السمية الكلوية لمثبطات نقاط التفتيش المناعية: تحليل عدم التناسب من 2013 إلى 2020

السمية الكلويةيحدث أحيانًا أثناء العلاج بـمثبطات نقاط التفتيش المناعية(ICIs). عدد قليل من الدراسات ذات الصلة تقارن الاختلافات بين هذه الأدوية. هدفت هذه الدراسة إلى توصيفالسمية الكلويةبعد بدء ICI بشكل منهجي. تم استخراج البيانات من قاعدة بيانات نظام الإبلاغ عن الأحداث الضارة (FAERS) التابع لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية. تم إجراء تحليل عدم التناسب، بما في ذلك مكونات المعلومات (ICS) والإبلاغ عن نسب الأرجحية (RORs)، لتحديد السمية الكلوية المحتملة لـ ICIs. تم تحديد ما مجموعه 7204 تقارير عن الأحداث السلبية الكلوية (AEs) في قاعدة بيانات FAERS. كانت الحالات الأكثر شيوعًا هي النيفولوماب (46.84%). تم الكشف عن إشارات قوية في المرضى الذكور جنبا إلى جنب مع ICIs. في التطبيق السريري للـ ICIs، ينبغي الاهتمام بالمرضى، وخاصة المرضى الذكور، الذين يعانون منإصابة الكلى الحاد, التهاب الكلية, التهاب الكلية المناعي الذاتي، وغيرها من AEs السامة الكلوية. من المرجح أن يؤدي استخدام ICIs إلى تفاقم حالتهم.

الكلمات الدالة:الأحداث السلبية؛ نظام الإبلاغ عن الأحداث السلبية؛ تحليل عدم التناسب؛مثبطات نقاط التفتيش المناعية; السمية الكلوية

انقر هنا للحصول على مستخلص سيستانش عضوي طبيعي يحتوي على 25% من الإكيناكوسيد و9% أكتيوسايد لوظيفة الكلى.

الخدمة الداعمة لشركة Wecistanche - أكبر مصدر للسيستانش في الصين:

البريد الإلكتروني:wallence.suen@wecistanche.com

واتساب/هاتف:+86 15292862950

تسوق لمزيد من تفاصيل المواصفات:

https://www.xjcistanche.com٪2FCISTANCHE-shop

مقدمة

مثبطات نقطة التفتيش المناعية (ICIs) هي فئة جديدة من الأدوية المستخدمة في علاج السرطان. لقد اكتسبوا شعبية بسرعة لنجاحهم في تحسين النتائج السريرية في عدد كبير من أنواع السرطان (Wrangle et al. 2018). تعمل نقاط التفتيش المناعية على مسار بروتين موت الخلايا المبرمج 1 (PD-1/PD-L1) والبروتين المرتبط بالخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا 4 (CTLA-4) ​​بمثابة دور "الفرامل" في الوظيفة المناعية واقترحت أن تثبيط نقطة التفتيش المناعية قد يعيد تنشيط الخلايا التائية ويقضي على الخلايا السرطانية بشكل فعال (Ljunggren et al. 2018).

تشير الأدلة المتراكمة إلى أن تثبيط PD-1 يعزز الاستجابة المناعية الفعالة ضد الخلايا السرطانية (Messenheimer et al. 2017). بالإضافة إلى ذلك، أدى تطوير مثبطات نقطة تفتيش PD-L1 إلى تغيير مشهد علاج سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة (NSCLC)، مع حصوله على موافقتين من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لمثبطات PD-1 لـ علاج الخط الثاني (ساشر وغاندي 2016). فيما يتعلق بالمظاهر السريرية لـ CTLA-4، أدى علاج الخط الأول باستخدام نيفولوماب بالإضافة إلى إيبيليموماب إلى مدة أطول للبقاء على قيد الحياة بشكل عام مقارنةً بالعلاج الكيميائي في المرضى الذين يعانون من سرطان الرئة غير صغير الخلايا، بغض النظر عن مستوى تعبير PD-L1 (Hellmann et al. 2019) ).

ومع ذلك، فإن خطر الأحداث السلبية (AEs) من ICIs قد اجتذب الاهتمام في الممارسة السريرية.السمية الكلويةهو واحد في كل مكان AE. وقد يؤدي إلى أحداث خطيرة ومميتة إذا لم يتعرف عليه الأطباء ويعالجونه على الفور. تعد الأحداث الضائرة المرتبطة بالمناعة الكلوية نادرة، حيث يقدر حدوثها بـ 2% مع مضادات PD-1/PD-L1 و5% مع العلاج المركب في مراجعة لتجارب المرحلتين 2 و3 المنشورة، ولكن الدراسات الأحدث وقد اقترح أن حدوثإصابة الكلى الحادأعلى مما تم الإبلاغ عنه في البداية (لي وآخرون 2021).

في هذه الدراسة، تم إجراء تحليل عدم التناسب لتوصيف وتقييم السمية الكلوية المرتبطة بأنظمة ICI باستخدام بيانات AE في قاعدة بيانات نظام الإبلاغ عن الأحداث الضارة (FAERS) لدى إدارة الغذاء والدواء. على الرغم من أن البيانات الموجودة في قاعدة بيانات FAERS قد تفتقر إلى معلومات سريرية مفصلة، ​​فإن هذا النهج قد يساعد في اكتشاف الارتباطات المحتملة لسمية الدواء.

المواد والأساليب

تصميم الدراسة ومصادر البيانات

تعد دراسة التيقظ الدوائي بأثر رجعي تحليلًا لعدم التناسب يعتمد على قاعدة بيانات FAERS، وهي عبارة عن مجموعة من التقارير عن AEs من قبل المستهلكين ومقدمي الرعاية الصحية ومصنعي الأدوية وغيرهم. فهو يسمح باكتشاف الإشارات وتحديد كميتها للارتباط بين الأدوية وتقارير الـ AEs (Min et al. 2018). تم أخذ بيانات المدخلات لهذه الدراسة من الإصدار العام لقاعدة بيانات FAERS، التي تغطي الفترة من الربع الأول من عام 2013 إلى الربع الثاني من عام 2020.

إجراء

وشملت الأدوية التي تمت دراستهاالأجسام المضادةاستهداف PD-1 (نيفولوماب وبيمبروليزوماب)، وPD-L1 (أتيزوليزوماب، ونيفولوماب، ودورفالوماب)، وCTLA-4 (إيبيليموماب وتريميموماب). تم استخدام الأسماء العامة والأسماء التجارية لتحديد السجلات المرتبطة بـ ICIs لأنه لا يوجد نظام ترميز موحد للأدوية.

شملت هذه الدراسة جميع اضطرابات الكلى (باستثناء اعتلالات الكلى) (رمز القاموس الطبي للأنشطة التنظيمية (MedDRA) 10038430) وجميع اعتلالات الكلى (رمز MedDRA 10029149) وفقًا لإصدار MedDRA 23.0. في قاعدة بيانات FAERS، يتم ترميز كل تقرير باستخدام المصطلحات المفضلة (PTs) من MedDRA، وهي المصطلحات الطبية الدولية التي طورها المجلس الدولي لتنسيق المتطلبات الفنية لتسجيل المستحضرات الصيدلانية للاستخدام البشري.

تحليل احصائي

يظهر عدم التناسب عندما يرتبط الدواء بـ AE محدد في دراسات التيقظ الدوائي. تم استخدام جداول الطوارئ اثنين في اثنين لحساب تقارير AE للأدوية المشتبه فيها والأدوية الأخرى (الجدول 1). تم استخدام طريقتين لاستخراج البيانات، الإبلاغ عن نسب الأرجحية (RORs) والشبكات العصبية لانتشار الثقة البايزية (BCPNNs) لمكونات المعلومات (ICs)، لحساب عدم التناسب.

يمكن التعبير عن ROR على النحو التالي (Stricker and Tijssen 1992)

يمكن حساب الخطأ المعياري لـ ln (ROR) وفاصل الثقة 95% بواسطة

يمكن حساب BCPNN وتباينه على النحو التالي (Weinstein et al. 2009)

و ي {{0}}، ط=1،=2، ي=1، و=2؛ C هو إجمالي عدد التقارير في قاعدة البيانات، وCij هو عدد التوليفات بين أدوية ICI (i) وتفاعل السمية الكلوية (j)، وCi هو إجمالي عدد التقارير عن أدوية ICI (i) في قاعدة البيانات و Cj هو العدد الإجمالي للتقارير عن تفاعل السمية الكلوية (j) في قاعدة البيانات. تم اعتبار الإشارة هامة إذا كان الحد الأدنى لفاصل الثقة 95% (ROR025) أعلى من 1، أو إذا كان الحد الأدنى لفاصل الثقة 95% لمكون المعلومات (IC025) أكبر من 0. تم إجراء جميع التحليلات مع إصدار SAS 9.4 وإصدار R 3.6.3. لا تنطبق الموافقة الأخلاقية والموافقة على المشاركة.

نتائج

التحليل الوصفي

شارك في هذه الدراسة ما مجموعه 52,583,692 سجلًا من قاعدة بيانات FAERS، وكان 7,204 تقريرًا عبارة عن AEs للتسمم الكلوي بعد العلاج باستخدام ICIs. الخصائص السريرية للمرضى الذين يعانون منسمية الكلى using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) كان أكبر من غير كبار السن (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature of ICI-related nephrotoxicity

يوضح الجدول 2 الخصائص السريرية للمرضى الذين يعانون من تسمم الكلى باستخدام ICIs وأي أدوية أخرى. يظهر الرقم والنسبة المئوية. *قيمة مفقودة في قاعدة بيانات FAERS. AEs، الأحداث السلبية. IC025، الحد الأدنى لفاصل الثقة 95% لـ IC؛ ROR025، الحد الأدنى لفاصل الثقة 95% لـ ROR؛ خلايا فارغة؛ لا توجد بيانات كافية لحساب.

ومع ذلك، فقد لوحظت اختلافات في مختلف AEs السامة الكلوية في جميع أنظمة ICI. من بين جميع التقارير عن التسمم الكلوي، إصابة الكلى الحادة (2,404، 33.37%)، الفشل الكلوي (1,128، 15.66%)، القصور الكلوي (778، 10.8%)، التهاب الكلية الأنبوبي الخلالي (617، 8.56%)، التهاب الكلية (350، 10.8%). 4.86%)، والاضطراب الكلوي (299، 4.15%) كانا الأكثر شيوعًا (الجدول 5). وتمثل هذه التقارير 77.47% من إجمالي التقارير. تعتبر التقارير الأخرى عن التسمم الكلوي نادرة.

يختلف طيف السمية الكلوية في أنظمة العلاج المناعي

بشكل عام، لم يكن هناك أي ارتباط بين الـ ICIs وبين الـ AEs الكلوية. عندما تم إجراء مزيد من التحليل، كان هناك فرق كبير بين AEs المتعلقة بالسمية الكلوية والأتيزوليزوماب في المجموع (IC025: 0.05; ROR025: 1.04)، ولكن ليس ICIs الأخرى (الجدول 6). ارتبط أحد عشر مصطلحًا مفضلاً (PTs) بشكل كبير مع علاج أتيزوليزوماب، بدءًا من التهاب الحويضة والكلية (ROR025=1.20، IC025=0.07) إلى التهاب كبيبات الكلى المزمن (ROR025=51.95، IC{ {13}}.17). كان Nivolumab يحتوي على أوسع طيف من AEs الكلوية مع 26 PTs تم اكتشافها كإشارات، تتراوح من انقطاع البول (ROR 025=1.02، IC 025=−0.03) إلى التهاب الكلية المناعي الذاتي (ROR 025=29.03 ، آي سي 025=3.46). ارتبط واحد وعشرون PTs بشكل كبير بالعلاج بالبيمبروليزوماب، بدءًا من النخر الأنبوبي الكلوي (ROR 025=1.06، IC 025=0.04) إلى الاضطراب الكلوي المناعي (ROR 025=185.22 ، آي سي 025=1.69). ارتبطت تسعة PTs بشكل كبير مع علاج ipilimumab، بدءًا من المتلازمة الكلوية (ROR 025=1.08، IC 025=−0.04) إلى التهاب الكلية المناعي الذاتي (ROR 025=72.67، IC {{42} }.77). بالنسبة لدورفالوماب، تم الكشف عن 7 إشارات عدم التناسب، تتراوح من اعتلال الأوعية الدقيقة الحيوي (ROR025= 1.97، IC025=0.77) إلى التهاب الكلية المناعي الذاتي (ROR025=18.27، IC{{51) }}.72). تم الإبلاغ عن عدد صغير من الإشارات الأخرى. ولكن تم العثور على بعض الإشارات القوية جدًا. كان Avelumab أقوى بكثير مرتبطًا بالتهاب الحويضة والكلية (ROR025=5.27، IC025=1.17). كان سيميبليماب أقوى بكثير مرتبطًا بالتهاب الكلية المناعي الذاتي (ROR025=375.35، IC025=0.83) ورفض زرع الكلى (ROR025=13.22، IC025=0.20) . كان تريميليموماب أقوى بكثير مرتبطًا بالتهاب الكلية (ROR025=27.90، IC025=2.83)، وما إلى ذلك (الشكلان 1 و2).