تصميم أدوية النانو بناءً على الخصائص الفسيولوجية للجلوتاثيون

خلاصة:يشارك الجلوتاثيون (GSH) في وتنظيم الوظائف الفسيولوجية الهامة للجسم كمضاد أساسي للأكسدة. GSH يلعب دورًا مهمًا فيمضاد للأكسدة, إزالة السموم, مكافحة الشيخوخة, تعزيز المناعة، ونشاط مضاد للورم. هنا ، بناءً على الخصائص الفسيولوجية لـ GSH في الأمراض المختلفة ، بما في ذلك بشكل رئيسياختزال قوي من GSH, نسبة عالية من GSH في الخلايا السرطانية، و النضوب NADPH عندما يتم تقليل GSSH إلى GSH، نحن نبلغ على نطاق واسع بمبادئ التصميم والتأثير والمشاكل المحتملة لمختلفعقاقير النانو في مرض السكري, سرطان, أمراض الجهاز العصبي، مجسات الفلورسنت ، التصوير والطعام. تستفيد هذه الدراسات بالكامل من القيمة الفسيولوجية والمرضية لـ GSH وتطور طرق تصميم ممتازة لـعقاقير النانوالمتعلقة بـ GSH ، مما يدل على الأهمية العلمية الهامة وقيمة التطبيق البارزة لأبحاث الأمراض ذات الصلة التي يشارك فيها GSH أو يستجيب لها.

الكلمات الدالة:الجلوتاثيون. خاصية فسيولوجية عقاقير النانو مراجعة

انقر هنا للحصول على سيستانش لمكافحة الشيخوخة

1. هيكل الجلوتاثيون

اكتشف هوبكنز الجلوتاثيون (GSH) في عام 1921 [1] ، وهو مركب ثلاثي الببتيد يتكون من حمض الجلوتاميك والسيستين والجليسين من خلال تكثيف رابطة الببتيد. اسمها الكيميائي هو -L-glutamyl-L-cysteyl-glycine ، والصيغة الجزيئية هي C10H17O6SN3 [2]. هناك نوعان من الجلوتاثيون ، وهما الجلوتاثيون المخفض (GSH) والجلوتاثيون المؤكسد (GSSG). يحتوي هيكل GSH على مجموعة اختزال نشطة ، sulfhydryl (-SH) ، والتي تتأكسد بسهولة ونزع الهيدروجين. يمكن أن يحفز الجلوتاثيون بيروكسيديز (GSH-Px) GSH إلى GSSG ، بينما يمكن أن يستخدم اختزال الجلوتاثيون (GSH-R) نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد الفوسفات (NADPH) لتحفيز GSSG إلى GSH. المجموعة النشطة الرئيسية من GSSG هي رابطة ثاني كبريتيد (-SS-). يتم التحكم في التخليق الحيوي لـ GSH بشكل مباشر عن طريق نظام synthase ، وليس مثل تخليق البروتين على الريبوسوم [3-5]. يتم عرض الهيكل المحدد وإجراء التوليف في الشكل 1.

2. الوظيفة الفسيولوجية للغاز

يوجد GSH في كل خلية من خلايا الجسم تقريبًا [6] ، وهو موجود على نطاق واسع في مجموعة متنوعة من الأعضاء والأنسجة الأساسية ، مثل الدم والكبد والكلى ، حيث يعتبر الكبد والكلى العنصر الرئيسي التركيبي والأيضي والإفرازي أجهزة GSH [7]. بشكل عام ، يلعب GSH دورًا فسيولوجيًا مهمًا في الكائنات الحية ، بينما يحتاج GSSG إلى تقليله إلى GSH لتحقيق النشاط الفسيولوجي. يحافظ GSH على الوظيفة الطبيعية لجهاز المناعة وله تأثيرات واضحة مضادة للأكسدة وإزالة السموم. علاوة على ذلك ، فإن التركيبة الفريدة لـ GSH تجعلها زبالًا بارزًا للجذور الحرة في الجسم [8-10]. لذلك ، يتميز GSH بأدوار ممتازة في مكافحة الشيخوخة ، وتعزيز المناعة ، والنشاط المضاد للأورام [11-13]. عندما يتم إنشاء كمية صغيرة من H2O2 في الخلية ، يقلل GSH H2O2 إلى H2O مع GSH-Px ، بينما يتأكسد إلى GSSG. يقبل GSSG H plus ويقلل إلى GSH مع GSH-R ، بحيث يمكن أن يستمر تفاعل الكسح للجذور الحرة في الجسم ، مما يحمي بنية ووظيفة غشاء الخلية من التداخل وتلف الأكاسيد [14]. بالإضافة إلى ذلك ، يحتوي GSH أيضًا على نشاط مخفف للتسمم الاستثاري العصبي [15] ، والذي يمكن استخدامه للتخفيف من التفاعلات السامة والجانبية التي يسببها العلاج الكيميائي في المرضى الذين يعانون من الأورام الخبيثة [16].

على الرغم من أن GSH يلعب دورًا مهمًا في الوظائف الفسيولوجية ، إلا أنه لا تزال هناك قيود كبيرة ، بما في ذلك عدم قدرته على اختراق أغشية الخلايا ، والأكسدة السهلة ، وضعف الاستقرار ، وانخفاض التوافر البيولوجي ، مما يضعف بشكل كبير فعالية العلاج في الأمراض. تقنية النانو هي تقنية جديدة لتوصيل الأدوية تجعل المادة النشطة بيولوجيًا مدمجة أو معدلة على المواد النانوية بشكل أساسي من خلال منهجيات فيزيائية وكيميائية ومنهجيات اقتران أخرى. لا يمكن للجسيمات النانوية المتكونة عن طريق التغليف أو التجميع الذاتي حماية النشاط البيولوجي لـ GSH فحسب ، بل يمكنها أيضًا تحسين استقرارها وتوافرها البيولوجي. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن استخدام خاصية الاختزال القوية لـ GSH في البيئة المكروية لكسر جسيمات نانوية محددة مستجيبة للأكسدة والاختزال من أجل تحقيق تأثيرات الإطلاق الخاضع للرقابة وهدف الأدوية. لذلك ، في هذه المراجعة ، نركز بشكل منفصل على مبادئ التصميم والتأثيرات والمشاكل المحتملة لعقاقير النانو المختلفة بناءً على الخاصية الفسيولوجية لـ GSH في الأمراض المختلفة. علاوة على ذلك ، تتم أيضًا مناقشة التحديات الحالية والاستراتيجيات المستقبلية لتطوير عقاقير النانو من وجهة نظر التطبيق العملي.

3. أنظمة توصيل الأدوية النانوية

مع ارتفاع الاستثمار والتطور السريع في السنوات الأخيرة ، تم تطبيق تقنية النانو في جميع مجالات العلوم والتكنولوجيا الطبية الحيوية [17]. وبالمثل ، توفر تقنية النانو نهجًا جديدًا لإيصال الدواء ، وخاصة توصيل الدواء المستهدف. تقوم أنظمة توصيل الأدوية الموجهة بتوصيل الأدوية المرغوبة إلى الأجزاء المريضة وتقليل توزيعها على الأنسجة الطبيعية أو الخلايا [18]. يتم وصف مزايا الجسيمات النانوية كنظم لتوصيل الأدوية على النحو التالي: (1) إذابة الأدوية غير القابلة للذوبان ومنع تدهور الدواء من الجسم ؛ (2) إطالة وقت تداول الأدوية ؛ (3) تظهر توافقًا حيويًا جيدًا وقابلية للتحلل البيولوجي ؛ (4) تمتلك قدرة عالية على تحميل الأدوية ومنخفضة السمية ؛ (4) توصيل الأدوية بشكل انتقائي إلى الأهداف العلاجية ، مثل أنسجة الورم والخلايا السرطانية والخلايا اللحمية المرتبطة بالورم والعضيات الفرعية [19]. حتى الآن ، تم تطوير العديد من المواد مثل البوليمرات والدهون والمواد غير العضوية واستخدامها كناقلات للأدوية للتحكم في سلوك إطلاق الأدوية [20 ، 21]. بالإضافة إلى ذلك ، فإن تحفيز استجابة REDOX له قيمة عالية في علاج المرض ويستخدم على نطاق واسع في توصيل الأدوية الطبية النانوية [22 ، 23]. إمكانات REDOX في البيئات الدقيقة متعددة المتغيرات في أنسجة مختلفة ويمكن استخدامها لتصميم أنظمة توصيل حساسة لـ REDOX. لذلك ، قد يكون تصميم وتصنيع الجسيمات النانوية المستجيبة للجلوتاثيون نهجًا واعدًا لتسليم الدواء المستهدف [24].

4. تصميم الأدوية النانوية لمرض السكري بناءً على الخصائص الفسيولوجية لـ GSH

4.1 تصميم الأدوية النانوية على أساس دور GSH في الإجهاد التأكسدي

تم التأكد من أن الإجهاد التأكسدي هو العامل المرضي السائد لمرض السكري ، كما أن ارتفاع السكر في الدم هو عامل خطر أساسي لتعزيز إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). توجد أنواع متعددة من أنواع الأكسجين التفاعلية ، مثل أنيون الفائق (O2−) ، وبيروكسيد الهيدروجين (H2O2) ، وجذر الهيدروكسيل (OH−) ، وثاني أكسيد النيتروجين (NO2) ، والجذور الحرة لأكسيد النيتريك (NO) ، وما إلى ذلك [25]. سلسلة من مضادات الأكسدة في الجسم الطبيعي ، تشمل فيتامين أ ، وفيتامين ج ، وفيتامين هـ ، و GSH ، وديسموتاز الفائق (SOD) ، و GSH-Px ، و GSH-R ، وما إلى ذلك ، [26]. من بينها ، GSH هو عضو مهم في مضادات الأكسدة الذاتية في الجسم. له مزايا تنظيف الجذور الحرة وتخفيف الضرر والحفاظ على توازن الأكسدة والاختزال في الخلايا [27]. عندما يتعرض الجسم للهجوم من قبل الجذور الحرة ، يمكن استخدام GSH كزبال مباشر للجذور الحرة ، وركيزة مشتركة لـ GSH-Px ، وعامل مساعد للتفاعل الإنزيمي ، ومقارن للعديد من التفاعلات الداخلية لتحسين الإجهاد التأكسدي والتأخير تطور مرض السكري [28].

والجدير بالذكر أن العديد من الباحثين قد صمموا عقاقير النانو لعلاج مرض السكري والمضاعفات بناءً على الدور الفسيولوجي لـ GSH في الإجهاد التأكسدي. وي وانغ وآخرون. [29] صمم مركبًا جديدًا مضادًا للأكسدة من الجلوتاثيون الجسيمي (GSH-LIP) لتطبيقه في علاج اعتلال الكلية السكري. لا يمكن لـ GSH-LIP فقط تحسين التوافر البيولوجي لـ GSH ، ولكن أيضًا إزالة ROS الزائد الناجم عن الإجهاد التأكسدي وتحسين قدرة مضادات الأكسدة. شياو وآخرون. [30] طور نظام توصيل مكون من Eudragit L 100- cysteine ​​/ جزيئات الجلوتاثيون النانوية المختزلة (Eul-cys / GSH NPs) لتوصيل الأنسولين عن طريق الفم. وجدوا أن Eul-cys / GSH NPs يمكن أن تعزز امتصاص الأمعاء للأنسولين ، وتطيل وقت خفض نسبة السكر في الدم ، مما يشير إلى أن Eul-cys / GSH NPs قد يكون نظام تسليم واعد لعلاج مرض السكري. كانت تصاميم العقاقير النانوية المذكورة أعلاه لـ GSH هي أن الأدوية كانت مغلفة في الدهون الفوسفورية أو المواد البرمائية ، مثل الجسيمات الشحمية ، والمذيلات ، كما هو موضح في الشكل 2 أ. كوان وآخرون. [31] صمم الجسيمات النانوية المغناطيسية المرتبطة بـ GSH والتي تم تحضيرها من خلال رابط الرابطة التساهمية لـ GSH والجسيمات النانوية. لقد أشارت إلى أن هذه الجسيمات النانوية المغناطيسية المرتبطة بـ GSH يمكن أن تحتفظ بحوالي 87 في المائة من نشاط الإنزيم والحصول على الببتيد الشبيه بالجلوكاجون -1 ، وهو هرمون ببتيد لعلاج مرض السكري من النوع 2. كان هذا التصميم لعقار النانو يجمع بين SH في GSH مع silla-NH2 بواسطة الرابطة التساهمية ، كما هو موضح في الشكل 2 ب. متغيبيشة وآخرون. [32] اكتشف أن مستخلصات S. marianum و B. vulgaris و D. صوفيا التي تجمع بين جزيئات CuO النانوية أظهرت تأثيرًا معينًا على الفئران المصابة بداء السكري ، ويمكن أن تقلل بشكل ملحوظ من محتوى GSH-Px لمنع أكسدة GSH. استخدمت مجموعة Gurunathan البحثية [33] جزيئات Au nanoparticles (AuNPs) لعلاج مرض السكري وتعويض الثغرات في نظام الدفاع المضاد للأكسدة في الجسم. أشارت النتائج التجريبية إلى أن مستويات GSH و Superoxide disutase (SOD) و catalase و GSH-Px قد زادت بشكل ملحوظ في الفئران المصابة بداء السكري التي عولجت بـ AuNPs ، عن طريق تثبيط بيروكسيد الدهون وتوليد ROS أثناء ارتفاع السكر في الدم. معظم هذه الأدوية النانوية عبارة عن إنزيمات نانو نشطة تعمل مباشرة على GSH أو GSH-Px لتنظيم تخليق GSH ، كما هو موضح في الشكل 2C.

الشكل 2. عقاقير النانو لمرض السكري مصممة على أساس GSH. (أ) تم تغليف GSH في معوي eudragit L 100- السيستين لتحضير جزيئات الجلوتاثيون النانوية المخفضة (Eul-cys / GSH NPs) [30] ؛ (ب) الجسيمات النانوية المغناطيسية المرتبطة بـ GSH (SPION @ silica-NH2). تم تفاعل GSH مع أنهيدريد المالئيك لتكوين جزيئات نانوية SPION @ silica-GSH [31] ؛ (ج) صور المجهر الإلكتروني للإرسال لجسيمات النحاس النانوية وإنزيم الجسيمات النانوية في الاتحاد الأفريقي [32،33]

4.2 تصميم الأدوية النانوية على أساس دور GSH في مسار البوليول

عندما يزيد تركيز الجلوكوز في الدم في مرض السكري ويتجاوز القدرة الأيضية الطبيعية ، يتم استقلاب الكثير من الجلوكوز من خلال مسار البوليول. يقلل اختزال الألدوز (AR) في مسار البوليول الجلوكوز المفرط إلى السوربيتول بواسطة NADPH كعامل مساعد. ينتج عن تراكم السوربيتول كمية كبيرة من السوربيتول المفرط في الخلية ويضر بنفاذية الخلية بسبب انخفاض شحومها. بعد ذلك ، لا يخترق السوربيتول غشاء الخلية ، ويسبب أيضًا تورم الخلايا وتمزقها ، مما يؤدي إلى حدوث سلسلة من مرض السكري وتطور المضاعفات المزمنة [34 - 37]. يمكن أن يستنفد GSSH NADPH ويتم تقليله إلى GSH بواسطة GSH-R. إذا كان توليف GSH أمرًا طبيعيًا ، أو حدث انخفاض كبير في GSH ، فمن المحتم أن يزيد استهلاك NADPH [21]. ومن ثم ، يتم عكس مسار البوليول لتقييد إنتاج السوربيتول ، مما يوفر هدفًا جديدًا للوقاية من مرض السكري والتخفيف من حدته (الشكل 3 أ).

من خلال التنافس على NADPH مع GSH-R وبالتالي ينتج عنه انخفاض كمية GSH ، يزيد مسار البوليول من قابلية التعرض للإجهاد التأكسدي داخل الخلايا. وانغ وآخرون. [29] أعدت مضادات الأكسدة الجديدة GSH الجسيمات الشحمية (GSH-LIP) والتي تم تطبيقها في علاج اعتلال الكلية السكري. أشارت إلى أن GSH-LIP استنفد NADPH بشكل فعال لإغلاق مسار البوليول ، وخفف بشكل كبير من اعتلال الكلية السكري ، مما وفر أساسًا نظريًا جديدًا لبحوث الأدوية النانوية في علاج اعتلال الكلية السكري.

5. تصميم الأدوية النانوية للورم بناءً على الخصائص الفسيولوجية لـ GSH

5.1 تنفذ الجسيمات النانوية آليات توصيل تستهدف الورم

5.1.1. الاستهداف السلبي

يعتمد الاستهداف السلبي بشكل أساسي على حجم النانومتر وبنية الأوعية الدموية الدقيقة في موقع الورم. بالمقارنة مع الأنسجة الطبيعية ، فإن معظم أنسجة الورم لديها إعادة تشكيل وعائية غير مكتملة بسبب النمو القوي والتمثيل الغذائي ، مع وجود فجوة من 10-1000 نانومتر بين البطانة الوعائية. لذلك ، يمكن للجسيمات النانوية بالحجم المقابل أن تصل إلى أنسجة الورم من خلال الدورة الدموية ويتم إثرائها في أنسجة الورم من خلال تأثير النفاذية والاحتفاظ (EPR) المعزز [38]. من المعتقد عمومًا أن الجسيمات النانوية من 10 إلى 100 نانومتر لها تأثير EPR أفضل [39]. من ناحية أخرى ، يمكن أن تؤثر حالة النمو وكثافة البطانة الوعائية في مناطق الورم أيضًا على تأثير EPR [40].

5.1.2. الاستهداف النشط

من أجل زيادة تعزيز امتصاص الخلايا السرطانية لنظام توصيل الأدوية النانوية ، يمكن تعديل سطح الجسيمات النانوية باستخدام الروابط المستهدفة النشطة ، بحيث يمكنها دخول الخلايا من خلال الالتقام الخلوي بوساطة مستقبلات ليجند من خلال التعرف على مستقبلات محددة على سطح الخلايا السرطانية [41]. بالمقارنة مع الاستهداف السلبي ، تتمتع الجسيمات النانوية المستهدفة النشطة بخصوصية أقوى ويمكن أن تزيد بشكل ملحوظ من تركيز الدواء داخل الخلايا في الخلايا السرطانية [42].

5.1.3. نظام توصيل العقاقير النانوية المستجيب للورم في البيئة المكروية

بالمقارنة مع الأنسجة الطبيعية ، تقدم أنسجة وخلايا الورم خصائص فريدة من نوعها للبيئة المكروية ، وتعكس بشكل أساسي الجوانب التالية [43]: (1) قيمة الأس الهيدروجيني: بيئة الورم حمضية ضعيفة ، درجة الحموضة 6.5-7. 0. تحتوي شوائب الخلايا السرطانية أو الجسيمات الحالة على درجة حموضة أقل من 4. 0 - 6. 0 [44] ؛ (2) تقدم الخلايا السرطانية بيئة مختزلة يمكن أن يصل فيها تركيز الجلوتاثيون إلى 1-10 ملي مولار ، وهو ما يعادل 100-1000 مرة من بيئة الدم [45] ؛ (3) ميتوكوندريا الخلايا السرطانية تقدم بيئة مؤكسدة ، حيث يمكن أن يصل تركيز أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) إلى مستوى ملي مولار [46]. نظام توصيل الأدوية النانوية المتجاوب مع الأس الهيدروجيني: يؤدي تغيير خصائص الجسم تحت تحفيز الأس الهيدروجيني إلى إزالة بلمرة الجسيمات النانوية لتحقيق الغرض من توصيل الدواء المستهدف في الخلايا السرطانية [47]. نظام توصيل الأدوية النانوية الاختزالي: وفقًا لاختلاف التركيز بين GSH في الخلايا السرطانية والأنسجة الطبيعية ، تم تصميم مواد nanocarrier الحساسة للاختزال. يمكن تقليل روابط ثنائي الكبريتيد أو ثنائي السيلينيوم الموجودة في المادة الحاملة بواسطة GSH داخل الخلايا وتكسيرها ، مما يتسبب في حدوث تغييرات جذرية في خصائص الناقل وإطلاق الأدوية المغلفة [48].

5.2 تصميم الأدوية النانوية استنادًا إلى استنفاد NADPH أثناء تقليل GSSG في مرض فيروبتوسيس

Ferroptosis هو مسار مبرمج لموت الخلايا يتميز بالحديد المتغير واستتباب الأكسدة والاختزال. يُعتقد عمومًا أن خصوصية داء الفيروسي هي تراكم أنواع الأكسجين التفاعلية بالاعتماد على الحديد ، مما يؤدي إلى حدوث بيروكسيد الدهون وموت الخلايا [49]. علاوة على ذلك ، يُظهر مرض ferroptosis أيضًا انخفاض تنظيم الإنزيم الأساسي GPX4 في النظام المضاد للأكسدة (نظام الجلوتاثيون). سيتم تنظيف بيروكسيدات الدهون بواسطة GPX4. إذا تم تثبيط نشاط GPX4 ، فسوف يتم إنتاج المزيد من بيروكسيدات الدهون مما يؤدي إلى اختلال التوازن التأكسدي وحدوث الإصابة بالتطعيم الحديدي [50]. لذلك ، فإن تثبيط GPX4 أو تعديل التخليق الحيوي لـ GSH لتقليل نشاط GPX4 هما نهجان نموذجيان لتحريض ferroptosis. يتم تقليل GSSG إلى GSH مع GSH-R واستهلاك NADPH. NADPH هو عامل اختزال أساسي داخل الخلايا للتخلص من هيدروبيروكسيدات الدهون ، وعندما تتعطل هذه العمليات ، يتم تحفيز الإصابة بالتسمم الحديدي [51]. بالإضافة إلى ذلك ، هناك آلية أخرى للتطعيم الحديدي وهي حمض الأراكيدونيك / حمض الأدرينيك (AA / AdA) ، حيث يكون تراكم PE-AA-OOH علامة أخرى واضحة على الإصابة بالفيروس. تجدر الإشارة إلى أن تراكم PE-AA-OOH في الخلايا يعتمد على نشاط GPX4 ، ويمكن أكسدة PE-AA-OOH إلى PE-AA-OH في وجود GPX4 [52-54]. لذلك ، يُقترح عمومًا استنفاد NADPH ، ونقص PE-AA-OOH المفرط ، ونقص GPX4 باعتبارها الخصائص الرئيسية لداء ferroptosis المستحث [55-57] ، كما هو موضح في الشكل 3 ب.

الشكل 3. التسبب في GSH تشارك في: (أ) آلية مسار البوليول [21] ؛ (ب) آلية داء الفيروسي [58].

وانغ وآخرون. [58] صمم رابط الآزوبنزين مع بولي ببتيد مترافق مع النيتروإيميدازول (DHM @ RSL3) ، والذي انشق تحت بيئة لاهوائية. دخلت مذيلات النانو DHM @ RSL3 الخلايا وانشقت لإطلاق RSL3 ، وهو نوع من مثبط GPX4. وفي الوقت نفسه ، فإن الآزوبنزين يستنفد NADPH ، وهو أنزيم رئيسي في تخليق GSH و Trx (SH) 2 ، مما يؤدي إلى تقليل محتويات GSH و Trx (SH) 2 ، والحث على الإصابة بالفيروبتوسيس بشكل مزدوج لتعزيز موت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية. تشاو وآخرون. [59] أعد محفز التألق RSL3 من الحديد FL ، والذي تم تغليفه في مذيلات لاستهداف GPX4. ووجدوا أنه في نماذج خلايا سرطان المبيض البشرية المقاومة للأدوية ، وجد أن المذيلات RSL3 سامة 30 مرة من مذيلات التحكم القابلة للتفعيل. هذا يرجع بشكل أساسي إلى انخفاض GSH ، مما يعزز قدرة RSL3 على إحداث التهاب فيروبتوسيس.

5.3 تصميم الأدوية النانوية على أساس قدرة GSH المختزلة في البيئة الدقيقة للورم

5.3.1. نظرية حساسية الأكسدة والاختزال في نظام توصيل الأدوية النانوية

يعتبر GSH هو المخزن المؤقت الأساسي لأكسيد الأكسدة والاختزال ميركابتان - ثاني كبريتيد كعامل مختزل في الخلايا [6 0 ، 61]. تركيز GSH في الدم هو فقط 0.1٪ إلى 1٪ من تركيزه في الخلايا [62] ، وبالتالي فإن الدم عادة ما يكون البيئة التي يكون فيها GSH أقل تفاعلات الأكسدة والاختزال. ومع ذلك ، تتميز الخلايا السرطانية بأنها استقلاب غير طبيعي للورم ومستوى مرتفع من GSH عند إنتاج الإجهاد التأكسدي ، وتركيز GSH العصاري الخلوي في الخلايا السرطانية (2-20 mmol·L −1) أعلى 1000 مرة من الخلايا الطبيعية ، مما يؤدي إلى تقديم بيئة مختزلة قوية [63،64]. هذا الاختلاف الشديد في التركيز يجعل GSH محفزًا للاختزال في نظام توصيل الدواء. لذلك ، ظهر نظام توصيل مستهدف للأدوية النانوية حساس للأكسدة والاختزال ، وتتمثل ميزة تصميمه الرئيسية في إدخال روابط كيميائية سريعة الاستجابة في العمود الفقري للناقل أو السلسلة الجانبية أو عامل الربط المتشابك. علاوة على ذلك ، فإن هذه الروابط الكيميائية مستقرة نسبيًا في البيئة الطبيعية لجسم الإنسان بما في ذلك الدم والأنسجة ، ولكن من السهل أن تخضع لتفاعلات الأكسدة والاختزال مع تركيزات عالية من GSH ، مما يؤدي إلى انقسام الروابط الكيميائية لإطلاق الأدوية ، وتحقيق توصيل دقيق الأدوية في الخلايا السرطانية [65،66].

5.3.2. الروابط الكيميائية التي تتفاعل مع GSH

تلعب الروابط الكيميائية الحساسة للأكسدة والاختزال دورًا مهمًا في نظام توصيل الأدوية النانوية المستهدفة الحساسة للأكسدة والاختزال ، وهو ما يعادل تبديل نظام التوصيل ويؤثر بشكل مباشر على إطلاق الدواء. هناك بعض الروابط الكيميائية الشائعة الحساسة للأكسدة والاختزال ، مثل رابطة ثاني كبريتيد (-SS-) ، رابطة أحادية ثيويثير (-S-) ، الرابطة المترافقة بين -Pt-O- ، الرابطة المترافقة ثنائية السلينيد (-Se-Se-) ، الرابطة المرافقة لـ -Se-N- ، رابطة السلينيوم الأحادي (-Se-). من بينها ، تم استخدام رابطة ثاني كبريتيد على نطاق واسع لتطوير نظام توصيل الأدوية المتجاوب مع علاج السرطان. أنواع وخصائص الروابط الكيميائية الحساسة للأكسدة والاختزال موضحة في الجدول 1.

5.3.3. تصميم عقار نانو يعتمد على روابط كيميائية مختلفة نانو عقار مع SS

تعتبر رابطة ثنائي الكبريتيد (SS) واحدة من أكثر روابط حساسية تقليل GSH شيوعًا ، والطريقة الرئيسية لإدخال -SS- هي تصميم العقاقير الأولية مع روابط حساسة للأكسدة والاختزال. شاو وآخرون. [67] تم الجمع بنجاح بين كامبتوثيسين وكلورامبيوسيل عن طريق روابط ثاني كبريتيد لتصميم دواء مساعد جديد مترافق مع الأدوية. تحت تركيزات عالية من GSH في الخلايا السرطانية ، يتم تدمير روابط ثاني كبريتيد وإطلاق هذين العقارين المضاد للسرطان بشكل فعال. بالمقارنة مع دواء واحد مضاد للسرطان ، لا يمكن لعقارين مضادين للسرطان أن يقتلا الخلايا السرطانية بشكل فعال فحسب ، بل يقللان أيضًا بشكل ملحوظ من الآثار الجانبية الضارة على الخلايا الطبيعية (الشكل 4 أ). خورساند وآخرون. [68] صممت المذيلات القابلة للتحلل المستجيبة للثيول والتي تتكون من كتلة بوليمر ميثاكريلات المسمى ثنائي الكبريتيد (PHMssEt) وكتلة بولي محبة للماء (أكسيد الإيثيلين) (PEO). يتم شق رابطة ثاني كبريتيد في PEO-b-PHMssEt تحت تأثير GSH ، مما يؤدي إلى عدم استقرار المذيلات المجمعة ذاتيًا. أدى عدم استقرار micelle الذي تسبب فيه GSH إلى تغيير توزيع حجمها وشكل مجاميع كبيرة ، وبالتالي تعزيز إطلاق الأدوية المغلفة المضادة للسرطان وتوفير تطبيقات توصيل الأدوية متعددة الوظائف (الشكل 4 ب). صن وآخرون. [69] أعدت الجسيمات النانوية PTX-SS CIT مع حساسية أعلى للأكسدة المزدوجة ، وإطلاق أسرع للأدوية الخاصة بالورم ، ونشاط أقوى ضد الأورام (الشكل 4 ج). لوه وآخرون. [70] صمم الاتحادات الجديدة المستجيبة للأكسدة والاختزال عن طريق ربط PTX و OA برابطة ثاني كبريتيد (PTX-SS-OA). أظهرت الجسيمات النانوية PTX SS-OA تفوقًا واضحًا على كل من التاكسول و PTX-OA ، واختفى الورم تمامًا تقريبًا في الفئران بعد العلاج بالجسيمات النانوية (الشكل 4 د). علاوة على ذلك ، هناك العديد من تصميمات العقاقير النانوية للعلاج المضاد للورم على أساس روابط ثنائي الكبريتيد [71،72] ، والتي توفر منظورًا واعدًا لتصميم نظام توصيل الأدوية النانوية.

الشكل 4. تصميم تخطيطي لمختلف الأدوية المضادة للسرطان المستجيبة GSH مع رابطة ثاني كبريتيد. (أ) Camptothecin و chlorambucil مترافقان مع أدوية مضادة للسرطان فوق الجزيئات فائقة السندات (SS). انقسام الجسيمات النانوية إلى CPT باستخدام GSH [67] ؛ (ب) مذيلات PEO-b PHMssEt القابلة للتحلل من GSH. انقسام PEO-b-PHMssEt إلى PEO-b-PHMSH مع GSH [68] ؛ (ج) انقسام العقاقير الأولية ذات السندات ثنائية الكبريتيد PTX-SS-CIT إلى مركبات مختلفة مع GSH [60] ؛ (د) اتحادات مستجيبة للأكسدة عن طريق ربط PTX و OA برابطة ثاني كبريتيد (PTX-SS-OA). انقسام PTX-SS-OA إلى PTX مع GSH [70].

يطلب المزيد:

البريد الإلكتروني: wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: plus 86 15292862950