لا يرتبط أي من S47 المتمركز حول أفريقيا أو متغير P72 لـ TP53 بانخفاض خطر الإصابة بالملاريا الحموية في دراسة أترابية في مالي

خلفية. وقد ثبت أن TP53 يلعب دورًا في العمليات الالتهابية، بما في ذلك الملاريا. لقد وجدنا سابقًا أن p53 يخفف الالتهاب الناجم عن الطفيليات ويتنبأ بالحماية السريرية ضد عدوى Plasmodium falciparum لدى الأطفال الماليين. هنا، قمنا بالتحقق مما إذا كانت أشكال الكودون p53 47 و72 مرتبطة بالمخاطر التفاضلية لعدوى P. falciparum والملاريا غير المعقدة في دراسة أترابية مستقبلية لمناعة الملاريا.

طُرق. تم تحديد تعدد الأشكال p53 كودون 47 و72 من خلال تسلسل TP53 exon 4 في 631 طفلًا وبالغًا ماليًا مسجلين في دراسة الأتراب كاليفابوجو. تم تقييم آثار هذه الأشكال المتعددة على الخطر المحتمل للإصابة بالملاريا الحموية، وتطفلن الدم، ووقت الحمى بعد حادث تطفلن الدم على مدى 6 أشهر من انتقال الملاريا المكثف باستخدام نماذج كوكس للمخاطر النسبية.

ماذا يفعل عشب سيستانش – مضاد-التهابي

نتائج. كانت العوامل المسببة لخطر الإصابة بالملاريا، بما في ذلك العمر والهيموجلوبين S أو C، متشابهة بين الأفراد الذين لديهم أو لا يعانون من تعدد الأشكال p53 S47 وR72. بالنسبة للمتغيرات المشتركة لكل منهما، لم يرتبط أي من S47 أو R72 بالاختلافات في الخطر المحتمل للإصابة بالملاريا الحموية، أو طفيل الدم الحادث، أو الملاريا الحموية بعد طفيل الدم.

الاستنتاجات. تشير هذه النتائج إلى أن تعدد الأشكال للكودون p53 47 و72 لا يرتبط بالحماية ضد طفيل الدم المنجلي أو الملاريا الحموية غير المعقدة.

فوائد ملحق سيستانش — مكافحةالتهابات

الكلمات الدالة. ملاريا؛ P47S؛ تعدد الأشكال p53؛ P72R؛ دراسة الأتراب المحتملين.

العامل الأكثر أهمية سريريًا للملاريا في أفريقيا، Plasmodium falciparum، أصاب البشر منذ ما يقرب من 10,000 سنوات [1]. خلال هذا الوقت، فرض ارتفاع معدل الوفيات بسبب الملاريا المنجلية الحادة ضغطًا انتقائيًا قويًا على الجينوم البشري [2]. على هذا النحو، تم الحفاظ على تعدد أشكال كريات الدم الحمراء المحددة التي قد تكون ضارة للمضيف (على سبيل المثال، طفرة الهيموجلوبين المنجلي [HbS] المسؤولة عن مرض فقر الدم المنجلي) في المجموعات السكانية الموبوءة بالملاريا لأن هذه الطفرات تمنح مقاومة الملاريا عن طريق جعل كريات الدم الحمراء أقل ملاءمة للمضياف. الطفيلي الغازي [3-5]. حددت دراسات الارتباط على مستوى الجينوم أشكالًا متعددة إضافية غير مرتبطة بوظيفة كريات الدم الحمراء كوسيلة وقائية ضد الملاريا الحادة، ولكن ما يصل إلى 89٪ من القابلية للإصابة بالملاريا الحادة لم تُعزى بعد إلى مواقع جينية محددة [6-9]. علاوة على ذلك، لا توجد أدلة على وجود تعدد الأشكال المضيفة لخلايا الدم الحمراء التي قد تكون وقائية ضد الملاريا غير المعقدة (غير الشديدة). وقد أشارت الدراسات السابقة إلى تورط مثبط الورم p53 في السيطرة على عدوى الملاريا. ثبت أن زيادة المضيف p53 تقلل من عبء مرحلة الكبد البلازموديوم لدى الفئران [10]. أظهرت مجموعتنا سابقًا تعبيرًا متزايدًا عن الجينات المستهدفة TP53 وp53 في دم الأطفال الماليين غير المصابين الذين سيظهرون لاحقًا مع طفيل الدم المنجلي بدون أعراض مقارنة بأولئك الذين أصيبوا لاحقًا بالملاريا الحموية [11]. وقد أدت هذه الملاحظات إلى مسألة ما إذا كان تعدد الأشكال TP53 يمكن أن يفسر هذه الاختلافات في النمط الظاهري السريري. TP53 هو الجين الأكثر تحورًا في السرطانات البشرية، مع حدوث غالبية الطفرات الخاطئة في النقاط الساخنة إما داخل المجال الغني بالبرولين (الأحماض الأمينية 55-100) أو مجال ربط الحمض النووي (الأحماض الأمينية 102-192) [12، 13]. تحدث الطفرة الأكثر شيوعًا بشكل طبيعي عند الكودون 72 (rs1042522)، والتي تنشأ من تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP) في إكسون 4 [14، 15]. توجد بقايا البرولين في هذا الموضع (P72)، والتي تعتبر شكل الأجداد، بشكل تفضيلي في الأفراد المنحدرين من أصل أفريقي، في حين أن بقايا الأرجينين (R72) تحدث بشكل أكثر شيوعًا في الأمريكيين والأوروبيين البيض غير اللاتينيين، مع زيادة التردد خطيًا مع خط العرض [ 16، 17]. على الرغم من أن استبدال البرولين بالأرجينين يؤدي إلى تغييرات هيكلية ووظيفية كبيرة [18]، يُعتقد أن كلا المخلفات تعمل بشكل كافٍ للحماية من السرطانات المختلفة التي قد يواجهها الأفراد في خطوط العرض الخاصة بهم (تمت المراجعة في [13]). والجدير بالذكر أن متغير R72 يرتبط بدرجات الحرارة الباردة وانخفاض كثافة الأشعة فوق البنفسجية [19]، لكن الدراسات التي تقيم ارتباط تعدد أشكال الكودون 72 بسرطان الجلد قد أسفرت عن نتائج غير متسقة [20-23]. على الرغم من زيادة تواتر P72 بين الأفارقة مقارنة بالأوروبيين [17]، فقد اقترح آخرون أن متغير R72 قد يكون وقائيًا ضد عدوى الملاريا لدى البشر [24]، بناءً على أدلة على أن R72 زاد من احتمالية موت الخلايا المبرمج مقارنة بـ P72 [ 25] وأن موت الخلايا المبرمج هو آلية يقوم المضيف من خلالها بالتخلص من خلايا الكبد الطفيلية في الكبد [10]. يحدث أيضًا SNP الثاني الأكثر شيوعًا لترميز p53 في exon 4 ويتم توطينه داخل المنطقة التي تشفر مجال المعاملات N-terminal عند الكودون 47 (rs1800371) [26]، حيث يمكن استبدال البرولين الأكثر شيوعًا (P47) بالسيرين (S47). ) [27]. على النقيض من تعدد الأشكال الشائع جدًا عند الكودون 72، فإن متغير S47 نادر نسبيًا في البشر، مع تردد أليل يتراوح بين 2٪ إلى 4٪ في السكان الأفارقة [26، 27]. وبما أنه لم يتم اكتشاف S47 بعد في الأمريكيين من أصل غير أفريقي [28]، فقد تمت الإشارة إلى تعدد الأشكال هذا على أنه البديل المتمركز حول أفريقيا في الأدبيات. يمكن أن يمنح متغير S47 مقاومة لموت الخلايا المبرمج المعتمد على الحديد (التصلب الحديدي)، مما يؤدي إلى زيادة خطر الإصابة بالسرطانات التلقائية [27، 29]. في الفئران S47، يمكن أن يؤدي هذا التصلب الحديدي المعيب إلى تراكم الحديد والاستجابة المضادة للالتهابات لصبغة الملاريا الهيموزوين، مما يؤدي إلى تكهنات بأن متغير S47 قد يحد من الالتهاب الناجم عن الملاريا وبالتالي يحسن البقاء على قيد الحياة لدى الأفراد الذين يعيشون في المناطق التي تنتقل فيها الملاريا بشكل مكثف. 30]. الدراسات حول تعدد الأشكال p53 وقابلية الإصابة بالملاريا لدى البشر محدودة حتى الآن. قامت دراستان بفحص العلاقة بين متغيرات الكودون 72 وخطر الإصابة بالملاريا لدى البشر مع نتائج متضاربة [24، 31]. ومع ذلك، على حد علمنا، فإن العلاقة بين تعدد أشكال الكودون p53 47 وخطر الإصابة بالملاريا لم يتم بعد التحقيق فيها لدى البشر. في الدراسة الحالية، قمنا بفحص ما إذا كانت تعدد الأشكال للكودون p53 47 و72 تؤثر على خطر الإصابة بعدوى المتصورة المنجلية والملاريا السريرية في مجموعة محتملة من الأطفال والبالغين في مالي.

cistanche tubulosa - مضاد للالتهابات

انقر هنا لعرض منتجات Cistanche

【يطلب المزيد】البريد الإلكتروني:cindy.xue@wecistanche.com / واتساب: 0086 18599088692 / وي شات: 18599088692

طُرق

تصميم الدراسة والمشاركين

تم وصف موقع الدراسة ومجتمع الدراسة في مكان آخر [32]. باختصار، أجريت الدراسة في قرية كاليفابوجو، مالي، حيث يكون انتقال الملاريا المنجلية مكثفًا وموسميًا، ويحدث في الفترة من يونيو حتى ديسمبر [32]. في مايو 2011، قمنا بتسجيل 695 من الأطفال والبالغين الأصحاء، الذين تتراوح أعمارهم بين 3 أشهر إلى 25 عامًا، في دراسة أترابية رصدية طولية للتحقيق في المناعة ضد الملاريا، حيث تم إجراء مراقبة نشطة للملاريا كل أسبوعين مع فحوصات منزلية أسبوعية على فترات والمراقبة السلبية ذاتية -إحالة. وشملت معايير الاستبعاد عند التسجيل مستوى الهيموجلوبين<7 g/dL, axillary temperature >37.5°C, acute systemic illness, underlying chronic disease, use of antimalarial or immunosuppressive medications in the past 30 days, and pregnancy. Malaria episodes were defined as parasitemia of >2500 طفيلي لكل ميكروليتر، ودرجة حرارة الإبط أكبر من أو تساوي 37.5 درجة خلال 24 ساعة، ولا يوجد سبب آخر للحمى يمكن تمييزه بالفحص البدني. تم الكشف عن الحلقات بأثر مستقبلي عن طريق الإحالة الذاتية إلى عيادة الدراسة وزيارات المراقبة السريرية النشطة الأسبوعية. تم علاج جميع الأفراد الذين يعانون من علامات وأعراض الملاريا وأي مستوى من طفيل الدم المكتشف بواسطة الفحص المجهري وفقًا لإرشادات البرنامج الوطني لمكافحة الملاريا في مالي. خلال زيارات العيادة المجدولة، تم جمع الدم عن طريق وخز الإصبع كل أسبوعين لمسحات الدم وبقع الدم المجففة (DBSs) على ورق الترشيح. تم الكشف عن عدوى المتصورة المنجلية عديمة الأعراض عن طريق الفحص المجهري لطاخات الدم وتحليل تفاعل البلمرة المتسلسل (PCR) لبقع الدم في نهاية فترة المراقبة. تم اكتشاف عدوى P. المنجلية الأولى بأثر رجعي باستخدام PCR لـ DBSs المجمعة طوليًا، كما هو موضح في مكان آخر [32]. تم تحديد نوبات الملاريا الأولى من بيانات الزيارة السريرية. تم استخدام قيم الهيموجلوبين، التي تم قياسها بواسطة محلل HemoCue، لتحديد حالة فقر الدم، بناءً على معايير منظمة الصحة العالمية. تم إجراء كتابة الهيموجلوبين لـ HbS باستخدام نظام اختبار الهيموجلوبين D-10 (Bio-Rad). تم وصف ثلاث فئات سريرية ذات مستويات مختلفة من المناعة السريرية في مكان آخر [11].

عزل الحمض النووي وتسلسله

تم استخراج الحمض النووي الجينومي من عينات الدم الكامل باستخدام 3 طرق: (1) من كريات الدم الكامل (100 ميكرولتر) باستخدام QIAamp 96 DNA Blood Kit (Qiagen)، وفقًا لبروتوكول الشركة المصنعة؛ (2) من DBSs باستخدام QIAamp DNA Mini Kit (Qiagen)، وفقًا لبروتوكول الشركة المصنعة؛ أو (3) من DBSs باستخدام طريقة استخلاص عالية الإنتاجية مخصصة، كما هو موضح في مكان آخر [33]. تم استخدام الحمض النووي الجينومي المنقى لتضخيم إكسون 4 من TP53 بواسطة PCR باستخدام الاشعال التالية المنشورة مسبقًا [34]: 5′-TGAGGACCTGGTCCTCTGAC- 3 ′ (للأمام) وعكس 5′-AGAGGAATCCCCAAAGTTC CA-3 ′ ( يعكس). تم إجراء تضخيم PCR باستخدام HotStarTaq Plus Master Mix Kit (Qiagen) عند درجة حرارة تصلب تبلغ 60 درجة، وفقًا للبروتوكول الموصى به من قبل الشركة المصنعة. تمت تنقية منتجات PCR المضخمة وتسلسلها بواسطة طريقة إنهاء السلسلة في Quintara Biosciences. تم تحليل ملفات التسلسل المستلمة باستخدام برنامج Benchling (إصدار 2022.2.3؛ https://benchling.com) ومواءمتها مع التسلسل المرجعي TP53 (معرف الجين 7157؛ المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية). تم فحص المكالمات الأساسية التي أبلغ عنها البرنامج يدويًا مقابل المخططات اللونية. ستكون التسلسلات التي تم إنشاؤها متاحة على GenBank (رقم الانضمام OP593553 – OP594185).

تحليل احصائي

تم استخدام منحنيات كابلان-ماير لتقدير احتمالات البقاء خالية من (1) الملاريا السريرية، (2) طفيل الدم المنجلي، أو (3) الملاريا الحموية مرة واحدة طفيلية. بالنسبة للوقت الذي تستغرقه الملاريا الحموية التي كانت طفيلية مرة واحدة، تم استخدام وقت حدوث طفيل الدم، المقدر كنقطة الوسط بين آخر نتيجة سلبية لـ P. falciparum PCR وأول نتيجة إيجابية لـ P. falciparum PCR، كوقت البدء. تم استخدام نماذج المخاطر النسبية كوكس لتقدير إحصائية والد لاختبار أهمية الاختلافات في الوقت للحدث الأول بين متغيرات TP53 عند الكودون 47 أو 72 سواء في التحليلات أحادية المتغير أو التحليلات التي تضمنت المتغيرات المشتركة كما هو موضح في الجداول. تم استخدام اختبار مجموع رتبة كروسكال-واليس لمقارنة الاختلافات بين المجموعات للحصول على نتائج مستمرة. بالنسبة للمتغيرات الفئوية، تم إجراء مقارنات جماعية باستخدام اختبارات χ 2. تم تعريف الأهمية الإحصائية كقيمة P ذيلية 2-.<.05. All analyses were performed using R software (version 4.2.0).

نبات السيستانش - يعمل على زيادة جهاز المناعة

الموافقة الأخلاقية

تمت الموافقة على دراسة كاليفابوجو الأترابية من قبل لجنة الأخلاقيات بكلية الطب والصيدلة وطب الأسنان في جامعة العلوم والتقنية والتكنولوجيا في باماكو، ومجلس المراجعة المؤسسية للمعهد الوطني للحساسية والأمراض المعدية والمعاهد الوطنية للصحة. . تم الحصول على موافقة خطية مستنيرة من المشاركين البالغين وأولياء أمور الأطفال المشاركين أو أولياء أمورهم. تمت الموافقة على هذه الدراسة كأبحاث معفاة من المواضيع البشرية من قبل مجلس المراجعة المؤسسية بجامعة إنديانا (البروتوكول رقم 2005922267).

نتائج

تواتر تعدد الأشكال TP53 بين المشاركين في الدراسة

من بين 695 فردًا تم تسجيلهم في البداية في مجموعة كاليفابوجو، كان لدى 631 منهم الحمض النووي الجينومي الكافي لتسلسل TP53 exon 4. كشفت محاذاة التسلسل عن 4 0 أفراد (6.3٪) مع تعدد الأشكال S47، منهم 33 كانوا متخالفين و 7 متماثلين (الجدول 1). وقد لوحظ تعدد الأشكال R72 في 327 فردًا (51.8٪)، منهم 206 (32.6٪) كانوا متخالفين و121 (19.2٪) كانوا متماثلين (الجدول 1). لم تكن تعدد أشكال الكودون 47 أو الكودون 72 في توازن هاردي-واينبرغ (اختبار هالدين الدقيق، P=6.5 × 10−6 وP=1.0 × 10−12، على التوالي). لم يختلف توزيع المعدلات المحتملة لخطر الملاريا (العمر، الجنس، HbS أو الهيموجلوبين، طفيل الدم المنجلي الموجود، وفقر الدم) بشكل كبير بين مجموعات متغيرة TP53 إما لـ S47 أو R72 (الجدول 1). كان جميع الأفراد الستة الذين كانوا متغاير الزيجوت لكل من أليلات S47 وR72 ذكورًا وكان اختبار PCR إيجابيًا لـ P. falciparum عند التسجيل (الجدول 1).

لا يوجد ارتباط بين TP53 كودون 47 و كودون 72 مع انخفاض خطر الإصابة بنوبات الملاريا السريرية أو حادثة المتصورة المنجليةتطفلن الدم

تم إجراء تحليلات زمنية لفحص العلاقة بين متغيرات S47 وP72 وخطر الإصابة بالملاريا الحموية. أظهر التحليل الأولي بين P47/P47، وP47/S47، وS47/S47 عدم وجود فرق كبير في خطر الإصابة بالملاريا (البيانات غير معروضة)، ويرجع ذلك على الأرجح إلى أحجام العينات الصغيرة للأنماط الجينية المتغايرة الزيجوت P47/S47 والمتماثلة S47/S47. وهكذا، انهارت هذه الأنماط الجينية في طبقة واحدة. بالنسبة للكودون 72، تم الحفاظ على الأنماط الجينية المتغايرة والمتماثلة كثلاث طبقات منفصلة. لم تكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية في وقت ظهور أول نوبة ملاريا سريرية بين P47/P47 (متوسط ​​[فاصل الثقة 95٪]، 184 [165-210] يومًا) ومتغير S47 (151 [133-210] يومًا) أو بين الأنماط الجينية P72 / P72 (183 [59-210] يومًا) وإما P72 / R72 (210 [160-210] يومًا) أو R72 / R72 (159 [142-210] يومًا) الأنماط الجينية في التحليلات أحادية المتغير (الشكل 1A و1B) ) أو التحليلات المعدلة التي شملت العمر والجنس وطفيل الدم الأساسي وفقر الدم ووجود HbS كمتغيرات مشتركة (الجدول التكميلي 1). أظهر الأفراد الذين كانوا P47 / S47 و P72 / R72 خطرًا مماثلاً للإصابة بالملاريا السريرية مثل الأفراد المتماثلين P47 / P47 و P72 / P72 (الشكل التكميلي 1). ثبت أن زيادة p53 تقلل من عبء مرحلة الكبد البلازموديوم في نماذج الفئران [10]. لذلك قررنا ما إذا كانت أشكال TP53 مرتبطة بالمخاطر التفاضلية لحالات عدوى P. falciparum كما هو محدد من خلال مراقبة PCR المكثفة والنشطة لدى الأفراد الذين بدأوا الدراسة سلبية لـ P. falciparum بواسطة PCR (n=330). لم نكتشف اختلافًا كبيرًا في وقت ظهور أول عدوى P. falciparum يمكن اكتشافها عن طريق PCR بين P47/P47 (متوسط ​​[فاصل الثقة 95%]، 85 [81-91] يومًا) ومتغير S47 (85 [58-124] أيام) الأنماط الجينية أو بين P72 / P72 (88 [80-95] يومًا) وإما P72 / R72 (81 [72-91] يومًا) أو R72 / R72 (91 [80-116] يومًا) الأنماط الجينية في أي من التحليلات أحادية المتغير ( الشكل 1C و1D) أو التحليلات المعدلة التي شملت المتغيرات المشتركة ذات الصلة (الجدول التكميلي 2).

لا يوجد ارتباط بين أشكال TP53 والحماية من الملاريا الحموية بعد حادثة طفيل الدم المنجلية أو الاختلافات في التعبير الجيني

حددت مجموعتنا سابقًا مجموعة فرعية من الأطفال ضمن مجموعة كاليفابوجو الذين كانوا يعانون من الحمى وقت وقوع الحادث، وهو طفيل المتصورة المنجلية المؤكد بواسطة تفاعل البوليميراز المتسلسل [11]. تم تصنيف هؤلاء الأطفال على أنهم "حمى متأخرة" أو "ذوي مناعة" اعتمادًا على ما إذا كانوا قد تطوروا إلى الحمى بعد 2-14 يومًا أو ظلوا بدون أعراض لبقية موسم الملاريا، على التوالي. أظهرت هاتان المجموعتان الفرعيتان زيادة في التعبير عن الجينات المستهدفة TP53 وTP53 عند خط الأساس قبل الإصابة مقارنة بالأطفال الذين كانوا يعانون من الحمى في وقت وقوع حادثة طفيل الدم المنجلي ("الحمى المبكرة") [11]. لتحديد ما إذا كانت أشكال TP53 مرتبطة إما بالحمى المتأخرة أو الأنماط الظاهرية المناعية، قمنا بفحص توزيع الأشكال المتعددة S47 و R72 في هذه المجموعات الفرعية ولكننا لم نلاحظ أي فروق ذات دلالة إحصائية بين الأنماط الظاهرية السريرية الثلاثة (الجدول 2). كشفت إعادة فحص تعبير TP53 في نسخ RNA-seq التي تم الحصول عليها عند خط الأساس الصحي لكل طفل (n=80) [11] بواسطة الكودون 47 و72 تعدد الأشكال عن عدم وجود اختلافات بين تعدد الأشكال الشائعة والمتغيرات الخاصة بها (الشكل 2). لتحديد ما إذا كانت متغيرات S47 أو P72 مرتبطة بالحماية من حمى الملاريا بمجرد تطفلها في المجموعة الأصلية، قمنا بتحديد خطر الإصابة بالملاريا الحموية، باستخدام وقت طفيل الدم الأول كوقت البدء. هنا، قمنا بتضمين جميع الأفراد الذين بدأوا دراسة P. falciparum سلبية بواسطة PCR وبعد ذلك تم تأكيد طفيلي P. falciparum (ن=292). لا توجد فروق ذات دلالة إحصائية في وقت ظهور الحمى الأولى بمجرد ملاحظة الطفيليات في المجموعات الفرعية ذات الأشكال المتعددة S47 أو P72 بالنسبة إلى الأنماط الجينية المشتركة لكل منها عن طريق التحليلات وحيدة المتغير (الشكلان 3A و3B). على الرغم من وجود اتجاه نحو زيادة خطر الإصابة بالملاريا الحموية بمجرد تطفلها على S47 مقارنة بـ P47 / P47 (الشكل 3A)، أصبح هذا الاختلاف غير مهم من الناحية الإحصائية عند تعديله للمتغيرات المشتركة ذات الصلة مثل العمر وHbS (الجدول التكميلي 3).

مناقشة

وعلى النقيض من الملاريا الحادة، فإن تعدد الأشكال الجينية المضيفة التي ترتبط بمقاومة الملاريا غير المعقدة قد شملت في المقام الأول متغيرات جينات كريات الدم الحمراء [2، 5]. في حين ارتبطت العديد من الجينات غير المرتبطة بكريات الدم الحمراء بالحماية من الملاريا الحادة [6، 7، 9]، فإن عددًا قليلاً فقط من الجينات المشاركة في الاستجابة الالتهابية، وهي NOS2 وTNF، ارتبطت على وجه التحديد بالمخاطر التفاضلية للملاريا غير المعقدة أو الخفيفة [2، 35-38]. يحافظ عامل النسخ p53 على التوازن الخلوي استجابةً لإشارات الإجهاد من خلال تنظيم مجموعة واسعة من الأهداف النهائية، بما في ذلك المسارات الالتهابية، التي تعمل معًا على قمع العمليات المسرطنة [39]. إن الإمكانات الجينية للالتهابات المزمنة راسخة [40]، وهناك أدلة متزايدة على أن p53 يمكن أن يعدل التهاب المضيف في سياق مسببات الأمراض [41، 42]. دعماً لهذا، لاحظت مجموعتنا سابقًا أن زيادة التعبير عن TP53 وأهدافه النهائية ارتبطت بالحماية من الحمى أثناء حادثة طفيل الدم المنجلية، مما يشير إلى أن p53 يمكن أن يخفف في البداية الاستجابة الحموية أثناء الإصابة بالملاريا [11]. في دراسة سابقة، أظهرت الفئران ذات المتغير p53 S47 استجابة مضادة للالتهابات للهيموزوين الصباغ الملاريا، مما يشير إلى أن تعدد أشكال p53 المحددة يمكن أن يحد من الالتهاب أثناء عدوى الملاريا لدى البشر [30]. في سياق التحدي الالتهابي مع عديد السكاريد الدهني، أظهرت الفئران ذات تعدد الأشكال p53 R72 زيادة في البقاء على قيد الحياة مقارنة بالفئران P72، مما يعني أن متغير R72 قد يحمي من الاستجابات المرضية للبكتيريا سالبة الجرام [43]. هنا، قمنا بتقييم ما إذا كان تعدد أشكال الكودون 47 أو 72 يؤثر على خطر الإصابة بالملاريا المنجلية في مجموعة طولية محتملة وأظهرنا أن أياً من هذه الأشكال المتعددة لا يرتبط بخطر تفاضلي لحدوث طفيل الدم أو الملاريا الحموية الحادثة. علاوة على ذلك، لم يتم تمثيل أي من أشكال TP53 هذه بشكل زائد بين مجموعة فرعية من الأطفال الذين كانوا محميين من حمى الملاريا والذين أظهروا زيادة في التعبير عن TP53 وأهدافه عند خط الأساس قبل الإصابة في الدراسة السابقة لمجموعتنا [11]. تتوافق النتائج التي توصلنا إليها مع الدراسات المقطعية للنساء البكريات الغانيات (ن=314) والأطفال الروانديين (ن=545)، والتي أظهرت عدم وجود ارتباط بين تعدد الأشكال R72 وانتشار عدوى المتصورة المنجلية أو شدة الطفيليات [31]. كان البحث المنشور الوحيد الآخر عن تعدد أشكال p53 في الملاريا هو دراسة حديثي الولادة في سردينيا، والتي وجدت تكرارًا أكبر للنمط الجيني المتماثل المفترض R72 الواقي من الملاريا في منطقة كانت بها معدلات توطن أعلى للملاريا سابقًا (ن=46) مقارنة بـ منطقة كانت معدلات انتشار الملاريا فيها منخفضة سابقًا (ن=47) [24]. استنادًا إلى فرضية أن متغير R72 لـ p53 قد عزز إمكانية موت الخلايا المبرمج [25] وبالتالي قد يمنع العدوى في مرحلة الكبد عن طريق موت الخلايا المبرمج لخلايا الكبد الطفيلية [10]، اقترح المؤلفون أن توطن الملاريا ربما يكون قد تم اختياره بشكل إيجابي لتعدد أشكال R72 [24] ]. ومع ذلك، فإن هذه الفرضية غير مدعومة ببياناتنا التي تظهر عدم وجود اختلاف في وقت حدوث طفيل الدم المؤكد بواسطة PCR بين الأنماط الجينية للكودون 72. بالإضافة إلى ذلك، لا يمكن لتعدد أشكال R72 الواقي من الملاريا أن يفسر سبب انتشار أليل P72 بين الأفارقة أكثر من الأوروبيين [17]، وهي ملاحظة قد تعني ضمنًا أن P72 هو الأليل الذي تم اختياره للحفاظ عليه في المجموعات السكانية الموبوءة بالملاريا وفقًا لـ " فرضية الملاريا" [8]. قد يكون النشاط الوظيفي الذي يمنحه R72 ليس له علاقة بخطر الإصابة بالملاريا الحموية. كما هو مذكور أعلاه، على الرغم من أن متغير R72 قد يحمي الفئران من تحدي عديد السكاريد الدهني [43]، فقد ثبت أيضًا أنه يؤدي إلى الالتهاب في سياق اتباع نظام غذائي عالي الدهون [44] أو سرطان الثدي [45] في دراسات الفئران. وبالتالي، فإن كيفية تأثير تعدد الأشكال R72 على الاستجابة الالتهابية قد يعتمد على نوع الاضطراب وحدته.

الجدول 1. الإرباك المحتمل لمخاطر الملاريا والأنماط الجينية TP53

Figure 1. p53 Codon 47 and 72 polymorphisms and malaria risk in the Kalifabougou cohort during the 2011 malaria season. Kaplan-Meier curves of time to first febrile malaria episode (defined as >2500 parasites per microliter by blood smear and axillary temperature >37.5 درجة) (أ، ب) ووقت أول تفاعل متسلسل للبوليميراز (PCR) - تم تأكيد وجود طفيل الدم المنجلي المتصورة (C، D)، طبقيًا بواسطة الأنماط الجينية المتغيرة p53 المشار إليها. بالنسبة لـ C وD، شمل التحليل فقط الأفراد الذين بدأوا موسم الملاريا سلبيين لـ P. falciparum بواسطة PCR. تم تحديد الأهمية من خلال المخاطر النسبية لكوكس، وذلك باستخدام إحصائية اختبار والد. توضح الجداول عدد الأفراد المعرضين للخطر في الأيام المشار إليها منذ التسجيل. الاختصار: الموارد البشرية، نسبة المخاطر.

الجدول 2. توزيع الأنماط الجينية TP53 بين الأطفال ذوي القابلية التفاضلية للملاريا الحموية بعد تطفلن الدم بالمتصورة المنجلية الأولية

الشكل 2. تعبير TP53 بواسطة تعدد الأشكال للكودون 47 و72. التعبير عن TP53 بواسطة تعدد الأشكال p53 الكودون 47 (A) و72 (B) في عينات الدم الكاملة من 80 طفلاً ماليًا في خط الأساس الصحي وغير المصاب في مايو 2011، قبل موسم الملاريا [11]. تم تحديد الأهمية باستخدام اختبار ويلكوكسون (A) أو تحليل التباين (B). يتم الإبلاغ عن التعبير الجيني على أنه عدد log2 لكل مليون (CPM).

يمكن أيضًا تفسير عدم وجود ارتباط بين متغيرات الكودون 47 أو الكودون 72 والحماية من الملاريا من خلال عدم تأثيرها على تعبير p53 كما هو واضح في بياناتنا (الشكل 2) والدراسات السابقة [27، 46]. كان أحد النتائج الرئيسية للدراسة السابقة لمجموعتنا هو أن التعبير عن p53 وأهدافه النهائية قد زاد لدى الأطفال الذين كانوا محميين من الحمى المبكرة أثناء حادث تطفلن الدم [11]، مما يشير إلى أن تحريض تعبير p53 قد يكون مطلوبًا للسيطرة على الالتهاب. على الرغم من أن متغير S47 يقلل من القدرة على تحفيز موت الخلايا المبرمج مقارنة بـ P47، إلا أن التعبير البروتيني p53 داخل الخلية لا يزال موجودًا عند مستويات مماثلة [27]. هذا، بالإضافة إلى ملاحظة أن أيًا من الأطفال في المجموعة "المناعة" الأكثر حماية لم يكن لديه متغير S47، يشير إلى أن الحد من موت الخلايا المبرمج من خلال تعدد الأشكال هذا من غير المرجح أن يكون الآلية التي يؤثر بها p53 على حمى الملاريا. وبالمثل، فإن تعدد الأشكال R72 مهم وظيفيًا ولكنه لا يؤدي بالضرورة إلى زيادة تعبير p53 [25، 46]. يمكن للقوى الانتقائية أن تزيد من تكرار الأليلات المفضلة مع مرور الوقت. كان أليل S47 موجودًا في 6.3% من المشاركين الذين تم تقييمهم، وكان 1.1% منهم متماثل الزيجوت، مما أعطى تردد أليل قدره 3.7%، وهو ما يتوافق مع نسبة 2%-4% التي تم الإبلاغ عنها سابقًا للأفارقة من أفريقيا جنوب الصحراء الكبرى [28]. على العكس من ذلك، كان أليل R72 موجودًا في 51.8% من المشاركين (19.2% متماثل الزيجوت)، مما أعطى تردد أليل قدره 35.5% في هذه الفئة من السكان. تتوافق هيمنة أليل P72 في المجموعة المالية مع زيادة تواتر هذا الأليل عند خطوط العرض الأقرب إلى خط الاستواء، وهي النتيجة التي تعزى إلى الانتقاء الطبيعي [17].

فوائد سيستانش للرجال - تقوية جهاز المناعة

ومن المغري التكهن بالسبب وراء الحفاظ على أليل S47 عند هذا المعدل المنخفض بين الأفارقة. بالنظر إلى أن S47 قد قلل من احتمالية موت الخلايا المبرمج مقارنة بـ P47 [27]، يمكن تفسير التردد المنخفض لأليل S47 من خلال تكلفة اللياقة البدنية التي تتكبدها صيانته بسبب العيوب الانتقائية التي لا علاقة لها بالالتهاب المرضي أثناء الملاريا، مثل زيادة خطر الإصابة بسرطان الثدي قبل انقطاع الطمث. [47]. ومع ذلك، فإن متغير S47، من خلال الحد من الاستجابة الالتهابية الناجمة عن الهيموزوين [30]، لا يزال من الممكن أن يكون وقائيًا ضد الملاريا الأكثر خطورة. نظرًا لأن الدراسة الحالية قيمت فقط الملاريا المنجلية غير المعقدة، فإنها لم تتناول ما إذا كان أي من هذه الأشكال المتعددة مرتبطًا بانخفاض خطر الإصابة بالملاريا الوخيمة. تجدر الإشارة إلى العلاقة ذات الأهمية المتواضعة بين تغاير الزيجوت المزدوج (P47 / S47 و P72 / R72) وطفيل P. falciparum بدون أعراض عند التسجيل في مايو (الجدول 1). في مناطق الملاريا الموسمية الشديدة، تعكس عدوى المتصورة المنجلية المزمنة بدون أعراض في نهاية موسم الجفاف مناعة تراكمية أعلى ضد الملاريا [48]. نظرًا لأن هؤلاء الأفراد الستة المتخالفين لديهم متوسط ​​عمر أعلى مقارنة بالمجموعات الأخرى، فإن التمثيل الزائد لطفيليات الدم بدون أعراض داخل هذا النمط الوراثي قد يكون ببساطة وظيفة عرضية للتعرض للملاريا في الماضي وليس نتيجة لتعدد الأشكال p53. ستكون هناك حاجة لدراسات أترابية إضافية حول تعدد أشكال الكودون 47 و72 p53 ومخاطر الملاريا لتأكيد أهمية النمط الجيني المزدوج المتغاير الزيجوت. تجدر الإشارة إلى المزيد من القيود على هذه الدراسة. على الرغم من أن دراستنا هي واحدة من أكبر الدراسات حول تعدد أشكال p53 وخطر الملاريا حتى الآن، إلا أن 7 فقط من أصل 631 مشاركًا كانوا متماثلين بالنسبة لـ S47، مما يحد من قدرتنا على اكتشاف الارتباط. بالإضافة إلى ذلك، قمنا بتقييم تعدد الأشكال p53 فقط داخل إكسون 4، وبالتالي ربما فقدنا تأثير الطفرات الأخرى التي يحتمل أن تكون ذات صلة، بما في ذلك طفرات 3KR (K117R + K161R + K162R) التي تتضمن مواقع أستلة p53 [49]. تجدر الإشارة إلى أننا قمنا بتقييم الكودون 117، الموجود على إكسون 4 ووجدنا وجود اللايسين فقط. لم نقم أيضًا بتقييم الأشكال المتعددة في المناطق غير المشفرة TP53 أو في منظمات p53 التي قد تؤثر على p53 على مستوى البروتين، مثل MDM2 [28، 50]. يمكن لمناهج التسلسل من الجيل التالي التي تقيم بشكل شامل تعدد الأشكال عبر المناطق غير المترجمة 5 ′ و 3 ′ وكذلك جميع مناطق الترميز لمنظمي TP53 و p53 أن تعالج هذه القيود. أخيرًا، لم نحدد ما إذا كانت الأنماط الجينية p53 تختلف في تعبيرها عن p53 على المستوى الخلوي، مما قد يكون قد قدم رؤى مهمة حول ما إذا كان تعدد أشكال الكودون 47 و72 يمكن أن يؤثر على المسارات المنظمة 53-. باختصار، تقدم الدراسة الحالية دليلاً على أن متغيرات الكودون 47 والكودون 72 لـ p53 لا تحمي من الملاريا كما تم قياسها بمرور الوقت حتى وقوع حادثة طفيل الدم المنجلية والملاريا الحموية غير المعقدة. ونظرًا للترددات المنخفضة للأليل S47 في هذه الفئة من السكان، ستكون هناك حاجة لدراسات أكبر لتأكيد عدم وجود ارتباط بين متغير S47 وخطر الملاريا.

الشكل 3. p53 تعدد الأشكال كودون 47 و 72 وخطر الإصابة بالملاريا الحموية بعد حادث طفيل الدم. مخططات كابلان ماير للوقت لأول ملاريا حموية باستخدام تفاعل البلمرة المتسلسل الأول - عدوى مرحلة الدم المؤكدة بـ Plasmodium falciparum كوقت بدء طبقي بواسطة كودون p53 47 (A) أو تعدد الأشكال المتغير للكودون 72 (B). تم تحديد الأهمية بواسطة المخاطر النسبية لكوكس باستخدام إحصائية اختبار والد. توضح الجداول عدد الأفراد المعرضين للخطر في الوقت المحدد منذ التسجيل. الاختصار: الموارد البشرية، نسبة المخاطر.

البيانات التكميلية

المواد التكميلية متاحة في مجلة الأمراض المعدية على الإنترنت. تتكون المواد المنشورة من البيانات المقدمة من المؤلفين لإفادة القارئ، ولا يتم تحريرها، وهي مسؤولية المؤلفين وحدهم، لذا ينبغي توجيه الأسئلة أو التعليقات إلى المؤلف المقابل.

ملحوظات

شكر وتقدير. نود أن نشكر المشاركين في الدراسة وموظفي دعم البحوث في كاليفابوغو وباماكو، مالي. ونحن ممتنون أيضًا لشانبينغ لي، وإميلي لافيريير، ودانيال إي. نيفسي لتوفير المواد الجينومية والتوجيه الفني.

الكاتب الاشتراكات. قامت PDC وTMT بتصميم المشروع. صممت SD وKK وAO وBT وPDC وTMT الدراسة الأترابية الأصلية، ونفذتها SD وKK وAO وBT. قامت شركة ELG بالتجارب. أجرى JB وAU وELG وTMT تحليل البيانات. ساهمت PDC بموارد إضافية. كتب JB، PDC، وTMT المخطوطة. كل الكتاب قراءة وافقت على المخطوطة.

تنصل. المحتوى هو وحده مسؤولية المؤلفين ولا يمثل بالضرورة وجهات النظر الرسمية للمعاهد الوطنية للصحة.

الدعم المالي. تم دعم هذا العمل من قبل المعهد الوطني للحساسية والأمراض المعدية (NIAID)، والمعاهد الوطنية للصحة (منح R01AI158719 وK08AI125682 إلى TMT). يتم دعم دراسة الأتراب Kalifabougou من قبل قسم البحوث الداخلية التابع لـ NIAID.

تضارب المصالح المحتمل. جميع المؤلفين: لم يتم الإبلاغ عن أي صراعات. قدم جميع المؤلفين نموذج ICMJE للإفصاح عن تضارب المصالح المحتمل. تم الكشف عن النزاعات التي يعتبرها المحررون ذات صلة بمحتوى المخطوطة.

مراجع

1. سوندارارامان إس إيه، بلندرليث إل جيه، ليو دبليو، وآخرون. تكشف جينومات أنواع البلازموديوم الغامضة عن أحداث تطورية رئيسية تؤدي إلى الإصابة بالملاريا البشرية. نات كومون 2016؛ 7:11078.

2. كوياتكوفسكي موانئ دبي. كيف أثرت الملاريا على الجينوم البشري وما يمكن أن يعلمنا إياه علم الوراثة البشرية عن الملاريا. آم جي هوم جينيت 2005؛ 77:171-92.

3. أليسون ايه سي. الحماية التي توفرها سمة الخلايا المنجلية ضد عدوى الملاريا تحت الأرض. ر ميد J 1954؛ 1: 290-4.

4. ليل بي، ماي جي، شميدت-أوت آر جيه، وآخرون. دور تعدد أشكال خلايا الدم الحمراء في المقاومة والتعرض للإصابة بالملاريا. كلين إنفيكت ديس 1999؛ 28:794-9.

5. لوبيرا-ميسا تي إم، دومبيا إس، كوناتي دي، وآخرون. تأثير متغيرات خلايا الدم الحمراء على ملاريا الأطفال في مالي: دراسة أترابية مستقبلية. لانسيت هيماتول 2015؛ 2: هـ140-9.

6. رافينهال إم، كامبينو إس، سيبولفيدا إن، وآخرون. تعدد الأشكال الجينية الجديدة المرتبطة بالملاريا الحادة وتحت ضغط انتقائي في شمال شرق تنزانيا. بلوس جينيت 2018؛ 14:e1007172.

7. نديلا سي إم، أويوغا إس، ماشاريا إيه دبليو، وآخرون. تعدد الأشكال الجينية المرشحة للإنسان وخطر الإصابة بالملاريا الحادة لدى الأطفال في كيليفي، كينيا: دراسة رابطة الحالات والشواهد. لانسيت هيماتول 2018؛ 5:ه333-45.

8. إبيل إي آر، أوريكيو إل إتش، بيتروف دي إيه، إيجان إس. إعادة النظر في فرضية الملاريا: حساب تعدد الجينات وتعدد الأنماط. اتجاهات الطفيلي 2022؛ 38:290-301.

9. شبكة وبائيات جينوم الملاريا. نظرة ثاقبة حول قابلية الإصابة بالملاريا باستخدام بيانات على مستوى الجينوم لـ 17,{3}} فردًا من إفريقيا وآسيا وأوقيانوسيا. نات كومون 2019؛ 10:5732.

10. كوشانسكي أ، يي إيه إس، أوستن إل إس، وآخرون. يعد قمع المضيف p53 أمرًا بالغ الأهمية لعدوى مرحلة الكبد البلازموديوم. مندوب الخلية 2013؛ 3: 630-7.

11. تران تي إم، جوها آر، البرتغال إس، وآخرون. يكشف التوقيع الجزيئي في الدم عن دور p53 في تنظيم الالتهاب الناجم عن الملاريا. المناعة 2019; 51:750-65.هـ10.

12. بو إي إتش، كي إتش، ليفين إيه جاي، بونو آر إيه، تشان سي إس. لماذا توجد طفرات نقطة ساخنة في جين TP53 في السرطانات البشرية؟ موت الخلية يختلف 2018؛ 25:154-60.

13. هويوس د، جرينباوم ب، ليفين أ ج. الأنماط الجينية والأنماط الظاهرية للطفرات الخاطئة في مجال البرولين لبروتين p53. موت الخلايا يختلف 2022؛ 29:938-45.

14. هاريس إن، بريل إي، شوهات أو، وآخرون. الأساس الجزيئي لعدم تجانس البروتين p53 البشري. مول سيل بيول 1986؛ 6:4650-6.

15. ماتلاشيوسكي جي جي، توك إس، بيم دي، لامب بي، شنايدر جيه، كروفورد إل في. تعدد الأشكال للهيكل الأساسي في بقايا الأحماض الأمينية 72 من p53 البشري. مول سيل بيول 1987؛ 7: 961-3.

16. كاتكوري في آر، جيا إكس، شانموغام سي، وآخرون. تختلف الأهمية النذير لتعدد الأشكال p53 كودون 72 مع العرق في سرطان القولون والمستقيم. ريس السرطان السريري 2009؛ 15: 2406–16.

17. بيكمان جي، بيرجاندر آر، سجالاندر أ، وآخرون. هل يتم الحفاظ على تعدد الأشكال p53 عن طريق الانتقاء الطبيعي؟ همهمة هيريد 1994؛ 44:266-70.

18. Thomas M، Kalita A، Labrecque S، Pim D، Banks L، Matlashewski G. هناك نوعان مختلفان من النوع البري p53 يختلفان من الناحية الكيميائية الحيوية والبيولوجية. مول سيل بيول 1999؛ 19:1092-100. 19. شي إتش، تان إس جيه، تشونغ إتش، وآخرون. ترتبط درجة حرارة الشتاء والأشعة فوق البنفسجية ارتباطًا وثيقًا بالتغيرات الجينية في مسار تثبيط الورم p53 في شرق آسيا. آم جي هوم جينيت 2009؛ 84:534-41.

20. ماكجريجور جي إم، هاروود كاليفورنيا، بروكس إل، وآخرون. العلاقة بين تعدد الأشكال p53 كودون 72 والقابلية لحروق الشمس وسرطان الجلد. جي إنفست ديرماتول 2002؛ 119: 84-90.

21. Nan H، Qureshi AA، Hunter DJ، Han J. التفاعل بين تعدد الأشكال p53 كودون 72 ومتغيرات مستقبلات الميلانوكورتين 1 على الاستجابة لأسمرار البشرة وخطر سرطان الجلد الجلدي. بر جي ديرماتول 2008؛ 159:314-21.

22. كوتيجنولا جي، تشو جي إف، روي بي، وآخرون. دراسة تأثير تعدد الأشكال MDM2 SNP309 وTP53 Arg72Pro على عمر ظهور سرطان الجلد الجلدي. جي إنفست ديرماتول 2012؛ 132:1471-8.

23. ليو تي، لي زي، بان زي، وآخرون. الارتباط الوراثي بين تعدد الأشكال الكودون p53 72 وخطر الإصابة بسرطان الخلايا الحرشفية الجلدية. ورم بيول 2014؛ 35:3899-903.

24. Gloria-Bottini FMG، Saccucci P، Bottini E. P53 كودون 72 ومراضة الملاريا السابقة في سردينيا. القضاء على مستحضرات مالار الكيميائية لعام 2013؛ 2(1):107.

25. Dumont P، Leu JI، Della Pietra AC 3rd، George DL، Murphy M. المتغيرات المتعددة الأشكال للكودون 72 من p53 لها إمكانات موت الخلايا المبرمج مختلفة بشكل ملحوظ. نات جينيت 2003؛ 33:357-65. 26. فيلي بوسكو إي، ويستون أ، كاولي إتش إم، بينيت دبليو بي، هاريس سي سي. دراسات وظيفية لتعدد أشكال الخط الجرثومي عند الكودون 47 داخل الجين p53. آم جي هوم جينيت 1993؛ 53:752-9.

27. لي إكس، دومونت بي، ديلا بيترا أ، شتلر سي، ميرفي إم إي. يعد تعدد أشكال الكودون 47 في p53 مهمًا وظيفيًا. جي بيول كيم 2005؛ 280:24245–51.

28. بارنود تي، باريس جي إل دي، ميرفي مي. المتغيرات الجينية الشائعة في مسار TP53 وتأثيرها على السرطان. جي مول سيل بيول 2019؛ 11: 578-85.

29. جينيس إم، كونغ سي بي، باسو إس، وآخرون. تعدد الأشكال الخاص بأفريقيا في جين TP53 يضعف وظيفة تثبيط الورم p53 في نموذج الفأر. جينات ديف 2016؛ 30: 918-30.

30. سينغ كانساس، ليو جي، بارنود تي، وآخرون. يزيد متغير TP53 المتمركز في أفريقيا من تراكم الحديد والتسبب في البكتيريا ولكنه يحسن الاستجابة لسموم الملاريا. نات كومون 2020؛ 11:473.

31. جاي PP، Meese S، Bedu-Addo G، Gahutu JB، Mockenhaupt FP. لا يوجد ارتباط بين تعدد الأشكال للرمز p53 72 والملاريا لدى الأطفال الغانيين البدائيين والأطفال الروانديين. آم جي تروب ميد هيج 2014؛ 90:1133-4.

32. تران تي إم، لي إس، دومبو إس، وآخرون. لم تكشف دراسة الأتراب الطولية المكثفة للأطفال والبالغين الماليين عن أي دليل على وجود مناعة مكتسبة ضد عدوى المتصورة المنجلية. كلين إنفيكت ديس 2013؛ 57: 40-7.

33. لافيرير إي، شوابل بي، كاراسكويلا إم، وآخرون. تصميم وتنفيذ لوحات تسلسل الأمبليكون المتعددة لخدمة علم الأوبئة الجينومية للأمراض المعدية: دراسة حالة الملاريا. مول إيكول ريسور 2022؛ 22: 2285-303.

34. كاواجوتشي إتش، أونو إس، أراكي كي، وآخرون. p53 تعدد الأشكال في سرطان المريء المرتبط بفيروس الورم الحليمي البشري. السرطان الدقة 2000؛ 60:2753-5.

35. كون جي إف، موردمولر بي، بيركنز دي جي، وآخرون. سينسيز أكسيد النيتريك 2Lambaréné (G-954C)، يزيد من إنتاج أكسيد النيتريك، ويحمي من الملاريا. جي إنفيكت ديس 2001؛ 184:330-6.

36. Flori L، Delahaye NF، عراقي FA، Hernandez-Valladares M، Fumoux F، Rihet P. TNF كجينة مرشحة للملاريا: فحص تعدد الأشكال وتحليل الارتباط الأسري لهجوم الملاريا الخفيف وطفيل الدم في بوركينا فاسو. الجينات المناعية 2005؛ 6: 472-80.

37. فوجتغبي جي، أوتو بي إس، عبد الرحمن م، وآخرون. رابطة TNF-alpha، وMBL2، وNOS2، وG6PD مع نتائج الملاريا لدى الأشخاص في جنوب غانا. جينيت ريس (كامب) 2022؛ 2022:6686406.

38. ماير سي جي، ماي جي، لوتي إيه جيه، ليل بي، كريمسنر بي جي. يرتبط TNFalpha-308A بفترات زمنية أقصر لتكرار الإصابة بـ Plasmodium falciparum. مستضدات الأنسجة 2002؛ 59:287-92.

39. Cooks T، Harris CC، Oren M. عالق في مرمى النيران: p53 في الالتهاب. التسرطن 2014؛ 35:1680-90.

40. Coussens LM، Werb Z. الالتهاب والسرطان. طبيعة 2002; 420:860-7.

41. مادينسباخر جيه إتش، عزام كم، جودي كم، وآخرون. p53 يدمج دفاع المضيف ومصير الخلية أثناء الالتهاب الرئوي الجرثومي. جي إكسب ميد 2013؛ 210: 891-904.

42. مينينديز د، شاتز إم، عزام ك، جارانتزيوتيس إس، فيسلر إم بي، ريسنيك إم إيه. تم دمج عائلة جينات مستقبلات Toll-like في تلف الحمض النووي البشري وشبكات p53. بلوس جينيت 2011؛ 7:e1001360.

43. فرانك أيه كيه، ليو جي، تشو واي، وآخرون. ينظم تعدد أشكال الكودون 72 لـ p53 التفاعل مع NF-andB ومعاملات الجينات المشاركة في المناعة والالتهابات. مول خلية بيول 2011؛ 31:1201-13.

44. كونغ سي بي، ليو جي، باسو إس، وآخرون. تعدد الأشكال P72R لـ p53 يهيئ للسمنة والخلل الأيضي. مندوب الخلية 2016؛ 14:2413-25.

45. جوناراتنا آر تي، سانتوس أ، لوه إل، وآخرون. الدور الديناميكي لتعدد أشكال الكودون 72 p53 أحادي النوكليوتيدات في تكوين الأورام الثديية في نموذج فأر متوافق مع البشر. أونكوجين 2019؛ 38:3535-50.

46. ​​كيم بي، لي سي، تشونغ إس كيه. التنظيم النسخي التفاضلي للكودون p53 متعدد الأشكال 72 في المسارات الأيضية. Int J Mol Sci 2021؛ 22:10793.

47. ميرفي مي، ليو إس، ياو إس، وآخرون. SNP ذو أهمية وظيفية في TP53 وخطر الإصابة بسرطان الثدي لدى النساء الأميركيات من أصل أفريقي. NPJ لسرطان الثدي 2017؛ 3:5.

48. البرتغال إس، تران تي إم، أونجويبا أ، وآخرون. علاج عدوى Plasmodium falciparum المزمنة بدون أعراض لا يزيد من خطر الإصابة بالملاريا السريرية عند الإصابة مرة أخرى. كلين إنفيكت ديس 2017؛ 64:645-53.

49. لي تي، كون إن، جيانغ إل، وآخرون. قمع الورم في غياب 53-توقف الدورة الخلوية وموت الخلايا المبرمج والشيخوخة. الخلية 2012؛ 149:1269-83.

50. جروتشولا إل إف، زيرون-مدينا جيه، ميريوكس إس، بوند جي إل. تعدد الأشكال النوكليوتيدات الفردية في مسار الإشارة p53. كولد سبرينج هارب بيرسبيكت بيول 2010؛ 2:a001032.