفوسفاتية، مثل دهون البلازمالوجين/الأثير (دهون غمد المايلين). وحمض الدوكوساهيكسينويك (DHA)، وتنظيم إشارات الأكسدة والاختزال والالتهابات.

علاوة على ذلك، فإن الدماغ عضو غني بالدهون، والأغماد النقوية غنية بالبلازمالوجينات/الدهون الأثيرية المركبة في البيروكسيسومات. لذلك، قد تمثل التغييرات الطفيفة في استقلاب البيروكسيسوم للدهون آليات مهمة تساهم في التغيرات في وظيفة الخلايا العصبية (تمت المراجعة في [401]).

في مرض الزهايمر، تتضمن التناوبات في توازن الدهون/وظيفة البيروكسيسوم انخفاضًا ملحوظًا في مستويات البلازمالوجينات وDHA وزيادة مستويات VLCFA. ترتبط شدة هذه التناوبات بتطور المرض [402، 403] وقد ثبت أنها تغير خصائص غشاء الخلية وتزيد مستويات الكوليسترول داخل الخلايا.

تزيد هذه التغييرات من أنشطة إنزيم سيكريتاسي وسيكريتيز، مما يؤدي إلى تعزيز جيل A، وفرط فسفرة تاو، وخلل في التشابك العصبي، والتهاب عصبي [404، 405].

بالإضافة إلى ذلك، أدى تثبيط الأكسدة البيروكسيسومية إلى زيادة جيل داخل أدمغة الجيل (تمت المراجعة في [405]). وبالمثل، تم الإبلاغ عن تغيرات حادة في تكوين الدهون (انخفاضات في DHA ومولدات البلازما) في أطواف الدهون في القشرة الأمامية لدى مرضى PD [406]. انخفضت التخفيضات في دهون الأثير من إطلاق الناقل العصبي المعتمد على Ca2+- والقدرة التنفسية للميتوكوندريا المتشابكة [407].

لذلك، فإن انخفاض دهون الأثير في أغشية الميتوكوندريا قد يعطل مجمعات OxPhos، وبالتالي توليد ATP بشكل كافٍ لإضعاف النقل العصبي.

ومع ذلك، بشكل عام، لم يتم وصف دور استقلاب البيروكسيزوماليبيد في NDDs بشكل جيد. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد ما إذا كان خلل البيروكسيزوماليبيد يساهم بشكل مباشر في مسببات المرض أم أنه ظاهرة ثانوية. نحيل القارئ إلى مراجعة حديثة أخرى للحصول على نظرة عامة مفصلة عن استقلاب الدهون البيروكسيزومية في NDDs وتعاونها الأيضي مع الميتوكوندريا [405، 408].

تعديل وظيفة الميتوكوندريا كهدف علاجي محتمل للتنكس العصبي كما تمت مناقشته سابقًا، قد يكون خلل التنظيم في توازن mCa2+ حدثًا أوليًا يسبب خللًا في الميتوكوندريا في NDDs.

لهذا السبب، قد تكون مجموعات مختلفة من المعدِّلات التي تهدف إلى استهداف أو تصحيح العيوب في تبادل mCa2+ أو استعادة وظيفة الميتوكوندريا/استقلاب الطاقة بمثابة علاجات لمنع تطور NDDs. تشمل الاستراتيجيات العلاجية المحتملة، الملخصة في الجدول 1، تقليل امتصاص mCa2+، وتعزيز ارتجاع mCa2+، والحفاظ على بنية/وظائف الميتوكوندريا (مثل تجميع مجمعات السلسلة التنفسية وسينسيز ATP)، والطاقة الحيوية، النقل المحوري للميتوكوندريا، والبروتينات الميتوكوندريا.

ومع ذلك، لا يزال من غير الواضح ما إذا كانت زيادة ارتجاع mCa2+ أو تقليل امتصاص الميتوكوندريا mCa2+ ستكون أفضل للوقاية العصبية. كلاهما كافٍ للحد من الحمل الزائد لـ mCa2+ وتصحيح خلل تنظيم mCa2+.

ومع ذلك، هناك بعض النقاط تحتاج إلى دراسة متأنية، مثل ما إذا كانت معدلات توازن الميتوكوندريا mCa2+ ستؤثر سلبًا على الوظائف الفسيولوجية المعتمدة على Ca2+-، مثل تدفق دورة TCA وديناميكيات الميتوكوندريا.

تجدر الإشارة أيضًا إلى أن NDDs المختلفة قد يكون لها تنظيم خاص بالمرض لنشاط قناة mtCU، الأمر الذي يتطلب تجارب أكثر تفصيلاً. أبعد من ذلك، ينبغي أيضا النظر في عدم التجانس الخلوي في وظيفة الميتوكوندريا؛ على سبيل المثال، تم الإبلاغ عن مشاركة الميتوكوندريا المشبكية المحورية في تخزين Ca2+ المؤقت والانتقال قبل المشبكي، في حين أن السوما هو الموقع الرئيسي لمراقبة جودة الميتوكوندريا.

ولذلك، فإن الفهم والتنظيم المناسبين لوحدة MCU، أو مجموعة من المعدِّلات التي تهدف إلى زيادة سعة المخزن المؤقت mCa2+ مع الحفاظ على الطاقة قد يكون ضروريًا للحفاظ على انتقال متشابك فعال ومعالجة NDDs بشكل فعال.

التحديات والاستنتاجات واتجاهات البحث المستقبلية

لا تزال هناك حاجة إلى فهم أكثر تفصيلاً ودقة للآليات الخلوية والجزيئية التي تغير استقلاب الميتوكوندريا العصبية في NDDs. لا تزال هناك العديد من الأسئلة الصعبة التي يتعين الإجابة عليها، مثل (1) كيف يمكن لعيوب الميتوكوندريا أن تكون مركزية في العديد من أمراض NDD المختلفة ذات مسببات وأمراض متنوعة؟ (2) كيف يساهم خلل الميتوكوندريا في تجميع البروتين؟

(3) هل تسبب العيوب الأيضية تنكسًا عصبيًا، أم أن الخلل العصبي يؤدي إلى عيوب التمثيل الغذائي؟ (4) ما هي الأحداث الخلوية والجزيئية التي تؤدي إلى خلل الميتوكوندريا في التنكس العصبي؟

(5) كيف تستشعر الخلايا العصبية أزمة الطاقة الحيوية أثناء التوتر أو في علم الأمراض؟ (6) كيف تؤثر الملامح الأيضية الخاصة بالخلية على الحديث المتبادل الخلوي في سياق تطور المرض؟ 8) ما هي مسارات الإشارات الأولية والنهائية المتضمنة في وقت أزمة الطاقة الحيوية في NDDs المختلفة؟ 9) ما هي أفضل النماذج لفك رموز هذه الأحداث لترجمتها إلى البشر؟ هنا قمنا بتلخيص عدد الأحداث الخلوية التي يتم اختراقها أثناء التنكس العصبي والتي تتطلب جميعها مستويات عالية من ATP (على سبيل المثال، إشارات ما بعد المشبكي، والنقل المحوري، وآليات إزالة البروتين، والانتقال العصبي).

قمنا أيضًا بمراجعة الأدلة التي تدعم فكرة أن mCa2+ وضعف التمثيل الغذائي هما عيوب خلوية أولية في التسبب في NDD. ومن المثير للاهتمام أن جميع NDDs تشترك في آليات مشتركة لعلم أمراض المرض وعيوب الميتوكوندريا قد تكون آلية مركزية في تطور NDD.

ومع ذلك، لا يزال من الغامض كيف يساهم خلل الميتوكوندريا بشكل مباشر في تجميع البروتين ومنطقة المخ والخلل الوظيفي الخاص بنوع الخلية في NDDs وما إذا كان خلل الميتوكوندريا سببيًا أم نتيجة لعلم الأمراض الأساسي.

هنا، نقترح حلقة ردود فعل إيجابية بين عيوب الميتوكوندريا وعلم الأمراض الذي يفسر العديد من آليات NDDs. من المعقول أن يؤثر خلل الميتوكوندريا المبكر بشكل مباشر على تجميع البروتين من خلال آلات تثبيط البروتينات المعتمدة على ATP (تخليق البروتين، والطي، والتحلل) جنبًا إلى جنب مع الإجهاد التأكسدي والالتهاب ويعزز فقدان نوع الخلية المحدد بسبب إشارات موت الميتوكوندريا أو بسبب خلل التمثيل الغذائي والطاقة.

تشير التقارير الأخيرة إلى أن نقل البروتينات المعرضة للتجميع إلى الميتوكوندريا ومراقبة جودة بروتين الميتوكوندريا قد يخفف من تراكم البروتين.

يمكن أن يكون خلل الميتوكوندريا الذي يؤدي إلى فشل استتباب الميتوكوندريا عاملاً حاسمًا آخر في تجميع البروتين الخاص بعلم الأمراض. للحصول على آلية تفصيلية يؤدي من خلالها خلل الميتوكوندريا إلى تجميع البروتين، نحيل القارئ إلى مراجعات حديثة أخرى [409، 410].

لا يوجد تنظيم خاص بنوع الخلية/منطقة الدماغ لوظيفة الميتوكوندريا وإشارات mCa2+، كما أن كيفية مساهمة ذلك في أمراض مرضية مختلفة غير مستكشفة تمامًا.

إن الفهم الكامل والتنظيم الدقيق لوظيفة mtCU في NDDs المختلفة يمكن أن يساعد في النهاية في تحديد الآليات في NDDs الخاصة بالأنسجة والخلايا.

التحدي الرئيسي الآخر في أبحاث NDD هو اختيار النماذج التجريبية التي تلخص السمات المرضية للأمراض البشرية. لعقود من الزمن، كانت النماذج الحيوانية ضرورية لأنها كافية لتلخيص الطفرات الجينية البشرية وتقليد السمات السريرية الحرجة.

وقد وفرت هذه الأنظمة النموذجية إمكانية الوصول لتحديد التفاعلات النظامية في الجسم الحي ودراسة النتائج التنموية والتمثيل الغذائي والسلوكية، وهو أمر غير ممكن في الأنظمة الخلوية أو المرضى.

يمكن القول إن الاكتشافات في النماذج الحيوانية أدت إلى فهم أفضل للآليات الجزيئية لإمراض المرض، لكنها فشلت في ترجمتها إلى البشر.

ومع ذلك، فإن الفشل في ترجمة الأفكار المكتسبة من نماذج الفئران إلى البشر لا يرجع دائمًا إلى عيوب النموذج الحيواني في حد ذاته. على سبيل المثال، افتقرت العديد من هذه الدراسات إلى التجارب السببية التفصيلية ولم تستبعد العوامل المتغيرة الأخرى.

البدائل الأخرى القابلة للتطبيق والتي يمكن أن تساعد في تلخيص الفيزيولوجيا المرضية البشرية مثل دراسة أدمغة الإنسان بعد الوفاة والخلايا الجذعية المحفزة متعددة القدرات البشرية، والعضويات قد تساعد كنقطة انطلاق انتقالية للعلاج.

يعد الدماغ البشري بعد الوفاة مفيدًا بشكل خاص في قياس العلامات الخلوية والجزيئية للمرض وعلم أمراض العمليات العصبية. ومع ذلك، فإن الوصول إلى هذه العينات محدود، وتتأثر جودة الأنسجة بحالة المتبرع بعد الوفاة، والفاصل الزمني بعد الوفاة، ووقت التجميع، وشروط الصيانة، والتي يمكن أن تؤدي جميعها إلى إدخال متغيرات مربكة.

تعد الخلايا الجذعية المحفزة متعددة القدرات البشرية أداة متعددة الاستخدامات لنمذجة الخلايا العصبية البشرية وهي مناسبة للدراسات البشرية في المختبر، مثل فحص الأدوية عالية الإنتاجية. ومع ذلك، فإنها لا تستطيع تمكين علم وظائف الأعضاء الخلوي في الجسم الحي الذي يأخذ في الاعتبار الحديث المتبادل بين الأعضاء والخلوية والبيئة المعقدة للكائن الحي بأكمله.

ونحن نعتقد أن مجموعة متنوعة من النماذج، بما في ذلك النماذج الحيوانية القوية والأنظمة الخلوية ثلاثية الأبعاد، ستساعد في تحديد التسبب في الأمراض غير المرغوب فيها بشكل أفضل وتمكين إجراء اختبارات أكثر شمولاً للأدوية والعلاجات للترجمة السريرية.

في الواقع، من الأهمية بمكان إنشاء نماذج حيوانية قوية تقوم بنسخ الأشكال العائلية أو غير العائلية لهذه الاضطرابات.

إن الزيادة في التصميم التجريبي السببي المناسب باستخدام نماذج حيوانية هندسية قوية تلخص تعقيد الجهاز العصبي بأكمله، بما في ذلك مجموعة كاملة من الدوائر العصبية، وتعقيد الدبقية، والمكونات الوعائية والمناعية، ستوفر رؤية قيمة حول كيفية تأثير استقلاب الميتوكوندريا على التسبب في المرض.

في الختام، فإن الفهم الأفضل لتنظيم التمثيل الغذائي، وتحديد أهداف الميتوكوندريا (انظر الجدول 1)، وتحديد الترتيب الزمني الدقيق للأحداث الخلوية المرضية لهما أهمية قصوى لتطوير أهداف علاجية جديدة لمكافحة NDDs.

الاختصارات

NDDs: الأمراض التنكسية العصبية. م: مرض الزهايمر. PD: مرض باركنسون. HD: مرض هنتنغتون. PET: التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني؛ ج: أميلويد بيتا؛ NFTs: التشابك العصبي الليفي. أوكسفوس: الفسفرة التأكسدية. ETC: سلسلة نقل الإلكترون؛ PDH: نازعة البيروفات؛ -KGDH: هيدروجيناز ألفا كيتوجلوتارات؛ ICDH: إيزوسيترات ديهيدروجينيز. SDH: هيدروجيناز السكسينات؛ MDH: نازعة مالات. Δψm: إمكانات غشاء الميتوكوندريا؛ كوكس: السيتوكروم-ج-أوكسيداز؛ iCa2+: الكالسيوم داخل الخلايا؛ mtCU: قناة uniporter الكالسيوم الميتوكوندريا؛ mCa2+: كالسيوم الميتوكوندريا؛ NCLX: مبادل الميتوكوندريا Na+/Ca2+؛ MCU: uniporter الميتوكوندريا كالسيوم. mPTP: مسام انتقال نفاذية الميتوكوندريا؛ PMCA: غشاء البلازما Ca2+ ATPase؛ NCX: مبادل Na+/Ca2+؛ TRP: إمكانات المستقبلات العابرة؛ VDCC: قنوات الكالسيوم ذات الجهد الكهربي؛ AMPAR: - أمينو 3- هيدروكسي -5- ميثيل -4- مستقبل حمض إيزوكسازول بروبيونيك؛ mGluR: مستقبلات الغلوتامات الأيضية؛ NMDAR: مستقبلات N-Methyl-D-aspartate؛ NCX: مبادل Na+/Ca2+؛ SOCE: مدخل الكالسيوم الذي يتم تشغيله من المتجر؛ IP3R: إينوزيتول 1,4،5-مستقبل ثلاثي الفوسفات؛ RYR: مستقبل الريانودين؛ SERCA: الساركو/الخلايا الإندوبلازمية Ca2+-ATPase؛ TCA: دورة حمض ثلاثي الكربوكسيل. MAMs: الأغشية المرتبطة بالميتوكوندريا؛ ROS: أنواع الأكسجين التفاعلية؛ RNS: أنواع النيتروجين التفاعلية؛ AMPK: بروتين كيناز المنشط بـ AMP؛ PGC-1 : مستقبل البيروكسيسوم المنشط (PPAR) - المنشط المساعد 1 ؛ mtDNA: الحمض النووي للميتوكوندريا.

شكر وتقدير

تم دعم هذا العمل من قبل NIHR01HL136954، R01HL142271، P01HL147841، وP01HL134608 إلى JWE، وNIH K99AG065445 إلى PJ، وNIH F32HL151146to JFG

مساهمات المؤلفين

كتب PJ وJFG المخطوطة، وقام PJ بتصميم وإنشاء الأشكال. قامت JWE بتصميم المراجعة وكتبت المخطوطة وحررتها. قرأ جميع المؤلفين المخطوطة النهائية ووافقوا عليها.

تضارب المصالح

يعلن المؤلفون أن البحث تم إجراؤه في غياب أي علاقات تجارية أو مالية يمكن تفسيرها على أنها تضارب محتمل في المصالح.

مراجع

1. كيتي إس إس (1957) التمثيل الغذائي العام للدماغ في الجسم الحي. التمثيل الغذائي للجهاز العصبي. إلسفير، ص 221-237

2. Oyarzabal A، Marin-Valencia I (2019) استقلاب الطاقة التشابكية واستثارة الخلايا العصبية، في المرض والصحة. ي وراثة ميتاب Dis42:220-236.https://doi.org/10.1002/jimd.12071

3. Vergara RC، Jaramillo-Riveri S، Luarte A، Moenne-Loccoz C، FuentesR، Couve A، Maldonado PE (2019) مبدأ توازن الطاقة: تنظيم الطاقة العصبية يدفع ديناميكيات الشبكة المحلية المولدة للسلوك. الحساب الأمامي Neurosci 13:49.

4. Bordone MP، سلمان MM، Titus HE، Amini E، Andersen JV، ChakrabortiB، Diuba AV، Dubouskaya TG، Ehrke E، Espindola de Freitas A et al (2019) الدماغ النشط - مراجعة من الطلاب إلى الطلاب. نيوروشيم 151: 139-165.https://doi.org/10.1111/jnc.14829

5. Formentini L، Pereira MP، Sanchez-Cenizo L، Santacatterina F، Lucas JJ، Navarro C، Martinez-Serrano A، Cuezva JM (2014) في الجسم الحي تثبيط الميتوكوندريا H +- سينسيز ATP في الخلايا العصبية يعزز الشرط الأيضي المسبق. إمبو ج 33: 762-778.https://doi.org/10.1002/embj.201386392

6. Motori E, Atanassov I, Kochan SMV, Folz-Donahue K, Sakthivelu V,Giavalisco P, Toni N, Puyal J, Larsson NG (2020) تعمل إعادة التوصيل الأيضي العصبي على تعزيز القدرة على التكيف مع التنكس العصبي الناجم عن خلل الميتوكوندريا. الخيال العلمي 6:eaba8271.https://doi.org/10.1126/sciadv.aba8271

7. Burmistrova O، Olias-Arjona A، Lapresa R، Jimenez-Blasco D، EremeevaT، Shishov D، Romanov S، Zakurdaeva K، Almeida A، Fedichev POet al (2019) استهداف PFKFB3 يخفف من إصابة نقص التروية الدماغية بسبب إعادة ضخ الدم في الفئران. مندوب العلوم 9:11670.https://doi.org/10.1038/s41598-019-48196-z

8. Herrero-Mendez A، Almeida A، Fernandez E، Maestre C، Moncada S، Bolanos JP (2009) حالة الطاقة الحيوية ومضادات الأكسدة للخلايا العصبية التي يتم التحكم فيها عن طريق التدهور المستمر لإنزيم تحلل السكر الرئيسي بواسطة APC / C-Cdh1. نات سيل بيول 11: 747-752.https://doi.org/10.1038/ncb1881

9. جاك سي آر جونيور، بينيت دي إيه، بليناو كيه، كاريو إم سي، دان بي، هايبرلين إس بي، هولتزمان دي إم، جاغوست دبليو، جيسن إف، كارلاويش جيه وآخرون (2018) NIA-AAإطار البحث: نحو تعريف بيولوجي لمرض الزهايمر . خرف الزهايمر 14: 535-562.https://doi.org/10.1016/j.jalz.2018.02.018

10. Mattson MP، Pedersen WA، Duan W، Culmsee C، Camandola S (1999) الآليات الخلوية والجزيئية الكامنة وراء استقلاب الطاقة المضطرب وانحطاط الخلايا العصبية في مرض الزهايمر ومرض باركنسون. آن نيويورك أكاد العلوم 893: 154-175.https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.1999.tb07824.x

11. Spinelli JB، Haigis MC (2018) المساهمات المتعددة الأوجه للميتوكوندريا في عملية التمثيل الغذائي الخلوي. نات سيل بيول 20: 745-754.https://doi.org/10.1038/s41556-018-0124-1

12. جولبيتش إم، أميني إي، محمد زي، أزمان علي آر، محمد إبراهيم ن، أحمدياني أ (2017) خلل الميتوكوندريا والتكوين الحيوي في الأمراض التنكسية العصبية: التسبب في المرض والعلاج. علم الأعصاب الجهاز العصبي المركزي 23: 5-22.

For more information:1950477648nn@gmail.com