السمية الكلوية لمثبطات نقاط التفتيش المناعية: تحليل عدم التناسب من 2013 إلى 2020 Ⅱ

مناقشة

التحليلات الإحصائية هي أدوات مفيدة

يوضح الجدول 6 المعلومات المتعلقة بعدد ICI الإجمالي والمحدد في جداول الطوارئ 2*2 ونتائج الحساب من خلال تحليل عدم التناسب. سيكون الخط غامقًا إذا كان ROR025 أعلى من 1 أو IC025 أعلى من 0. (أ) عدد السجلات ذاتAEs الكلىتم الإبلاغ عنها لـ ICIs. ( ب ) عدد السجلات مع أي كيانات أخرى تم الإبلاغ عنها في ICIs. (ج) عدد السجلات مع أيAEs الكلىلأدوية أخرى. ( د ) عدد السجلات المبلغ عنها في AEs الأخرى للأدوية الأخرى. ROR، الإبلاغ عن نسبة الأرجحية؛ ROR025، الحد الأدنى لفاصل الثقة 95% من ROR؛ IC، عنصر المعلومات؛ IC025، الحد الأدنى لفاصل الثقة 95% لـ IC.

الشكل 1. جميع الإشارات التي توضح نسب الأرجحية (RORs) لأدوية مثبطات نقطة التفتيش المناعية (ICI) في الأحداث الضائرة السامة الكلوية المفصلة (AEs). حزب العمال، المصطلح المفضل؛ ROR025، الحد الأدنى لفاصل الثقة 95% من ROR. ROR025 أكبر من 1 يعتبر إشارة.

انقر هنا للحصول على مستخلص سيستانش عضوي طبيعي يحتوي على 25% من الإكيناكوسيد و9% أكتيوسايد لوظيفة الكلى.

الخدمة الداعمة لشركة Wecistanche - أكبر مصدر للسيستانش في الصين:

البريد الإلكتروني:wallence.suen@wecistanche.com

واتساب/هاتف:+86 15292862950

تسوق لمزيد من تفاصيل المواصفات:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

في المساعدة في الكشف عن الإشارات في أنظمة التقارير التلقائية. في دراسة سابقة، تم اختيار ROR كخوارزمية تحليل الجنسية غير المناسبة لتوصيف الطيف والتكرار والسمات السريرية للأحداث السلبية المرتبطة بـ ICI (Raschi et al. 2019). ومع ذلك، لا يوجد نهج فردي لكشف الإشارات يعتبر كافيًا، ومن الضروري الاستخدام المتزامن لطرق أخرى (van Puijenbroek et al. 2002). ولذلك، يتم استخدام طريقتين، ROR وBCPNN، في هذه الدراسة. اختيار الفترات الزمنية يحتاج إلى الاهتمام. في دراسة سابقة، تم استخدام عدم التناسب والتحليل بايزي في استخراج البيانات لفحص المشتبه بهمالآثار الضارة الكلويةبعد إدارة ICIs المختلفة، بناءً على FAERS من يناير 2004 إلى سبتمبر 2019 (Chen et al. 2020). ومع ذلك، تم إدراج سوق ICI الأكبر نسبيًا، ipilimumab، في عام 2011. تزيد البيانات الزائدة من نتائج التحليل في أخطاء الاحتمالية. دراستنا عبارة عن دراسة للتيقظ الدوائي حول سميات نيف المرتبطة بـ ICI استنادًا إلى أكثر من 50 مليون سجل في الفترة المناسبة. وهذا يجعل استنتاجنا أكثر استقرارًا مقارنة بنتائج الدراسات الأخرى.

الشكل 2. جميع الإشارات التي توضح مكونات المعلومات (ICs) لأدوية مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICI) في الأحداث الضائرة السامة الكلوية المفصلة (AEs). حزب العمال، المصطلح المفضل؛ IC025، الحد الأدنى لفاصل الثقة 95% من IC. IC025 أكبر من 0 يعتبر إشارة.

السمية الكلوية على أساس الجنس

ومن الجدير بالذكر أنه بالمقارنة مع المرضى الذكور، تم الإبلاغ عن حدوث تأثيرات سامة للكلى أكثر من تلك التي تم الإبلاغ عنها بين المرضى الإناث (63.66% مقابل 29.96%). تعكس النتيجة أن الذكور هم مجموعة معرضة لخطر الإصابة بالتسمم الكلوي بعد العلاج بأدوية ICI. وقد أكدت الأبحاث السابقة هذا أيضًا (Chen et al. 2020). قد يكون سبب الاختلاف في حدوث تواتر السمية الكلوية بين الذكور والإناث مرتبطًا بمستوى الهرمونات الجنسية. تمارس الهرمونات الذكرية تأثيرًا ضارًا من حيث زيادة الإجهاد التأكسدي، وتنشيط نظام الرينين أنجيوتنسين، وتفاقم التليف داخل الكلية المتضررة، لكن الهرمونات الأنثوية لها تأثير وقائي للكلى (Valdivielso et al. 2019). لذلك، يجب أن يركز التطبيق السريري لأدوية ICI على حدوث السمية الكلوية لدى المرضى الذكور.

رابطة السمية الكلوية الكلية في إجمالي استخدام ICI تعتبر الكلى عضوًا حيويًا لإنتاج البول وتنظيم الشوارد والماء وتوازن العناصر الغذائية والأيضات في الجسم (Liu et al. 2019). تعد الأدوية سببًا شائعًا نسبيًا لإصابة الكلى (Markowitz and Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino et al. 2007; Izzedine et al. 2009; Moffett and Goldstein 2011; Hoste et al. 2015). تعد السمية الكلوية الناجمة عن الأدوية أكثر شيوعًا في المرضى في المستشفيات، وخاصة مرضى وحدة العناية المركزة (Mehta et al. 2004; Uchino et al. 2007; Moffett and Goldstein 2011; Hoste et al. 2015)، وتتأثر بإمكانية السمية الكلوية الكامنة في الدواء، وخصائص المريض الأساسية التي تزيد من خطر إصابة الكلى، والتمثيل الغذائي وإفراز العامل المسبب المحتمل عن طريق الكلى (Perazella 2003، 2005، 2009؛ Markowitz and Perazella 2005). قد تعبر المجموعة الضابطة عن نسبة أعلى منسمية الكلى.أيضًا، قد تعبر سجلات ICI عن عدد كبير جدًا من سميات نظام الأعضاء الأخرى، مما قد يؤدي إلى عدم وجود ارتباط كبير بينAEs الكلويةوICIs.

السمية الكلوية والأتيزوليزوماب

الالكلىوتتكون منالكبيبات والأنابيب. لا يوجد ميل واضح للسمية لكل جزء في مجموعة الأتيزوليزوماب (الجدول 7)، والذي يمكن أن يعزى إلى آلية عمل هذا الدواء. Atezolizumab هو جسم مضاد IgG1 أحادي النسيلة مصمم ومتوافق مع البشر ويرتبط بشكل انتقائي بـ PD-L1 ويمنع تفاعله مع PD-1 وB7.1 مع الحفاظ على التفاعل بين PD-L2 وPD-1. إلى حد ما، قد يكون للأتيزوليزوماب شهية أعلى لمستقبلات PD-L1 المنتشرة فوق الكلى، وهو ما يجب تأكيده من خلال المزيد من الدراسات التجريبية.

ثبت السمية الكلوية وICIs

النتائج تظهر ذلكإصابة الكلى الحاد,ايغايظهر اعتلال الكلية والتهاب الكلية اختلافًا كبيرًا مع ICI الجزئي، وكانت بعض هذه الإشارات أقوى من غيرها (الشكل 2). قد يكون هذا مرتبطًا بآلية ICIs. CTLA-4 هو جزء من عائلة الجلوبيولين المناعي B7:CD28 الموجودة على سطح الخلايا التائية وينقل إشارة مثبطة إلى الخلية التائية. يتم التعبير عن PD-1 على الخلايا التائية ويرتبط بروابطها PD-L1 وPD-L2 والتي يتم التعبير عنها في الخلايا السرطانية والخلايا المناعية الأخرى. تعمل الأجسام المضادة ضد PD-1، مثل nivolumab وpembrolizumab وpalivizumab، أو PD-L1، مثل MEDI4736 وMPDL3280A على زيادة استجابة الخلايا التائية المضادة للورم عن طريق منع تفاعل PD1 وPD-L1 لمنع T -تعطيل الخلايا (كوران وآخرون 2010). تعد إصابة الكلى الحادة واعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (IgA) والتهاب الكلية من الأمراض المعقدة ذات الأنواع الفرعية العديدة، وهناك العديد من أسباب المرض (Cortazar et al. 2016; Mamlouk et al. 2019). لم تكن الأبحاث السابقة قادرة على توضيح الآلية المرضية. لكن الأمر المؤكد هو أن التغيرات التي تطرأ على جهاز المناعة ستؤثر على الأنسجة الأخرى، وهو ما يتماشى مع خصائص جسم الإنسان

التهاب الكلية المناعي الذاتي وICIs

أظهرت النتائج أن التهاب الكلية المناعي الذاتي يرتبط بمجموعة متنوعة من الأدوية، بما في ذلك atezolizumab (ROR025=20.97، IC025=1.11)، cemiplimab (ROR025=375.35، IC{{ 6}}.83)، إبيليموماب (ROR 025=72.67، IC 025=3.77)، دورفالوماب (ROR 025=18.27، IC 025=0.72)، نيفولوماب (ROR 025=29.03، IC 025=3.46) وبيمبروليزوماب (ROR 025=38.15، IC 025=3.21). ولم يتم ذكر ذلك في الدراسات السابقة. مرض التهاب الكلية المناعي الذاتي هو مرض ناجم عن ضعف نظام المناعة الذاتية. الآلية الطبية المذكورة أعلاه لـ ICIs وثيقة الصلة جدًا بالتهاب الكلية المناعي الذاتي. ولذلك، يجب على الطاقم الطبي الاهتمام بالحالة البدنية لهؤلاء المرضى في الاستخدام السريري.

خاتمة

قامت هذه الدراسة بتقييم شامل للارتباط بين ICIs والسمية الكلوية المحتملة من الممارسة الواقعية. بشكل عام، لم يتم اكتشاف ارتباط كبير بين الـ ICIs والـ AEs الكلوية، في حين كان هناك فرق كبير بين الـ AEs المتعلقة بالسمية الكلوية و atezolizumab في المجموع. وتم الكشف عن السمية الكلوية الخاصة بفئة معينة في العديد من استراتيجيات العلاج المناعي ICI. وكانت النتائج الجزئية متسقة مع الأدبيات السابقة. أظهرت النتائج أن إصابة الكلى الحادة، واعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (IgA)، والتهاب الكلية تظهر فرقًا كبيرًا مع الـ ICIs الجزئي. وفي الوقت نفسه، ظهرت الاكتشافات أيضًا. يرتبط التهاب الكلية المناعي الذاتي بمجموعة متنوعة من الأدوية، بما في ذلك أتيزوليزوماب، وسيميبليماب، وإيبيليموماب، ونيفولوماب، وبيمبروليزوماب. في التطبيق السريري للـ ICIs، ينبغي الاهتمام بالمرضى، وخاصة المرضى الذكور والمرضى المسنين، الذين يعانون من إصابة الكلى الحادة، والتهاب الكلية، والتهاب الكلية المناعي الذاتي، وغيرها من الأمراض.سام كلويAEs. الكيانات ذات الصلة بـالسمية الكلويةهناك ما يبرر تذكير الأطباء.

شكر وتقدير

تم تمويل هذه الدراسة من قبل المؤسسة الوطنية للعلوم الطبيعية في الصين (81303315) ومؤسسة العلوم الطبيعية في مقاطعة لياونينغ (20180550342).

مراجع

Chen, G., Qin, Y., Fan, Q., Zhao, B., Mei, D. & Li, X. (2020)الآثار الضارة الكلويةبعد استخدام أنظمة مثبطات نقاط التفتيش المناعية المختلفة: دراسة وبائية دوائية واقعية لبيانات مراقبة ما بعد التسويق. السرطان ميد.، 9، 6576-6585. كورتازار، FB، مارون، KA، Troxell، ML، Ralto، KM، Hoenig، MP، Brahmer، JR، Le، DT، Lipson، EJ، Glezerman، IG، Wolchok، J.، Cornell، LD، Feldman، P.، ستوكس، ميغابايت، زاباتا، سا، هودي، FS، وآخرون. (2016)

المظاهر الإكلينيكية المرضية لإصابة الكلى الحادة المرتبطة بمثبطات نقاط التفتيش المناعية. الكلى الدولية.، 90، 638-647. Curran، MA، Montalvo، W.، Yagita، H. & Allison، JP (2010) PD -1 و CTLA -4 الحصار المركب يوسع الخلايا التائية المتسللة ويقلل الخلايا التائية والخلايا النقوية التنظيمية داخل أورام سرطان الجلد B16 . بروك. ناتل. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية، 107، 4275- 4280. هيلمان، إم دي، باز-آريس، إل.، بيرنابي كارو، آر.، زوراوسكي، بي.، كيم، إس دبليو،

كارسيريني كوستا، إي، بارك، ك.، ألكسندرو، أ.، لوبيناتشي، إل.، دي لا مورا خيمينيز، إي، ساكاي، إتش، ألبرت، آي، فيرجنيجري، أ.، بيترز، إس، سيريجوس ، ك، وآخرون. (2019) نيفولوماب بالإضافة إلى إيبيليموماب في سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة المتقدم. ن. إنجل. جيه ميد، 381، 2020-2031. هوست، EAJ، باجشو، SM، بيلومو، R.، Cely، CM، Colman، R.، Cruz، DN، Edipidis، K.، Forni، LG، Gomersall، CD، Govil، D.، Honoré، PM، Joannes- Boyau, O., Joannidis, M., Korhonen, A.-M., Lavrentieva, A., et al. (2015)

وبائيات إصابة الكلى الحادة لدى المرضى المصابين بأمراض خطيرة: دراسة AKI-EPI المتعددة الجنسيات. طب العناية المركزة، 41، 1411-1423. Hu, F., Ye, X., Zhai, Y., Xu, J., Guo, X., Guo, Z., Zhou, X., Ruan, Y., Zhuang, Y. & He, J. ( 2020) سمية الأذن والمتاهة الناجمة عن مثبطات نقاط التفتيش المناعية: تحليل عدم التناسب من 2014 إلى 2019. العلاج المناعي، 12، 531-540.