الشيخوخة العصبية، -اعتلال السينوكلين، والإمكانات العلاجية للشيخوخة في مرض باركنسون الجزء 3

فيما يتعلق بعلم أمراض PD، فإن الكاسبيز المنشط-1 يشق السينوكلين في شكل مقطوع يكون عرضة بشكل كبير لتشكيل الركام غير القابل للذوبان المميز لأجسام ليوي (Wang et al., 2016).

مع تقدمهم في السن، يجد الكثير من الناس أن ذاكرتهم تبدأ في التدهور. يمكن أن يؤدي ذلك إلى مجموعة من المشكلات، بما في ذلك المواعيد المنسية، وأسماء أفراد العائلة المقربين، وحتى أعياد الميلاد المهمة. ومع ذلك، تشير الأبحاث الحديثة إلى أن التغيرات المرضية المرتبطة بمرض باركنسون قد يكون لها تأثير إيجابي على الذاكرة.

PD هو مرض تنكس عصبي يسبب موت الخلايا العصبية في منطقة معينة من الدماغ. قد يكون للوفاة في هذه المنطقة عواقب على العديد من جوانب الوظيفة الإدراكية، وخاصة الذاكرة. ومع ذلك، فإن التغيرات المرضية لمرض باركنسون قد يكون لها بعض التأثيرات الإيجابية على الذاكرة.

في أبحاث مرض باركنسون، تم اكتشاف مادة في الدماغ تسمى "أجسام ليوي"، وهي عبارة عن هياكل صغيرة تتكون من تجمع غير طبيعي للبروتينات. تظهر هذه الأجسام الصغيرة بشكل رئيسي في أدمغة مرضى داء باركنسون ولكنها لا ترتبط بشكل مباشر بمشاكل الذاكرة التي تحدث في المراحل المبكرة والمتوسطة من مرض باركنسون.

تشير الأبحاث الحديثة إلى أن أجسام ليوي الموجودة في أدمغة مرضى باركنسون قد تحمي ذاكرتهم إلى حد ما. خاصة فيما يتعلق بالذاكرة البصرية المكانية، قد يكون لدى مرضى باركنسون بعض التأثيرات الوقائية. وذلك لأن هذه الهيئات تعمل على تنشيط وتحسين مناطق معينة من وظيفة الذاكرة. على الرغم من أن هذا البحث لا يزال في مراحله الأولية، فمن الواضح أن هناك صلة بين أمراض PD والذاكرة.

بشكل عام، على الرغم من أن مرضى داء باركنسون قد يواجهون العديد من المشكلات المعرفية والحياتية الصعبة، تشير الأبحاث إلى أن وجود أجسام ليوي في أدمغة مرضى داء باركنسون قد يكون له تأثير إيجابي على الذاكرة البصرية المكانية. على الرغم من أن هذه الدراسة لا تزال في مرحلتها الاستكشافية، إلا أنها توفر نقطة انطلاق جيدة للبحث المستقبلي لفهم تأثير أمراض PD على الإدراك البشري. كما يوضح أيضًا أننا يجب أن نبقى متفائلين وأنه على الرغم من أن مرض باركنسون قد يؤثر سلبًا على حياتنا، إلا أنه لا ينبغي لنا أن نتخلى عن ذاكرتنا أو أي قدرة معرفية أخرى. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لـ Cistanche deserticola أن يحسن الذاكرة بشكل كبير، لأن Cistanche deserticola يمكنه أيضًا تنظيم توازن الناقلات العصبية، مثل زيادة مستويات الأسيتيل كولين وعوامل النمو. هذه المواد مهمة جدًا للذاكرة والتعلم. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche deserticola أيضًا تحسين تدفق الدم وتعزيز توصيل الأكسجين، مما يضمن حصول الدماغ على ما يكفي من العناصر الغذائية والطاقة، وبالتالي تحسين حيوية الدماغ والقدرة على التحمل.

انقر فوق معرفة طرق تحسين ذاكرتك

هناك أدلة قوية في المختبر على أن الاعتلال النووي المنشط بالالتهاب والكاسبيز -1- يسبب سامة للخلايا (Wang et al., 2016; Ma et al., 2018). لقد ثبت أيضًا أن Caspase-1 يقتطع -synuclein عند الطرف C في نموذج الفأر المعدل وراثيًا لبروتين البروتين الشحمي -synuclein (PLP-SYN) لـ MSA، والذي عزز تراكم -synuclein والعجز الحركي وانخفاض هيدروكسيلاز التيروزين. - الخلايا العصبية الإيجابية في المادة السوداء (Bassil et al., 2016).

علاوة على ذلك، يعتبر مثبط كاسباس -1 VX-765 واقيًا للأعصاب في نموذج الفأر PLPSYN (Bassil et al., 2016). تم اكتشاف الاقتطاع الشبيه بـ Caspase للنهاية الطرفية C لـ -synuclein وتم تمييزه في نماذج PD الأخرى للفئران المعدلة وراثيًا وثقافة الخلية والفئران المحقونة بالفيروسات الغدية المؤتلفة (Li et al.، 2005؛ Liu et al.، 2005؛ Ulusoy) وآخرون، 2010).

تمت ملاحظة السينوكلين المقطوع وكذلك السينوكلين كامل الطول على نطاق واسع في أدمغة ما بعد الوفاة لدى مرضى PD والمرضى الذين يعانون من الخرف مع أجسام ليوي (سوزوكي وآخرون، 2018).

لذلك، عندما تتعرض الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية للإجهاد التأكسدي المزمن المرتبط بالعمر، فإنها تتقدم لإطلاق SASP المؤيد للالتهابات وتحويل WT-synuclein إلى أنواع سامة مرتبطة بـ APD. الخلايا الدبقية العصبية المسنة هي الخلايا العصبية الرئيسية للتنكس العصبي وتساهم في علم الأمراض المبكر. على سبيل المثال، عندما تتم زراعة الخلايا العصبية السليمة مع الخلايا الدبقية العصبية الهرمة، فإنها تعاني من انخفاض في الوظيفة، ونضج المشبك، واللدونة التشابكية، وحجم الحويصلة التشابكية، واختلال التوازن العصبي (Bussian et al., 2018; Han et al., 2020; Limbad et al. آل، 2020؛ شيلر وآخرون، 2020).

تشمل العوامل المشاركة في تلف الخلايا العصبية الدبقية الشيخوخة إفرازًا مسببًا للالتهابات، وانخفاض إفراز عامل التغذية العصبية، وانخفاض إفراز الجلوتاثيون، وانخفاض القدرة على إزالة السينوكلين خارج الخلية (Rodriguez et al., 2015; Burtscher and Millet, 2021).

علاوة على ذلك، فقد ثبت أن إزالة الخلايا الدبقية الشيخوخة من نماذج التنكس العصبي يخفف من الدباق التفاعلي وموت الخلايا العصبية مع الحفاظ على فسيولوجيا الجسم الطبيعية (Chinta et al., 2018; Salas et al., 2020).

يمكن أن يؤدي انحطاط الخلايا العصبية الدوبامينية في داء باركنسون إلى بدء دورة ذاتية الانتشار من الإجهاد التأكسدي، والالتهاب العصبي، والشيخوخة الدبقية العصبية، وتنشيط الخلايا الدبقية العصبية، وموت الخلايا العصبية. تطلق الخلايا العصبية الدوبامينية المصابة والمتحللة في داء باركنسون ألياف ليفية سينوكلين غير قابلة للذوبان، ATP، MMP-3 والميلانين العصبي في الفضاء خارج الخلية (هو وآخرون، 2021).

للحفاظ على توازن الدماغ، يُطلب من الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية التقاط الحطام الخلوي من الخلايا العصبية المتدهورة وبدء استجابات الإجهاد الالتهابي والأكسدة اللاحقة.

على الرغم من أن هذه الإجراءات التي تقوم بها الخلايا الدبقية العصبية ضرورية ومفيدة في حالة غير مرضية، إلا أنها عندما لا تتمكن من مكافحة موجة الانحطاط، تصبح الدورة مدمرة ومضخمة ذاتيًا.

آثار امتصاص الخلايا العصبية لـ -Synuclein والتنشيط بواسطة -Synuclein

تفرز الخلايا العصبية السينوكلين في الفضاء خارج الخلية بطريقة تعتمد على الإكسوسومات والكالسيوم (Emmanouilidouet al., 2010). يزيد معدل إفراز السينوكلين من الخلايا العصبية والأورام الأرومية العصبية في الفضاء خارج الخلية، بالإضافة إلى تركيز مجاميع السينوكلين غير القابلة للذوبان، في ظل اختلال البروتين الناتج عن الإجهاد الخلوي وتلفه (جانغ وآخرون، 2010).

يتم إفراز السينوكلين الشاذ التالف في الفضاء خارج الخلية تحت الضغط من خلال خروج الخلايا بدلاً من الإكسوسومات (جانغ وآخرون، 2010). يمكن تناول السينوكلين من النوع البري والمتحول خارج الخلية عن طريق الخلايا العصبية أو الخلايا الدبقية عن طريق الالتقام الخلوي وينتقل بين الخلايا الدبقية والخلايا العصبية. حتى في شكل مجمع، مما يؤدي إلى انتشار أجسام ليوي (Lee et al., 2011, 2014).

تثير قليلات السينوكلين خارج الخلية غير المتحورة استجابة التهابية من الخلايا الدبقية الصغيرة عبر تنشيط نظير الصماوي لمستقبلات Toll-like 2 (TLR2) (Kim et al.، 2013؛ Lee et al.، 2014). علاوة على ذلك، يمكن أن يعمل السينوكلين خارج الخلية كأنماط جزيئية مرتبطة بالضرر (DAMPs) لتنشيط المستقبلات الدبقية الصغيرة الأخرى والمسارات داخل الخلايا، مثل مستقبل Fc gamma IIB (Fc RIIB) ومسار NF-κB (Kam et al., 2020).

يؤدي تنشيط هذه المستقبلات والمسارات إلى تقليل البلعمة الدبقية الصغيرة، واستجابة الالتهاب المنتظمة، ونترات السينوكلين، وزيادة إطلاق ROS (Zhang et al.، 2007؛ Kam et al.، 2020؛ Mavroeidi and Xilouri، 2021).

يعود الجدل القوي حول ما إذا كانت الخلايا الدبقية الصغيرة المنشطة ضارة أم مفيدة إلى أكثر من 20 عامًا (Streetet al.، 1999). في مرض باركنسون، تزيد الخلايا الدبقية الصغيرة المنشطة بشكل مزمن من قابلية الخلايا العصبية للتنكس العصبي.

تختلف الخلايا الدبقية الصغيرة دائمة الشيخوخة عن الخلايا الدبقية الصغيرة التي يتم تنشيطها بشكل عابر. تصبح الخلايا الدبقية الصغيرة نشطة بشكل عابر استجابة لإصابة الدماغ وتنظم الجينات المؤيدة للالتهابات والمضادة للالتهابات في وقت واحد (عثمان وآخرون، 2020).

ومع ذلك، يبدو أن الخلايا الدبقية الصغيرة النشطة بشكل مزمن والتي يتم ملاحظتها بشكل شائع في التنكس العصبي تختلف بشكل كبير عن الخلايا الدبقية الصغيرة المسنة في الدلالات فقط (Lull and Block، 2010؛ Woodburn et al.، 2021). وبطبيعة الحال، هناك اختلافات طفيفة بين الخلايا الدبقية الصغيرة المسنة والمنشطة بشكل مزمن، ولكن يبدو أنها متشابهة جدًا من الناحية الوظيفية في مرض باركنسون.

نحن نفترض أن مصائر الشيخوخة أو تنشيطها بشكل مزمن أو تنشيطها عابرًا تعكس عدم تجانس مجموعات الخلايا الدبقية الصغيرة وتأثيرات البيئات الدقيقة الفردية (Masuda et al., 2020;Tan et al., 2020). بموجب هذه الفرضية، قد تتبنى بعض الخلايا الدبقية الصغيرة الهرمة النمط الظاهري المنشط بشكل مزمن بسبب بيئة تنكس عصبي مبكرة وتساهم في مزيد من تطوير التنكس العصبي بطريقة مزمنة (Masuda et al., 2020).

تساهم الخلايا الدبقية الصغيرة المنشطة بشكل مزمن في التطور المبكر لمرض باركنسون استجابةً للتفاعل مع السينوكلين وتظل نشطة بشكل مزمن طالما كان السينوكلين موجودًا. على سبيل المثال، نموذج فأر في الجسم الحي يعبر بشكل مفرط عن السينوكلين البشري كامل الطول من النوع البري تحت شهد مروج الفأر -1 تنشيطًا مدى الحياة للخلايا الدبقية الصغيرة (Chesseletet al.، 2012).

ظهرت الخلايا الدبقية الصغيرة النشطة لأول مرة في المخططات بعمر شهر واحد وفي SNpc بعمر حوالي 5 أشهر، قبل ملاحظة تلف الخلايا العصبية (Chesselet et al., 2012). الأشخاص الذين يعانون من سلوك نوم حركة العين السريعة مجهول السبب (IRBD) يمثلون مجموعة مثيرة للاهتمام لدراسة السمات المميزة قبل السريرية لـ PD. يتلقى تسعة من كل عشرة أشخاص مصابين بـ IRBD تشخيصًا لمرض باركنسون خلال 14 عامًا من تلقي تشخيص IRBD (Iranzo et al.,2016).

علم الأمراض متشابه بشكل لافت للنظر بين المرضين. على سبيل المثال، يتم تقليل 18F-DOPA المميت في 90٪ من مرضى IRBD، إلى جانب تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة من جانب واحد في SNpc، بما يتوافق مع PD المبكر (Ouchi، 2017).

ترتبط هذه الملاحظات بفكرة أن الالتهاب الناتج عن الخلايا الدبقية الصغيرة المنشطة بشكل مزمن يسهل التغيير من IRBP إلى PD الإضافي. في الواقع، تحتوي أدمغة PD بعد الوفاة على كميات كبيرة من الخلايا الدبقية الصغيرة المؤيدة للالتهابات والخلايا النجمية في نفس المناطق المتأثرة باعتلال العصب العصبي (Freund et al., 2012; Chinta et al.,2018; Brás et al., 2020; Harms et al., 2021). .

يؤدي السينوكلين خارج الخلية الذي يتم تلقيمه بواسطة الخلايا النجمية إلى إطلاق إفرازات مسببة للالتهابات ومثبطة للعصب، مثل GFAP، والسيتوكينات، والكيوكيمينات، وبروتيوغليكان كبريتات الكوندرويتن (Vieira et al., 2020). ومع ذلك، هناك بعض الأدلة على أن امتصاص السينوكلين بواسطة الخلايا النجمية يتبع ارتباط السينوكلين بمستقبلات الخلايا النجمية لتحفيز الإفرازات المسببة للالتهابات (Vieira et al., 2020).

يتسبب السينوكلين الداخلي في الخلايا النجمية في تعطيل توازن الكالسيوم 2+ وتوازن الميتوكوندريا، والإجهاد التأكسدي، ومستويات مرتفعة من الجلوتاثيون بيروكسيديز (Mavroeidi and Xilouri، 2021). يمكن أن تحتوي الخلايا النجمية على مجاميع السينوكلين غير القابلة للذوبان (Lee et al.، 2010).

يعد امتصاص مجاميع السينوكلين بواسطة الخلايا النجمية في البداية آلية حماية تهدف إلى إزالة البروتين السام (Booth et al.,2017). ومع ذلك، فإن التضمين المرضي يمكن أن يسبب خللًا في الليزوزومية، ويمكن أن يبقى في الخلايا النجمية، وبالتالي يتراكم ويسبب تلفًا خلويًا (Booth et al., 2017). تتمتع الخلايا النجمية بقابلية فريدة للتحول إلى شيخوخة استجابة للإجهاد الخلوي.

استجابة للإجهاد التأكسدي، تصبح الخلايا النجمية هرمة قبل الخلايا الليفية والخلايا العصبية وربما الخلايا الدبقية الصغيرة (Bitto et al., 2010; Chinta et al., 2018). في أنسجة PD SNpc بعد الوفاة، كان نوع الخلية الوحيد الذي تم رصده والذي أدى إلى انخفاض في الصفيحة النووية B1 مقارنةً بأنسجة التحكم SNpc هي الخلايا النجمية (Chinta et al.، 2018). تعد مستويات انخفاض الأمين B1 علامة حيوية طويلة الأمد للشيخوخة الخلوية (Freund et al.، 2012).

ومع ذلك، فإن الخلايا الدبقية الصغيرة هي خط الدفاع الأول في الاستجابة للإصابة والإجهاد التأكسدي. فهي تظهر هجرة سريعة إلى المنطقة المصابة لبدء عملية البلعمة وسرعان ما يتم تنشيطها. بعد ذلك بفترة وجيزة ، تقوم الخلايا الدبقية الصغيرة بتجنيد الخلايا النجمية لتصبح نشطة ، وتطلق العوامل المؤيدة للالتهابات ، وتعزز السمية المثيرة الناجمة عن الغلوتامات (Liddelow et al.، 2017؛ Iovino et al.، 2020؛ Liu et al.، 2020؛ Matejuk and Ransohoff، 2020).

إذا شوهد هذا النمط نفسه في التنشيط الدبقي العصبي المزمن المرتبط بالتنكس العصبي، فإن الخلايا الدبقية الصغيرة ستصبح "شيخوخة" أولاً. وحتى لو أصبحت الخلايا النجمية هرمة قبل جيرانها من الخلايا، فإن تأثير المتفرج يضمن انتشار الشيخوخة إلى أنواع الخلايا الأخرى (نيلسون وآخرون، 2012).

تأثيرات التعرض للخلايا الدبقية العصبية للليفات السينوكلينية مسبقة التشكيل

هناك ثلاثة أنواع مورفولوجية من -synuclein. وهي من الأصغر إلى الأكبر وهي المونومرات والأوليجومرات والليفات. المكونات المرضية الرئيسية لأجسام ليوي هي اللييفات السينوكلينية. يمكن حقن "الليفات السينوكلينية المُشكَّلة مسبقًا" (PFFs) في نماذج حيوانية من PD لدراسة الديناميكيات الزمانية المكانية لحركة السينوكلين والالتهابات والإجهاد التأكسدي والتنكس العصبي.

استجابةً لوجود ألياف ليفية -synuclein، تولد الخلايا الدبقية العصبية أكسيدًا فائقًا (O2-)، وROS، وعوامل سامة للخلايا (He et al., 2021). كما تمارس PFFs استجابة قوية في الخلايا العصبية الدوبامينية.

على سبيل المثال، تواجه الخلايا العصبية الدوبامينية التي يتم علاجها بـ PFFs المُصنَّعة مستويات مرتفعة من سيرين 129 فسفرة سينوكليين، وزيادة تراكم سينوكلين، وانخفاض مستويات البروتين قبل المشبكي، واضطراب بروتين النقل المحوري، وانخفاض بقاء الدوبامين على قيد الحياة (تابياس وآخرون، 2017). هذه النتائج هي يُعزى ذلك إلى خلل الميتوكوندريا الناجم عن PFF، وزيادة إنتاج O 2-، وزيادة إنتاج أكسيد النيتريك (NO)، ومستويات نترات البروتين، والالتهابات (Tapias et al.، 2017).

في دراسة حديثة، تم حقن PFFs في المخططات الخاصة بفئران ذكور صحية، شابة، من النوع البري (C57BL/6)، والتي تسببت في البداية في استجابة التهابية في كل من الخلايا النجمية والخلايا الدبقية الصغيرة (Lai et al., 2021). تبلغ الحالة الالتهابية ذروتها بعد 7 أيام من الحقن (dpi). ثم زادت مجموعات -synuclein في التركيز والانتشار بعد أربعة عشر نقطة في البوصة وبلغت ذروتها بين ثلاثين وتسعين نقطة في البوصة (Lai et al.، 2021).

أخيرًا، لوحظ فقدان الخلايا العصبية الدوبامينية المميتة والخلل الحركي (Lai et al.، 2021). وقد شوهدت نتائج مماثلة في ذكور فئران فيشر 344 التي تلقت حقنًا أحادية الجانب من PFFs (Duffy et al.، 2018).

كان تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة والالتهابات المرتبطة بها هي الاستجابات الأولية لحقن PFF في العلاج (Duffy et al.، 2018). استمر تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة استجابةً لـ PFF لمدة 3 أشهر على الأقل قبل حدوث التنكس العصبي SNpc واستمر طوال العملية التنكسية، مما يشير إلى أن الخلايا الدبقية الصغيرة قد تم تنشيطها بشكل مزمن (Duffy et al., 2018).

في دراسة حديثة أخرى موصوفة هنا، أدى PFF إلى ظهور الخلايا الدبقية العصبية المنشطة، والخلايا الدبقية العصبية المسنة، وموت الخلايا العصبية (فيرما وآخرون، 2021). تسبب علاج MPP+ أو PFF لخلايا الفئران الدوبامينية N27 في تعبير الخلايا عن علامات الشيخوخة، مثل انخفاض مستويات Lamin B1 وHMGB1 وزيادة مستويات p16 وp21.

يؤدي علاج PFF للخلايا النجمية الأولية المزروعة والخلايا الدبقية الصغيرة من الفئران من النوع البري C57BL/6 أيضًا إلى الشيخوخة، كما يتضح من انخفاض Lamnin B1 وHMGB1 وبروتين ربط التسلسل الغني بـ AT 1 (SATB1) ومستويات p16، لكن مستويات p21 مرتفعة. ومن المثير للاهتمام أنه كان هناك إنتاج متزامن للخلايا النجمية الهرمة والمتفاعلة استجابةً لعلاج الثقافة الأولية PFF.

قد تعكس هذه الملاحظة المجموعات السكانية الفرعية المختلفة للخلايا النجمية (ميلر، 2018). أظهرت الفئران التي تلقت حقن PFF في الدماغ من خلال القنية نفس التغييرات في علامات الشيخوخة. على سبيل المثال، شهد الدماغ المتوسط ​​البطني وSNpc لهذه الفئران انخفاضًا في مستويات مستويات Lamnin B1 وHMGB1 وp16 وزيادة مستويات p21. كما شوهدت زيادة مستويات GFAP وIba-1، مما يدل على الخلايا الدبقية النجمية التفاعلية والخلايا الدبقية الصغيرة على التوالي. علاوة على ذلك، كان هناك دليل على موت الخلايا العصبية بسبب انخفاض مستويات -IIItubulin.

أخيرًا، أكدت أنسجة SNpc من مرضى PD بعد الوفاة تورط الشيخوخة الخلوية عن طريق تحليل اللطخة الغربية. تم تخفيض Lamnin B1 وHMGB1 وSATB1، وتمت زيادة مستويات p21 وبقيت مستويات p16 دون تغيير في أدمغة PD بعد الوفاة مقارنة بأنسجة الدماغ المتوسط ​​المتحكم فيها. النتائج التجريبية من Verma et al. (2021) يسلط الضوء على كيفية قيام السينوكلين المرضي بتحريض الشيخوخة العصبية المتزامنة وتنشيط الخلايا الدبقية العصبية التي تؤدي في النهاية إلى موت الخلايا العصبية المرتبطة بـ PD.

سينوليتيكس كوسيلة علاجية لمرض باركنسون

تساهم الخلايا الهرمة في مجموعة متنوعة من الأمراض المرتبطة بالعمر. وعلى العكس من ذلك، فإن إزالتها تخفف من آثارها المرضية المرتبطة بها وتزيد من العمر الصحي. تم مؤخرًا تحديد النشاط المنخفض لبروتين SATB1 في الخلايا العصبية الدوبامينية كعامل خطر لمرض باركنسون (Brichta et al., 2015; Changet al., 2017; Nalls et al., 2019; Riessland, 2020).

علاوة على ذلك، يؤدي التعطيل الجيني لـ Satb1 إلى الشيخوخة الخلوية وزيادة التعبير عن p21 وCDKN1A في الخلايا الجذعية الجنينية البشرية التي تمايزت إلى خلايا عصبية دوبامينية (Riessland et al., 2019). ريسلاند وآخرون. (2019) أظهر أيضًا هذه الظاهرة في الأدمغة الوسطى للفئران باستخدام حقن الفيروس الغدي المرتبط بالتوجيه النجمي 1 معبرًا عن shRNA (AAV 1- shRNA) لتقليل تنظيم Satb1، مما أدى لاحقًا إلى زيادة تعبير p21 والشيخوخة العصبية.

في نهاية المطاف، أدى العلاج باستخدام AAV1-shRNA إلى القضاء على الخلايا العصبية التي تعبر عن التيروزين هيدروكسيلاز، وخفض عدد الميتوكوندريا، وتنظيم Cdkn1a، وحفز الاستجابة المناعية (Riessland et al., 2019). بالإضافة إلى ذلك، فإن أنسجة SNpc بعد الوفاة من مرضى PD لديها تعبير مرتفع عن p21 وانخفاض الوظيفة التنظيمية لـ SATB1 (Brichta et al.، 2015؛ Riessland et al.، 2019؛ Riessland، 2020). أدى تثبيط p21 في الخلايا العصبية الدوبامينية البشرية بالضربة القاضية SATB1 عبر مثبط p21 UC2288 إلى تقليل تأثيرات الشيخوخة بشكل كبير دون إنتاج انتشار (Riessland et al.، 2019).

علاوة على ذلك، فإن علاج الخلايا العصبية الدوبامينية البشرية المعطلة لـ SATB1 باستخدام CDKN1Ashort hairpin RNA (shRNA) قلل بشكل كبير من مستويات p21 وعلامات الشيخوخة الأخرى (Riessland et al., 2019). بالإضافة إلى ذلك، ثبت مؤخرًا أن UC2288 يقلل من علامات الشيخوخة، مثل الإجهاد التأكسدي والالتهابات في نموذج الماوس MPTP الخاص بـ PD (Im et al., 2020). لذلك، قد يكون UC2288 عاملًا مضادًا للشيخوخة لمرض باركنسون.

استراغالوسايد الرابع (AS-IV) هو عامل دوائي نشط مشتق من النبات العشبي استراغالوس الغشائي. يتمتع ASIV بتاريخ طويل في طب الأعشاب الصيني نظرًا لخصائصه المفيدة العديدة، مثل كونه أحد مضادات الأكسدة القوية ومضاد للليف وعامل مضاد للالتهابات (لي وآخرون، 2017). يعتبر AS-IV محميًا للأعصاب في زراعة الخلايا السوداء الدوبامينية الأولية المعرضة لـ 6- هيدروكسي دوبامين (Chan et al.، 2009).

تعاني الفئران المعالجة بحقن MPTP المزمن وحقن البروبينسيد من فقدان كبير للخلايا العصبية الدوبامينية في SNpc وتعاني من فقدان قوة العضلات وتوازنها (Xia et al., 2020). ومع ذلك، عند تلقي العلاج المشترك مع AS-IV، فإن الخلايا العصبية الدوبامينية والعجز الحركي في تتمتع MPTP والفئران المعالجة بالبروبينسيد بحماية كبيرة دون تغيير استقلاب MPTP (Xia et al.، 2020).

من النتائج المهمة التي توصلت إليها دراسة Xia et al. (2020) أن علاج AS-IV قلل من تركيز SNpc للخلايا النجمية الهرمة في نموذج الفأر MPTP وحسّن العديد من علامات الشيخوخة الخلوية، مثل مستويات p16 المرتفعة وانخفاض مستويات lamin B1 في النواة الخلوية. . علاوة على ذلك، تبين أن الشيخوخة الطبيعية المرتبطة بالعمر والشيخوخة المبكرة الناتجة عن علاج MPP + في مزرعة الخلايا النجمية الأولية من الفئران تم تثبيتها بواسطة علاج AS-IV (Xia et al., 2020).

تبين أن AS-IV يمارس تأثيره المضاد للشيخوخة من خلال تعزيز عملية البلعمة وخصائصه المضادة للأكسدة (Xia et al., 2020). وقد ظهر مؤخرًا أن الخلايا النجمية والدبقيات الدقيقة في PD يمكن تخفيفها عن طريق علاج حال الشيخوخة باستخدام الكيناز المصل والقشراني السكري. 1 (SGK1) مثبط GSK -650394 (كوون وآخرون، 2021). تعد عوامل النسخ NF-kB مسؤولة عن نسخ الجينات المؤيدة للالتهابات، بما في ذلك تلك الخاصة بالسيتوكينات والكيماويات (Liu et al., 2017).

من خلال الفسفرة، يقوم SGK1 بتنشيط مسارات NF-kB ويعزز الاستجابات الالتهابية (Lang and Voelkl، 2013). يقلل GSK650394 من مستويات السيتوكينات ويعزز الإفراط في التعبير عن SGK1 مستويات السيتوكينات في الخلايا النجمية والخلايا الدبقية الصغيرة في الفئران المستنبتة من القشرة المخية والدماغ المتوسط ​​البطني (كوون وآخرون، 2021). علاوة على ذلك، يقوم Nurr1 وFoxa2 بخفض تنظيم Sgk1 في الخلايا الدبقية المستنبتة بالماوس، كما هو موضح في بيانات المصفوفة الدقيقة وبيانات RNA-seq (Kwon et al., 2021). سبعة من أصل عشرة جينات تم تقليل تنظيمها بواسطة GSK-650394 كانت لديها مناعة الأنطولوجيا ذات الصلة (كوون وآخرون، 2021).

ولذلك، فإن التأثيرات المضادة للالتهابات لـ Nurr1 وFoxa2 inglia ترجع إلى العمل المثبط على Sgk1. وقد ثبت أيضًا أن تثبيط SGK1 يقمع مسارات الالتهاب المرتبطة بـ NLRP3inflammasome وCGAS-STING، وينظم تصفية الغلوتامات من الخلايا الدبقية ويمنع تلف الميتوكوندريا الدبقية (كوون). وآخرون، 2021).

أخيرًا، أدى تثبيط SGK1 إلى تقليل علامات الشيخوخة الدبقية مثل SA- -gal، والجينات المنتظمة المرتبطة بـ SASP، وانخفاض مستويات البروتين المؤيدة للشيخوخة، وتقليل إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية، والجينات المؤيدة للأكسدة منخفضة التنظيم (Kwon et al., 2021). الأهم من ذلك، أن الخلايا العصبية الدوبامينية في الدماغ المتوسط ​​التي تفرط في التعبير عن السينوكلين البشري تمت زراعتها بشكل مشترك مع خلايا الدماغ الوسطى البطنية في الفأر والخلايا الدبقية الصغيرة.

تمت معالجة هذه الثقافات باستخدام PFFs. علاج الثقافة باستخدام ضربة قاضية GSK -650394 أو SGK1 في الخلايا الدبقية المخفضة لعلم أمراض السينوكلين في الخلايا العصبية بما في ذلك نقل الخلايا العصبية سينوكلين من إلى خلية عصبية، بشرط أن يتم استزراعها بشكل مشترك باستخدام الخلايا الدبقية الدماغية الوسطى البطنية (Kwon et آل، 2021).علاوة على ذلك، فإن تثبيط SGK1 في الخلايا النجمية الدماغية الوسطى البطنية والخلايا الدبقية الصغيرة المزروعة بالاشتراك مع الخلايا العصبية الدوبامينية في الدماغ المتوسط ​​قد أدى إلى حماية الخلايا العصبية من الضربات السامة من H2O2.

أخيرًا، تم حماية إسكات SGK1 الوراثي أو تثبيط GSK650394- في نموذج الفأر MPTP لـ PD من العجز السلوكي، وفقدان الخلايا العصبية الدوبامينية في الدماغ المتوسط، والتهاب SNpc المكبوت والشيخوخة (Kwon et al., 2021). سرطان الغدد الليمفاوية في الخلايا B-extra كبير (Bcl-xL) هو عضو في عائلة البروتين Bcl-2 ويتواجد في أغشية الميتوكوندريا. يتمتع Bcl-xL بخصائص مضادة لموت الخلايا المبرمج من خلال تثبيط إطلاق السيتوكروم c في الميتوكوندريا (D'Aguanno and Del Bufalo، 2020).

علاوة على ذلك، يحتوي Bcl-xL أيضًا على خصائص مؤيدة للشيخوخة. على سبيل المثال، يُفترض أن الخلايا التالفة المخصصة لموت الخلايا المبرمج يمكن بدلاً من ذلك أن تصبح هرمة من خلال التعبير الزائد عن Bcl-xL (Mas-Bargues et al., 2021). يعزز Bcl-xL أيضًا استقلاب الميتوكوندريا ويزيد من كفاءة تخليق ATP، وكلاهما ضروري لدعم التمثيل الغذائي لزيادة إنتاج SASP للخلايا الهرمة (Herranz and Gil، 2018؛ Mas-Bargues et al.، 2021).

في عينات الدماغ بعد الوفاة من مرضى PD، تبين أن تعبير Bcl-xL في الخلايا العصبية الدوبامينية للدماغ المتوسط ​​كان قريبًا من ضعف ما هو عليه في عناصر التحكم (Hartmannet al.، 2002). ومن المثير للاهتمام أن Bcl-xL من المحتمل أن يكون متورطًا في متفرقة PD من خلال النشاط المؤيد للشيخوخة ومكافحة باركين. في ظل الظروف الطبيعية، يتعاون بروتين PINK1 مع بروتين باركين للانتقال إلى الميتوكوندريا المستقطبة وتحفيز البلعمة. ومع ذلك ، فإن الطفرة E3 ubiquitin ligase Parkin والطاقة الحيوية المرضية للميتوكوندريا متورطة في PD العائلي المتنحي (Dawson and Dawson، 2010). وقد ثبت أن Bcl-xL يعادي قدرة PINK1 و Parkin على تحفيز التخفيف (Mas-Bargues et al.، 2021) ).

تعد عملية تخفيف البلع في الدماغ المتوسط ​​من السمات المرضية الأساسية الشائعة في كل من مرضى PD والنماذج الحيوانية PD (Liuet al.، 2019). لذلك، يبدو من المحتمل أن مثبطات Bcl-xL، مثل A1331852 وA1155463، يمكن أن تكون عوامل علاجية فعالة في PD من خلال تعزيز التخفيف (Zhu et al.، 2017). العلاقة بين أمراض PD وBcl-xL معقدة. مثل الشيخوخة الخلوية، يبدو أن Bcl-xL لديه القدرة في مرض باركنسون على الحماية العصبية، بالإضافة إلى تفاقم الأمراض.

على سبيل المثال، كانت خلايا SH-SY5Y المنقولة بواسطة ناقل الأدوبامين مقاومة لـ MPP+ عند معالجتها بـBcl-xL (Dietz et al., 2008). كانت خلايا SH-SY5Y التي تزيد من تعبير Bcl-xL مقاومة أيضًا للموت الناجم عن هيدروكسي دوبامين (Jordánet al.، 2004). بالإضافة إلى ذلك، فإن خلايا SH-SY5Y التي تزيد من تعبير Bcl-xL تحافظ على ديناميكيات الميتوكوندريا من خلال آليات الإجهاد المضادة للأكسدة عندما تم تثبيط LRRK2 دوائيًا بواسطة GSK2578215A (Saez-Atienzar et al.، 2016). علاوة على ذلك، تبين أن العلاج Bcl-xL محمي للأعصاب في نموذج الماوس MPTP الخاص بـ PD (Dietz et al.، 2008).

أخيرًا، يعتبر Bcl-xL ضروريًا لتكوين المشبك العصبي المركزي، وديناميكيات غشاء الحويصلة المتشابكة، ونمو الخلايا العصبية، والتي تتعطل جميعها أثناء التنكس العصبي (Li et al., 2008, 2013; Park et al., 2015). على الرغم من أن هذه النتائج تم إثباتها فقط في زراعة الخلايا ونماذج الفئران غير الكاملة لمرض باركنسون، فإنها تثير بعض التردد في متابعة مضادات Bcl-xL الحالة للشيخوخة كوسيلة علاجية.

على الرغم من الدور المزدوج المحتمل لـ Bcl-xL في مرض باركنسون، ربما يمكن تحليل التأثيرات المختلفة والاستفادة منها. يمكن أن ينقسم بروتين Bcl-xL عند نهايته N بواسطة آليات تعتمد على الكاسبيز لإنتاج شظايا 1N-Bcl-xL. وتزداد تجزئة Bcl-xL أثناء التسمم العصبي الناجم عن الغلوتامات، والذي يحدث عادة في العديد من الأمراض التنكسية العصبية، بما في ذلك داء باركنسون (بارك وجوناس). ، 2017؛ يوفينو وآخرون، 2020).

يؤدي تراكم شظايا 1N-Bcl-xL إلى إصابة الميتوكوندريا، مثل ارتفاع توصيل الغشاء وزيادة إطلاق السيتوكروم c، مما يؤدي في النهاية إلى موت الخلايا العصبية (Park and Jonas، 2017). يرتبط senolyticABT-737 بكل من Bcl-xL و1N-Bcl-xL، ويمنع 1N-Bcl-xL من إتلاف الميتوكوندريا، ويمنع Bcl-xL من تكوين أجزاء 1N-Bcl-xL (Park and Jonas,2017).

علاوة على ذلك، فقد تبين أن تأثيرات مضادات الشيخوخة Bcl-xL تعتمد على التركيز. على سبيل المثال، أدت التركيزات العالية من ABT-737 (1 ميكرومتر) وWEHI-539(5 ميكرومتر) إلى تفاقم السمية العصبية من الغلوتامات، وتعطيل إمكانات غشاء الميتوكوندريا، وتقليل التركيز الخلوي لـ ATP (Park et al., 2017) . على العكس من ذلك، كان التركيز المنخفض لـ ABT-737 (10 ηM) وWEHI -539 (10 ηM) وقائيًا للأعصاب ضد موت الخلايا الناجم عن الغلوتامات عن طريق حماية إمكانات غشاء الميتوكوندريا والحفاظ على فقدان ATP (Park et al., 2017).

معًا، يبدو أن الأدلة تشير إلى أن Bcl-xL لا يزال يحمل وعدًا كهدف في العلاج المضاد للشيخوخة لـ PD، ولكن تركيز Bcl-xL المحدد للشيخوخة وإمكانات تجزئة Bcl-xL يجب أن يؤخذ في الاعتبار. نظرًا لأن تجزئة Bcl-xL تحدث استجابةً للسمية العصبية للغلوتامات، فربما يكون لمضادات الشيخوخة الخاصة بـ Bcl-xL تأثير أكبر قبل ظهور المرض. تبدو استراتيجيات إزالة الخلايا المضادة للشيخوخة أو الشيخوخة وكأنها وسيلة جديدة ممكنة للعلاج الدوائي لمرضى PD. ومع ذلك، فإن غالبية الأدلة محدودة حاليًا وتقتصر على النماذج الخلوية والحيوانية كما هو موضح في الجدول 1. في الواقع، فإن غالبية الدراسات العلاجية لمضادات الشيخوخة هي دراسات ما قبل السريرية (Romashkan et al., 2021).

ومع ذلك، تم نشر أول تجربة سريرية مفتوحة التسمية أحادية الذراع لمضادات الشيخوخة لدى المرضى من البشر في عام 2019 (Justice et al., 2019; Song et al., 2020). أظهرت هذه الدراسة أن العلاج قصير المدى (3 أسابيع) للخلايا الحالة للشيخوخة لدى المرضى الذين يعانون من التليف الرئوي مجهول السبب باستخدام داساتينيباند كيرسيتين (D + Q) أدى إلى تحسين الأعراض والوظيفة (Justiceet al., 2019; Song et al., 2020). منذ ذلك الحين، ثبت أيضًا أن D + Q فعال في تقليل الخلايا الهرمة لدى مرضى الكلى السكري (Hickson et al., 2019).

كانت هناك زيادة سريعة في عدد ونطاق التجارب السريرية التي تركز على مستحضرات الشيخوخة خلال العام الماضي فقط (Kirkland and Tchkonia، 2020؛ Song et al.، 2020؛ Wissler Gerdeset al.، 2020). في الوقت نفسه، كان هناك أيضًا ارتفاع سريع في شركات الأدوية والاستثمارات الرأسمالية التي تركز حصريًا على تطوير مستحضرات الشيخوخة على مدى السنوات القليلة الماضية (Dolgin, 2020). "مجال البحث.

تستهدف أربع تجارب التهاب المفاصل العظمي، وأربع منها تركز على التخفيف من أعراض فيروس كورونا-19، وتركز الباقي على اصطدام عظم الفخذ الحقي، والضعف لدى البالغين الناجين من سرطان الطفولة، وأمراض الكلى المزمنة، وتحسين صحة الهيكل العظمي لدى البالغين الأصحاء الأكبر سنًا. في مجموعة متنوعة من التركيبات والجرعات، يتم تضمين مستحضرات الشيخوخة D وQ وfisetina كتدخلات دوائية في جميع هذه التجارب السريرية. تتضمن إحدى التجارب الخاصة بالتهاب المفاصل العظمي مادة الفيسيتين وكذلك عقار اللوسارتان الخافض لضغط الدم.

تتضمن تجربة التهاب المفاصل العظمي الحالية الأخرى Q، وfisetin، وكذلك غليسيررهيزين كتدخلات. يحتوي Glycyrrhizin على خصائص مضادة للالتهابات ومضادة للفيروسات. استخدمت التجارب السريرية السابقة أو المخططة التي تركز على الشيخوخة استخدامها في علاج مرض مجرى الهواء التفاعلي الناجم عن فرط التأكسج، ومقاومة الأنسولين، والسكري، وتسمم الحمل، وأمراض الكبد الدهنية، والسمنة، والضمور البقعي، ومرض الكلى المزمن السكري (كيركلاند وتشكونيا، 2020؛ سونغ). وآخرون، 2020).

من بين النتائج الأربعة عشر، ركزت تجربتان فقط على التنكس العصبي: تجربة تجريبية والمرحلة الثانية من دراسة SToMPAD (علاج الشيخوخة لتعديل تطور مرض الزهايمر). تركز الدراسة التجريبية (ClinicalTrials.govIdentifier: NCT04063124) على استخدام D + Q لخمسة مرضى يعانون من مرض الزهايمر في مرحلة مبكرة على مدار 12 أسبوعًا (غونزاليس وآخرون، 2022).

تقوم دراسة المرحلة الثانية SToMPAD حاليًا بتجنيد وتخطط لتشمل كلا من المرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر والضعف الإدراكي الخفيف (معرف ClinicalTrials.gov: NCT04685590). ومن المتوقع تمامًا أن يصبح العلاج الفعال القائم على الحالة للشيخوخة لمرضى PD وعائلاتهم حقيقة واقعة في المستقبل غير البعيد.

خاتمة

مرض باركنسون هو اضطراب الحركة الأكثر شيوعًا وثاني أكثر اضطرابات التنكس العصبي شيوعًا. ومع ذلك، فإن علم الأمراض المعقد ليس مفهومًا تمامًا بعد ولا يوجد علاج متاح. ركزت دراسة مرض باركنسون إلى حد كبير على الخلايا العصبية حيث أن المرض يتميز بالتنكس العصبي التدريجي. كما ركزت أبحاث مرض باركنسون بشكل كبير على السينوكلين المجمّع نظرًا لأنها السمة الجزيئية الرئيسية للمرض. ومع ذلك، تمثل الخلايا الدبقية العصبية جزءًا كبيرًا من الدماغ وهي مسؤولة عن عدد لا يحصى من الوظائف الحيوية في الجهاز العصبي المركزي.

إن أدوار الخلايا الدبقية العصبية في الأمراض التنكسية العصبية لا تحظى بالتقدير الكافي. يعد استهداف الخلايا الدبقية العصبية في مرض PD وسيلة علاجية مثيرة وممكنة. بدأت التجارب السريرية للأدوية المضادة للشيخوخة في الآونة الأخيرة، وهي تحمل الكثير من الأمل.

مساهمات المؤلف

ساهم جميع المؤلفين في كتابة المخطوطة، وقاموا بمراجعة المخطوطة، والموافقة على شكلها الحالي. أشرف على نطاق المخطوطة وتقدمها، وكتب المسودة النهائية، ووضع الأرقام النهائية.

التمويل

تم تمويل هذا العمل من قبل لجنة التطوير التعليمي والمهني بكلية الناصري الشرقي ومن قبل شركة Pluripotent Diagnostics.

شكر وتقدير

نود أن نشكر جميع أعضاء الفريق في PluripotentDiagnostics وقسم الأحياء في كلية الناصري الشرقي على مساهماتهم ومحادثاتهم المثمرة. ونود أيضًا أن نشكر المجلس الاستشاري العلمي للتشخيص المتعدد القدرات على مساهماتهم النظرية ودعمهم المستمر.

مراجع

1. أباتي، م.، فيستا، أ.، فالكو، م.، لومباردي، أ.، لوس، أ.، غريمالدي، أ.، وآخرون. (2020).الميتوكوندريا كصانعي ألعاب موت الخلايا المبرمج والبلعمة الذاتية والشيخوخة. سيمين.سيل ديف. بيول. 98، 139-153. دوى: 10.1016/j.semcdb.2019.05.022

2. أكوستا مارتينيز، م. (2020). تشكيل الأنماط الظاهرية الدبقية الصغيرة من خلال مستقبلات هرمون الاستروجين: أهمية الاستجابات الالتهابية العصبية الخاصة بالجنس لإصابات الدماغ والمرض. جي فارماكول. الخبرة. علاجي. 375، 223-236. دوى: 10.1124/jpet.119.264598

3. أنجيلوفا، دي إم، وبراون، دي آر (2019). الخلايا الدبقية الصغيرة والدماغ الشيخوخة: الخلايا الدبقية الصغيرة هي مفتاح التنكس العصبي؟ جي نيوروكيم. 151، 676–688.doi: 10.1111/jnc.14860

4.أراسات، م.، وفينكباينر، س. (2012). تجمعات البروتين في مرض هنتنغتون. نيورول. 238، 1-11. دوى: 10.1016/j.expneurol.2011.12.013

5. باتشيلر، س.، جيمينيز فيرير، آي.، باولوس، أ.، يانغ، واي.، سوانبيرج، إم.، ديربورج، تي، وآخرون. (2018). الخلايا الدبقية الصغيرة في الأمراض العصبية: خريطة طريق للاستجابة الالتهابية المعتمدة على أمراض الدماغ. أمام. خلية. علم الأعصاب. 12: 1-17. دوى: 10.3389/fncel.2018.00488

6. بيكر، دي جي، وبيترسن، RC (2018). الشيخوخة الخلوية في شيخوخة الدماغ والأمراض التنكسية العصبية: الأدلة ووجهات النظر. جيه كلين. تحقيق. 128,1208–1216. دوى: 10.1172/JCI95145

7. باكشي، ر.، لوغان، ر.، وشوارزشيلد، ماساتشوستس (2015). "البيورينات في مرض باركنسون: مستقبلات الأدينوزين A2A واليورات كأهداف للوقاية العصبية،" في نظام الأدينوسينرجك: هدف غير دوبامين في مرض باركنسون، edsM. موريلي، ن. سيمولا، وج. وارداس (برلين: سبرينغر)، دوى: 10.1007/978-3-319-20273-0_6

8.Barkholt، P.، Sanchez-Guajardo، V.، Kirik، D.، and Romero-Ramos، M. (2012).الاستقطاب طويل المدى للخلايا الدبقية الصغيرة عند الإفراط في التعبير عن السينوكلين في الرئيسيات غير البشرية. علم الأعصاب 208، 85-96. دوى: 10.1016/j.neuroscience.2012.02.004

For more information:1950477648nn@gmail.com