الغلوبين العصبي والوقاية العصبية: دور المركبات الطبيعية والاصطناعية في التحريض الدوائي للغلوبين العصبي

خلاصة

نيوروجلوبين (Ngb) هو بروتين هيم أحادي سداسي المنسق بقدرة 17 كيلو دالتون ينتمي إلى عائلة الجلوبين. يتم التعبير عن NGB بشكل رئيسي في الخلايا العصبية في الجهاز العصبي المركزي والمحيطي، على الرغم من اكتشاف مستويات معتدلة من NGB في الأنسجة غير العصبية. في العقد الماضي، تمت دراسة NGB لدوره الوقائي العصبي في عدد كبير من الاضطرابات العصبية مثل مرض الزهايمر، ومرض هنتنغتون، ونقص تروية الدماغ، ونقص الأكسجة. تناقش هذه المراجعة وتلخص المركبات الطبيعية والجزيئات الاصطناعية الصغيرة القادرة على تعديل تعبير NGB الذي يظهر دورًا وقائيًا ضد أمراض التنكس العصبي المختلفة.

الخلايا العصبية هي الوحدات الأساسية التي يتكون منها الجهاز العصبي، وتلعب أدوارًا مهمة جدًا في دماغ الإنسان، خاصة في الذاكرة والتعلم. نريد جميعًا أن تكون لدينا ذاكرة جيدة، فهي مهمة جدًا في الحياة اليومية أو العمل. لقد تم بحث ومناقشة العلاقة بين الخلايا العصبية والذاكرة بشكل مستمر من قبل المجتمع العلمي، وقد أثبتت العديد من الدراسات الدور الرئيسي للخلايا العصبية في الذاكرة.

أولاً، الخلايا العصبية هي الخلايا الموجودة في دماغنا المسؤولة عن نشاط الفكر. يعد النقل السريع للمعلومات بينها وبين الخلايا العصبية الأخرى أمرًا ضروريًا أثناء التعلم والذاكرة. عند تعلم معرفة جديدة، تقوم الخلايا العصبية بضبط طريقة اتصالها بحيث يمكن تخزين المعلومات واسترجاعها بشكل أفضل. وبالتالي، يمكن للخلايا العصبية أن تلعب دورًا مركزيًا في عمليات التعلم والذاكرة.

ثانيًا، النمو المستمر للخلايا العصبية يمكن أن يزيد من ذاكرتنا. نمو الخلايا العصبية الجديدة يمكن أن يحسن التعلم ويعزز مهارات الذاكرة والتفكير. كما يمكن لنمو الخلايا العصبية وتعديلها أن يقوي الروابط بين مناطق الدماغ، وبالتالي تعزيز كفاءة الذاكرة والتفكير.

أخيرًا، أظهرت العديد من الدراسات العلمية أن نظامنا الغذائي وأسلوب حياتنا لهما تأثير مباشر على نمو الخلايا العصبية والذاكرة. على سبيل المثال، تناول الدهون الصحية والبروتينات والمواد المغذية الأخرى يمكن أن يعزز نشاط الخلايا العصبية ونموها. وفي الوقت نفسه، يمكن للتمرين المستمر والنوم أيضًا حماية الخلايا العصبية وتحسين الذاكرة.

تلعب الخلايا العصبية معًا دورًا رئيسيًا في كيفية التعلم والتذكر. ومن خلال الحفاظ على نظام غذائي جيد وممارسة الرياضة والنوم، يمكننا حماية الخلايا العصبية وتحسين الذاكرة. الذاكرة جزء أساسي من تقدمنا ​​ونجاحنا. لذلك دعونا نعتني بخلايانا العصبية أكثر ونمنحها أفضل حماية ممكنة. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين ذاكرتنا. يمكن لـ Cistanche تحسين الذاكرة بشكل كبير لأن معجون اللحم هو مادة طبية صينية تقليدية لها العديد من التأثيرات الفريدة، أحدها هو تحسين الذاكرة. تأتي فعالية اللحم المفروم من مجموعة متنوعة من المكونات النشطة التي يحتوي عليها، بما في ذلك حمض الكربوكسيل والسكريات والفلافونويد وما إلى ذلك. ويمكن لهذه المكونات تعزيز صحة الدماغ من خلال قنوات مختلفة.

انقر فوق تعرف على 10 طرق لتحسين الذاكرة

الكلمات الدالة:
نيوروجلوبين. الحث الدوائي للجلولوبين العصبي؛ الحماية العصبية. الأمراض العصبية؛ مركبات طبيعية جزيئات صغيرة اصطناعية؛ مرض الزهايمر؛ مرض هنتنغتون.

مقدمة

الجلوبينات هي بروتينات الهيم التي تربط الأكسجين وتوجد في جميع الكائنات الحية. إنها تلعب دورًا أساسيًا في تنفس البكتيريا والنباتات والفطريات والحيوانات وإنتاج الطاقة المؤكسدة. لعدة سنوات، كان الهيموجلوبين (Hb) والميوجلوبين (Mb) هما الجلوبين الوحيدان اللذان تم تحديدهما في الفقاريات (Pesce et al., 2002). يوجد الهيموجلوبين في خلايا الدم الحمراء، وهو يحمل جزيء الأكسجين (O2) من الرئتين إلى جميع الأنسجة ويساهم في التحكم في درجة الحموضة في سوائل الجسم. يتم تحديد Mb في الأنسجة العضلية الهيكلية والقلبية ويشارك في تخزين وزيادة نقل O2 إلى الميتوكوندريا. بالإضافة إلى ذلك، يتورط Mb في إزالة السموم من الأكسجين النيتريك وأنواع الأكسجين التفاعلية (Rassaf وآخرون، 2014).

وفي عام 2000، تم اكتشاف الغلوبين العصبي (Ngb)، وهو نوع ثالث من الغلوبين (Burmester et al., 2000). Ngb هو بروتين الهيم الذي يتم الحفاظ عليه بشكل كبير طوال التطور، ولدى الإنسان والماوس Ngb هوية تسلسل أعلى من 90٪ (Ascenzi et al.، 2016). يتم التعبير عن NGB على نطاق واسع في الجهاز العصبي المركزي والمحيطي، وتشير العديد من الدراسات إلى أن له دورًا رئيسيًا في الحماية العصبية. تعرض هذه المراجعة المركبات الطبيعية والاصطناعية القادرة على تعديل تعبير NGB، والتي تظهر بالتالي دورًا وقائيًا محتملًا ضد أمراض التنكس العصبي المختلفة.

استراتيجية البحث

بالنسبة للمراجعة الحالية، بحثنا في الأدبيات باستخدام كلمات رئيسية مثل تنظيم الغلوبين العصبي، ومحفزات الغلوبين العصبي الدوائية، والمركبات الطبيعية والاصطناعية في التنكس العصبي، على PubMed، وGoogle Scholar، وSciFinder. بالإضافة إلى ذلك، استخدمنا أيضًا تعديلات على الكلمات الرئيسية المذكورة أعلاه لإجراء بحث شامل في الأدبيات.

هيكل ووظائف نيوروجلوبين

Ngb ، وهو بروتين أحادي الحمض الأميني 151 ، هو أحد أفراد عائلة الجلوبين العصبي الموجود على نطاق واسع في الفقاريات ويتم التعبير عنه بشكل أساسي في الخلايا العصبية في الجهاز العصبي المركزي والمحيطي وأنسجة الغدد الصماء (Burmester et al.، 2000). الجلوبينات عبارة عن بروتينات معدنية كروية تشترك في بنية ثلاثية قياسية تتميز بستة أو أربعة حلزونات (3/3 أو 2/2-تناظر الطيات، على التوالي) والتي تشكل شطيرة حول مجموعة الهيم. إنها تربط الأكسجين بشكل عكسي عبر حلقة بورفيرين تحتوي على الحديد.

يتم توزيع NGB البشري على نطاق واسع في جسم الإنسان، بما في ذلك الحصين، المهاد، منطقة ما تحت المهاد، القشرة الدماغية، المخيخ، الأعضاء ذات وظيفة الغدد الصماء، وخلايا الشبكية. لقد وجد أنه في حالات نقص الأكسجة الدماغية وإصابة نقص التروية، يتم تنظيم NGB مما يشير إلى دور وقائي عصبي في اضطرابات الدماغ (Li et al.، 2010). يختلف تركيز NGB عبر أقسام الدماغ البشرية المختلفة (Van Acker et al.، 2019). تم الإبلاغ عن أن الإفراط في التعبير عن NGB يرتبط بالتأثيرات الوقائية للخلايا على الخلايا العصبية والميزات المضادة لموت الخلايا المبرمج على الأنسجة العصبية والحماية من الإجهاد التأكسدي (Ascenzi et al.، 2016؛ Luyckx et al.، 2019). على الرغم من الدراسات العديدة التي تم إجراؤها، فإن الوظائف الدقيقة لـ Ngb يصعب تحديدها.

بصفته غلوبين، فإن الوظائف الفسيولوجية الرئيسية لـ NGB هي ربط ونقل O2، ومسح وإزالة السموم من الأنواع التفاعلية (بما في ذلك الأكسجين النيتريك، وأول أكسيد الكربون، أو كبريتيد الهيدروجين)، وكذلك استشعار O2 (Burmester and Hankeln, 2014; Ascenzi et آل، 2016؛ آنا بيلسكا-ويلكوسز وآخرون، 2017). يمتلك Ngb بنية جلوبين مشتركة تتكون من ثمانية حلزونات يُشار إليها بـ A-H، مع وجود مجموعة الهيم الاصطناعية بين الحلزونات E وF.

بينما في بروتينات Hb وMb، يكون حديد الهيم (heme-Fe) ذو تنسيق خماسي، ويكون تنسيق الهيم-Fe لـ Ngb سداسيًا بواسطة أربع ذرات بيرول N داخل مستوى الهيم، والسلسلة الجانبية His(E7)64 البعيدة، والسلسلة الجانبية His( F8)96 بقايا (الشكل 1). تشير المقارنة بين كود PDB للهيكل البلوري Ngb عالي الدقة: 4MPM (1.74 Å) مع الهياكل المودعة السابقة الأخرى (الإنسان والفأر، والنوع البري (بالوزن) والمتحولة) إلى أن مرونة الحلقة بين الحلزونات C وD يعد أمرًا بالغ الأهمية لقدرة NGB على ربط الروابط الغازية الخارجية وتثبيتها (Guimaràes et al.، 2014).

في الآونة الأخيرة، تم الإبلاغ عن أن NGB، وكذلك Cystatin C، وApolipoprotein A1، وTransthyretin، لهما دور وقائي محتمل في مرض الزهايمر (AD؛ Ciccone et al.، 2018، 2020a؛ Van Acker et al.، 2019). سابقًا ، أظهرت الدراسات المختبرية أن NGB قلل من سمية بروتين الأميلويد- (A) في الخلايا العصبية الفأرية وخطوط خلايا ورم القواتم مما يشير إلى أن خصائصه المضادة للأكسدة يمكن أن تحمي من مرض الزهايمر (خان وآخرون ، 2007 ؛ لي وآخرون ، 2008). علاوة على ذلك، أظهرت التحقيقات في الجسم الحي أن تعبير NGB يزداد في مرض الزهايمر (Chen et al., 2012)، حتى لو كانت الآليات الدقيقة لحماية NGB ضد مرض الزهايمر لا تزال غير معروفة إلى حد كبير. أظهرت التجارب التي أجريت على الدماغ البشري لمرضى مرض الزهايمر بعد الوفاة، تنظيمًا أعلى لتعبير NGB في أنسجة الحصين خلال المراحل المبكرة والمعتدلة من مرض الزهايمر، في حين انخفض تركيز NGB إلى مستوى التحكم في مرض الزهايمر المتقدم (Sun et al. 2013). في دراسة أخرى، تم الافتراض بأن Ngb من خلال تنشيطه بواسطة مسار PI3K/Akt يمنع نشاط كاسباس الذي يدعم بقاء الخلية، وهي استراتيجية بديلة محتملة لمنع تطور مرض الزهايمر (لي وآخرون، 2016).

تم أيضًا فحص وظيفة الحماية العصبية المحتملة لـ Ngb في مرض هنتنغتون (HD) ، وهو مرض نادر موروث يتعلق بالانحطاط التدريجي للخلايا العصبية في الدماغ (McColgan and Tabrizi، 2018). تم الإبلاغ عن أن هنتنغتين (Htt) وNgb يشاركان في محور الحماية العصبية الناتج عن هرمون 17 - استراديول (E2) الذي يحمي الخلايا العصبية من موت الخلايا المبرمج (Nuzzo et al., 2017)، ويفشل هذا المسار التآزري عندما يفشل هنتنغتين متحور. بدءًا من فكرة أن تعبير Ngb العصبي وHD يرتبطان ارتباطًا وثيقًا، تمت دراسة التوطين المشترك والتفاعل بين Ngb وHtt في نماذج الفئران wt- وR6/2 ذات الدقة العالية. أظهرت النتيجة توطينًا مشتركًا بين Ngb وHtt في الفئران بالوزن ولكن ليس في نماذج R6/2 HD، لذلك تم الافتراض بأن تفاعل Ngb وHtt يتم بوساطة شركاء آخرين (Cardinale et al., 2018).

ربما يرتبط دور الحماية العصبية NGB بآلية تآزرية تتضمن تحسين وظيفة الميتوكوندريا، وتقليل إفراز أنواع الأكسجين التفاعلية وأكسجين النيتريك، وتثبيط المسار الجوهري لموت الخلايا (خان وآخرون، 2007؛ لي وآخرون، 2008). ؛ جين وآخرون، 2009؛ رايشودوري وآخرون، 2010).

علاوة على ذلك، فقد اقترح أن استخدام الجزيئات الطبيعية والكيميائية للحث على تعبير NGB في أمراض مختلفة، مثل نقص التروية ونقص الأكسجة وAD وHD، يمكن أن يكون نهجًا علاجيًا جديدًا ضد الأمراض التنكسية العصبية (Yu et al., 2009; Jin وآخرون، 2011). نلخص هنا الجزيئات الاصطناعية الطبيعية والصغيرة التي تمت دراستها لقدرتها على تعديل تعبير NGB.

الحث الدوائي لـ NGB: المركبات الطبيعية والاصطناعية

يمكن تخفيف الأمراض والإصابات المختلفة التي تؤثر على الجهاز العصبي المركزي عن طريق التعبير الزائد عن NGB (Greenberg et al.، 2008). لسوء الحظ، فإن الإدارة المباشرة لـ NGB المؤتلف في العلاج ليست مناسبة لأن هذا البروتين موجود داخل الخلايا ولا يمر عبر الأغشية الخلوية، باستثناء أسماك الزرد (واتانابي وواكاسوجي، 2008). ومع ذلك، فقد ثبت أن استخدام بعض الجزيئات الصغيرة (الطبيعية والاصطناعية)، التي يمكنها عبور حاجز الدم في الدماغ (BBB)، يمكن أن يحفز تنظيم NGB مما يؤدي إلى تحسن في نتائج إصابات الدماغ واضطرابات التنكس العصبي. في كل من التجارب في المختبر وفي الجسم الحي (يو وآخرون، 2012).

في الجدول الإضافي 1، نقوم بإدراج الجزيئات الطبيعية والاصطناعية القادرة على تعديل NGB، والتي تم الإبلاغ عنها في الأدبيات على حد علمنا. تم تجميع المركبات وفقًا لتركيبها الكيميائي أو وظيفتها في ستة فئات: مخلبيات الحديد، والهرمونات الطبيعية ومشتقاتها، والمشتقات النباتية، والأحماض الدهنية القصيرة، والأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية، ومضادات السكر. داخل كل فئة، نحدد الأصل، الطبيعي أو الاصطناعي، للمركبات المبلغ عنها.

علاوة على ذلك، بالنسبة للمركبات التي تمت مناقشتها، تم الإبلاغ عن البنية والنماذج التجريبية والاستخدامات السريرية الرئيسية في الجدول الإضافي 1.

مخالب الحديد

كان الجزيء الأول الذي تم تحديده على أنه محث Ngb هو الديفيروكسامين (Dfx؛ الجدول الإضافي 1)، وهو جزيء طبيعي خالب يعبر BBB يتم تصنيعه بواسطة Streptomyces pilosus في ظروف الحد من الحديد (Ellenberg et al.، 1990؛ Sun et al.، 2001). ). Dfx هو دواء يجد تطبيقه في علاج أو الوقاية من الحديد الزائد المرتبط بالثلاسيميا، وهو عامل خالب قادر على تعقيد الحديد لصالح إفرازه (Olivieri and Brittenham، 1997). لقد ثبت أن Dfx يزيد من التعبير عن العامل الجيني المحفز لنقص الأكسجة 1، وهو أحد عوامل النسخ الرئيسية لإشارات نقص الأكسجة، المرتبطة بتعبير Ngb (Sun et al.، 2001).

تشير الأدبيات إلى أن الهيمين (الجدول الإضافي 1)، وهو البورفيرين الذي يحتوي على أيون حديديك مع يجند كلوريد، يمكن أن يحفز التعبير عن Hb وMb (Rutherford et al.، 1979؛ Graber and Woodworth، 1986). بدءًا من التشابه الهيكلي والوظيفي لـ Ngb مع Hb وMb، فقد اقترح أن الهيمين يمكنه أيضًا تحفيز تعبير Ngb. تم تأكيد هذه الفرضية من خلال تجربة في المختبر حيث أظهرت خلايا HN33 (اندماج الخلايا الجسدية للخلايا العصبية الحصينية في الفأر والورم الأرومي العصبي N18TG2) المعالجة بالهيمين تنظيم NGB. لقد تم التنويم المغناطيسي أنه يمكن تنظيم آلية الإفراط في التعبير عن طريق مسار جوانيلات سيكلاز - بروتين كيناز G القابل للذوبان (Zhu et al.، 2002). علاوة على ذلك، في دراسة حديثة، تبين أن إعطاء الهيمين عن طريق الوريد، في النماذج الحيوانية لالتهاب الشبكية الصباغي، يزيد بشكل كبير من تعبير NGB في شبكية العين مما يقلل من انحطاطها (تاو وآخرون، 2018).

الهرمونات ومشتقاتها

أشارت العديد من الدراسات إلى أن هرمونات الاستروجين لها دور فسيولوجي مهم في الدماغ وتحميه من الاضطرابات التنكسية العصبية (فاسوديفان وبفاف، 2008). وقد تم تسليط الضوء على أن النساء في فترات ما قبل انقطاع الطمث أو انقطاع الطمث أكثر حساسية للإصابة بمرض الزهايمر (Uddin et al.، 2020). على وجه الخصوص، انخفض E2 سمية A والغلوتامات (Xu et al.، 1998). إن المفهوم القائل بأن المعدلات الداخلية مثل الهرمونات يمكن أن يكون لها أيضًا دور في مستويات تنظيم NGB، دفع العلماء إلى تقييم هرمون الاستروجين في العديد من الإهانات، مع افتراض أن NGB يمكن أن يشارك في مسار تحريض الإشارة E2.

تم الإبلاغ عن أول دليل تجريبي للتفاعل بين Ngb وE2 بواسطة De Marinis et al. (2010)، كما هو موضح في الجدول الإضافي 1. لقد أظهروا أن E2 زاد مستويات NGB بنسبة تصل إلى 300٪ في كل من خط خلايا ورم الخلايا البدائية العصبية البشرية SK-N-BE والخلايا العصبية الحصينية في الفأر، مما يدل على أن E2 يمكن أن يعمل كمعدِّل داخلي للخلايا العصبية البشرية. تعبير NGB (دي مارينيس وآخرون، 2010، 2013 ب). تم تحفيز خلايا SK-N-BE، التي تحتوي على مستقبلات عالية من هرمون الاستروجين (ER) ومستويات منخفضة من ER، إما باستخدام ناهض ER المحدد 4,4′,4′′-(4-propyl-[1H]-pyrazole -1،3، 5- تجربة) تريسفينول أو ناهض ER المناسب 2، 3- مكرر (4- هيدروكسي فينيل) بروبيونيتريل (DPN) لتقييم دور كل نوع فرعي ER في مسار E 2- الناجم عن Ngb. قام DPN فقط بمحاكاة تأثير E2 على مستويات Ngb، مما يؤكد دور ER في تحريض Ngb (De Marinis et al.، 2010؛ جدول إضافي 1).

أيضًا ، قد يكون تنظيم تعبير Ngb الناجم عن E2 ، في الخلايا النجمية ، مرتبطًا بآلية تتضمن مستقبلات هرمون الاستروجين ER (De Marinis et al.، 2013a).

ومع ذلك، يمكن أن يرتبط E2 أيضًا بالنوع الفرعي لمستقبل ER مما يؤدي إلى تأثير بقاء السرطان وتعبير Ngb. أفادت البيانات التجريبية أن نسبة ER / ER أعلى في السرطانات غير العصبية (مثل الثدي والكبد) مقارنة بالأنسجة الطبيعية (Acconcia et al.، 2005). أظهرت دراسات أخرى أن E2 تسبب في زيادة تنظيم Ngb في كل من خلايا سرطان الكبد وسرطان الثدي (MCF -7)، والتي تعبر عن النوع الفرعي لمستقبل ER (Fiocchetti et al.، 2014).

في الأدبيات، تم الإبلاغ عن نتائج مثيرة للجدل فيما يتعلق بهرمون التستوستيرون، وهو هرمون الغدد التناسلية. التستوستيرون وحده لا يزيد من تعبير NGB، سواء في خلايا SK-NBE أو الفئران في الخلايا العصبية الحصينية (De Marinis et al.، 2010)، ولكن في دراسة أخرى، وجد أنه عندما تكون خلايا T98G (نموذج الخلايا النجمية البشرية) عند التعرض للحرمان من الجلوكوز، يحفز هرمون التستوستيرون إنتاج NGB. تشير النتيجة الأخيرة إلى أن هرمون التستوستيرون يمكنه تنظيم مستويات البروتينات الوقائية للأعصاب في ظل ظروف ضارة خلوية (Toro-Urrego et al.، 2016؛ جدول إضافي 1).

فوكوستيرول (Fuc) هو فيتوستيرول موجود إلى حد كبير في الطحالب البحرية البنية ويظهر العديد من التأثيرات البيولوجية (مضاد للسرطان، مضاد لمرض السكر، مضاد للأكسدة، مضاد للفطريات، مضاد للهستامين، مضاد للكولين، مضاد للأصباغ، إلخ) (عبد وآخرون، 2016). بالإضافة إلى الهرمونات الداخلية المذكورة سابقًا، تمت دراسة Fuc كمنظم NGB محتمل (جدول إضافي 1). أظهر خط خلايا ورم الأرومة العصبية البشرية (خلايا SH-SY5Y) المعالجة بـ Fuc زيادة ملحوظة في مستويات Ngb messenger RNA (mRNA). علاوة على ذلك، إذا تمت معالجة خلايا SH-SY5Y مسبقًا بـ Fuc قبل العلاج بالسمية المستحثة بـ A، فإن مستويات mRNA لـ Ngb زادت بشكل كبير مما يدل على أن التأثير الوقائي العصبي لـ Fuc يرتبط بتنظيم Ngb (Gan et al. 2019).

Tibolone (Tib) هو هرمون ستيرويدي اصطناعي يعبر BBB يستخدم في العلاج الهرموني لانقطاع الطمث (Kuhl، 2005) وفي الوقاية من هشاشة العظام (Ettinger، 2007؛ Biglia et al.، 2010).

أشارت العديد من النتائج، من الدراسات التجريبية والتجارب السريرية، إلى أن Tib له تأثير وقائي عصبي في الجهاز العصبي المركزي (Pinto-Almazán et al., 2017). Tib، مثل E2، له تأثير وقائي على الخلايا النجمية بسبب تفاعله مع ER وقدرته على تنظيم Ngb mRNA (Avila-Rodriguez et al.، 2016؛ جدول إضافي 1). علاوة على ذلك، فقد ثبت أن Tib له تأثير مفيد على خلايا BV-2 (المستخدمة كنموذج للخلايا الدبقية الصغيرة) ضد الالتهاب والإجهاد التأكسدي الناجم عن حمض البالمتيك. تشمل الآليات التي يستخدمها Tib في أنشطته البيولوجية تنشيط مسار الاستروجين عبر ER وتعديل مستويات Ngb بالإضافة إلى تقليل تلف الميتوكوندريا والالتهابات (Hidalgo-Lanussa et al., 2018).

تلعب هرمونات الغدة الدرقية دورًا مهمًا في نمو الدماغ لأنها أساسية للنمو والتمايز. قامت دراسة أجريت على الجسم الحي بتقييم التباين في مستويات اثنين من الجلوبين الموجود في الدماغ: Ngb وcytoglobin. وقد وجد أنه عندما عولجت الفئران بجرعات عالية من ثلاثي يودوثيرونين (T3)، تم التعبير بشكل مفرط عن كلا البروتينين (Oliveira et al.، 2015؛ جدول إضافي 1). حتى لو أظهرت هذه الدراسة زيادة في التعبير الجيني والبروتيني لاثنين من الجلوبين في الدماغ، فلا يزال هناك حاجة إلى إجراء مزيد من التحقيقات لتوضيح الآلية الدقيقة التي يسببها هرمون T3. فيما يتعلق بـ Ngb ، إحدى الفرضيات هي أن T3 يمكن أن ينظم تعبير Ngb بشكل غير مباشر على عامل الجين المحفز لنقص الأكسجة 1 (Oliveira et al.، 2015).

بالإضافة إلى الهرمونات المذكورة، يلعب الإريثروبويتين أيضًا دورًا وقائيًا عصبيًا في تحفيز تنظيم NGB (Milano and Collomp، 2005). في الآونة الأخيرة، أظهرت دراسة على الجسم الحي أن الإريثروبويتين يمكن أن يحفز تعبير بروتين NGB في دماغ الجربوع المنغولي (Gao et al.، 2011).

كما هو معروف، فإن الاستجابة العصبية للإصابة بنقص التأكسج أو الإقفار تؤدي إلى التعبير عن البروتينات الوقائية للأعصاب مثل عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF). أظهرت دراسة أجريت على مزارع قشرية دماغية الفئران الغنية بالخلايا العصبية، أن هناك علاقة إيجابية بين VEGF وNgb. قام VEGF بتنظيم تعبير Ngb وتعبير VEGF المنظم لـ Ngb (Jin et al.، 2012).

المشتقات النباتية

البوليفينول هي مركبات طبيعية تحتوي على مجموعات فينولية. وهي تشكل مجالًا كبيرًا من الأبحاث في علاجات الأمراض التنكسية بما في ذلك التنكس العصبي والسرطان (Ortore et al., 2016; Renaud and Martinoli, 2019; Di Meo et al., 2020). تُعزى التأثيرات البيولوجية إلى قدراتها المضادة للأكسدة، وقدراتها الوقائية على دوران الأوعية الدقيقة، وإجراءاتها المضادة للالتهابات الشبيهة بالإستروجين (Poschner et al., 2019).

نارينجينين (نار) هو فلافونويد تمت دراسته إلى حد كبير لإمكاناته الوقائية العصبية في العديد من الأمراض التنكسية (Chen et al.، 2019a؛ Ciccone et al.، 2020b). على العكس من ذلك، فقد وجد أن Nar تسبب في زيادة تنظيم Ngb في خلايا SK-NBE التي تتفاعل مع النوع الفرعي ER (De Marinis et al.، 2010؛ جدول إضافي 1). ومن المثير للاهتمام أنه في دراسة أخرى، تم دراسة تأثير Nar في خط الخلايا MCF-7 وأظهرت النتيجة أنه لم يعدل مستوى البروتين Ngb (جدول إضافي 1). علاوة على ذلك ، إذا تمت إدارة E2 بالاشتراك مع Nar ، فإن الأخير يعادي E2 مما يؤدي إلى تنظيم Ngb (Cipolletti et al.، 2019).

تم اختبار مجموعة مكونة من 35 مركبًا طبيعيًا باستخدام أنظمة المراسلات الخلوية (الماوس والإنسان) للتعرف على جزيئات تنظيم NGB الجديدة. تم العثور على Daidzein (Dzn) و Genistein و polydatin و biochanin A وخاصة فورمونونيتين مما يؤدي إلى زيادة في تعبير Ngb mRNA في كل من الخلايا العصبية الأولية للماوس والبشر (Sun et al.، 2001؛ جدول إضافي 1). ومن الجدير بالذكر أنه من بين المحاثات الطبيعية الخمسة، يعتبر البيوكانين A، والفورمونونتين جينيستين، وDzn من فيتويستروغنز. وهي تشبه من الناحية الهيكلية والوظيفية هرمونات الاستروجين، مثل E2، والتي تم ذكرها سابقًا كمنظم داخلي للتعبير الجيني Ngb في الخلايا العصبية (De Marinis et al.، 2010، 2013b). من بين منشطات Ngb الخمسة الجديدة، يعرض فورمونونيتين أعلى قدرة على تحفيز التعبير الزائد لـ Ngb. أظهر المزيد من التحقيقات أن فورمونونيتين يمكن أن يحفز تنظيم Ngb من خلال تنشيط البروتين المرتبط بعنصر استجابة cAMP (Liu et al.، 2016).

في الآونة الأخيرة، تم اختبار Dzn ومستقلباته في خلايا سرطان الثدي الإيجابية ER (MCF {{0}} و T47D) لتقييم العلاقة المحتملة بين تنشيط ER ومستويات Ngb (Montalesi et al.، 2020؛ جدول إضافي 1 ). على عكس E2، الذي يحث على تنظيم Ngb، فإن علاج خلايا MCF7 وT47D باستخدام Dzn (1–10 ميكرومتر) قلل Ngb إلى ما دون مستويات خط الأساس مما يجعل خلايا سرطان الثدي أكثر حساسية لعلاج باكليتاكسيل. ولوحظ نفس التأثير مع مستقلب كبريتات Dzn4′، الذي يُعطى بتركيزات أقل من الديدزين (0.1-1 ميكرومتر) (Montalesi et al.، 2020). المستقلبات الأخرى التي تمت دراستها، Equol (Eq)، Dzn-7-كبريتات (D7S)، D-4′،7- ثاني كبريتات، وO-desmethylangolesin لها تأثير يشبه E2- ، مما يزيد من مستويات NGB بشكل متناسب مع التركيز المستخدم. على وجه التحديد، تسبب D-4 ′ و7- ثاني كبريتات (DDS) وO-desmethylangolesin في تنظيم Ngb بتركيزات منخفضة، بينما لم يظهروا أي تأثير عند التركيزات العالية. يشير تعقيد النتائج التي تم الحصول عليها إلى أن Dzn ومستقلباته ربما تؤدي إلى مسارات مختلفة لنقل الإشارة (Montalesi et al.، 2020).

من بين البوليفينول الطبيعي، تمت دراسة ريسفيراترول (Res) إلى حد كبير بسبب أنشطته البيولوجية العديدة المحتملة بما في ذلك مضادات الأكسدة، ومضادات الالتهاب، ومضادات السرطان، وحماية القلب، والوقاية العصبية، ووظائف الاستروجين / مضادات الاستروجين (Chen et al., 2019b; Xiao et al. ، 2019؛ أحمدي وإبراهيم زاده، 2020). أفادت الدراسات أن المشتقات العصبية لخلايا SK-N-BE، التي يكون فيها تعبير ER أعلى من ER، التي يتم علاجها باستخدام Res تعرض تنظيم Ngb. يستمر هذا التأثير أيضًا عندما يتم تحفيز هذه الخلايا بشكل مشترك مع E2، مما يوضح أن Res هو ناهض E2 في وجود ER وهو خصم E2 في وجود ER (Cipolletti et al., 2019). نظرًا لوجود العديد من التقارير في الأدبيات التي تشير إلى أن Ngb له أيضًا دور وقائي في الخلايا السرطانية (Emara et al.، 2010؛ Ascenzi et al.، 2016)، تم اختبار Res في خطين من خلايا الثدي الإيجابية ER (MCF {{ 16}} وT47D). في كلتا التجربتين، أدى تأثير Res، الذي يعمل على مسار إشارات ER المستحث بـ E2-، إلى انخفاض مستويات NGB مما يجعل الخلايا السرطانية أقل مقاومة لعقار العلاج الكيميائي باكليتاكسيل (Cipolletti et al., 2019).

بالإضافة إلى Res، تمت دراسة كيرسيتين و8-برينيل نارينجينين كمعدلات لمستويات NGB في خلايا سرطان الثدي الإيجابية ER (الجدول الإضافي 1). يُظهر كلاهما تعبيرًا زائدًا عن Ngb مما يشير إلى أن دورهما كمنبهات E2 على ER، دون التدخل في تأثير E2، إذا تمت إدارة الأخير بشكل متزامن (Cipollletti et al.، 2019).

باختصار، تعمل Res وNar وGenistein وDzn كجزيئات مضادة للاستروجين في وجود ER (أي خلايا سرطان الثدي)، ونتيجة لذلك، فإنها تقلل من تكاثر خلايا سرطان الثدي الناجم عن E2-. وتماشيًا مع هذا، تقلل هذه البوليفينول من مستويات NGB مما يجعل الخلايا السرطانية أكثر عرضة لموت الخلايا. لاحظ أن المستقلبات المختلفة لهذه المركبات (أي مستقلبات الديدزين) تعمل بشكل مختلف عن سلائفها (أي الدادزين).

من ناحية أخرى، يعمل Res وNar (ولكن أيضًا جينيستين) كجزيئات استروجين في وجود أنواع فرعية من ER (يتم التعبير عنها بشكل رئيسي في الخلايا المشتقة من الخلايا العصبية)، مما يزيد من مستويات NGB ويحمي الخلايا العصبية من إصابة الإجهاد التأكسدي.

لاكتشاف مركبات طبيعية جديدة قادرة على تحفيز تنشيط NGB، تم تقييم 457 مادة كيميائية نباتية إندونيسية في السيليكو باستخدام تقنية الالتحام الجزيئي. تم الإبلاغ عن أنه يمكن تنشيط Ngb بواسطة البروتين 14-3-3، ولكن أثناء نقص الأكسجة، ينتقل البروتين 14-3-3 إلى نوى الخلايا العصبية مما يقلل من وظيفة الحماية العصبية Ngb (Jayaraman et al.، 2011). تم استخدام دراسة فحص افتراضية لتحديد المركبات الجديدة التي تحاكي بروتين 14-3-3 في عملية تنشيط Ngb. من بين جميع المركبات التي تم فحصها، أعطت مادتان كيميائيتان نباتيتان: Miraxanthin-III وStrigol (الجدول الإضافي 1) درجات ربط جيدة وتطابقات مماثلة مقارنة ببقايا 14-3-3 مختارة، مما يشير إلى أن كلا من هذه المنتجات الطبيعية يمكن اعتبارها منشطات NGB محتملة ( بانجستو وآخرون، 2018).

مشتقات الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة

بدءًا من النتائج السابقة التي أظهرت أن مشتقات الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة تحفز تعبير الجلوبين الجنيني (بيس وآخرون، 2002)، تمت دراسة أحماض السيناميك، والفالبرويك، والزبدي، والليفولينيك، والسكسينيك في خلايا HN33 لمعرفة ما إذا كان بإمكانها العمل كعامل مساعد. منظم مستويات NGB (جين وآخرون، 2011). من بين الأحماض الدهنية التي تم فحصها، أظهرت أحماض السيناميك وفالبرويك فقط تحريضًا مناسبًا لـ Ngb (Jin et al.، 2011؛ ​​الجدول الإضافي 1). حمض فالبرويك هو مركب اصطناعي موجود في تركيب العديد من الأدوية المضادة للاختلاج، في حين أن حمض السيناميك هو منتج طبيعي مستخرج من زيت القرفة. الآلية التي يمكن من خلالها لهذه الأحماض الدهنية تنظيم تعبير NGB ليست مفهومة جيدًا. تشير الدراسات إلى أن فائدة الحماية العصبية الناجمة عن حمض الفالبرويك تعزى إلى تثبيط هيستون دياسيتيلاز. ولكن يبدو أن هذا النشاط البيولوجي لا يرتبط بتحريض تعبير Ngb (Jin et al.، 2011).

علاوة على ذلك، نظرًا للنشاط المضاد للاختلاج لحمض الفالبرويك، تم اختبار مضادات الاختلاج الأخرى، لكن لم يُظهر أي منها تحريض NGB (جين وآخرون، 2011).

أدوية مضادة للإلتهاب خالية من الستيرود

كما ذكرنا أعلاه، Ngb هو بروتين وقائي للأعصاب متورط في مرض الزهايمر. وهو يدعم بقاء الخلايا العصبية في المختبر وفي الجسم الحي ويحمي الدماغ من التلف الناجم عن تطور مرض الزهايمر (خان وآخرون، 2007؛ لي وآخرون، 2008؛ بريتين وآخرون، 2010). في دراسة حديثة، تم التحقيق في دواء مساعد يتكون من الإيبوبروفين وحمض -ليبويك (IBU-LA) كمحفز محتمل للتعبير NGB في نموذج دماغ الفئران لمرض الزهايمر (Zara et al.، 2013؛ جدول إضافي 1). لقد أظهر كل من IBU و LA بالفعل إجراءً وقائيًا في AD (Weggen et al.، 2001؛ Hager et al.، 2007). الدواء المساعد IBU-LA مقاوم للغاية للتحلل الأنزيمي. يعبر BBB لصالح توصيل IBU وLA مباشرة إلى الخلايا العصبية. تظهر النتائج التي تم الحصول عليها أن الإدارة تحت الجلد لـ IBU-LA تضمن مستوى عالٍ من NGB في دماغ الفئران لنموذج AD مقارنةً بالسيطرة عليه (Zara et al.، 2013).

دواء مضاد لمرض السكر

الميتفورمين (Met) هو دواء مضاد لمرض السكر عن طريق الفم يستخدم إلى حد كبير في علاج مرض السكري من النوع -2 (Thomas and Gregg, 2017). في الآونة الأخيرة، تم التحقيق في Met لدورها المحتمل في الأمراض التنكسية العصبية (Rotermund et al.، 2018). في دراسة أجريت على فئران ويستار البالغة، عولجت الحيوانات بالكحول لتحفيز السمية العصبية، وتم تناول ميت عن طريق الفم لعدة أيام (الجدول الإضافي 1). تظهر النتيجة أنه استجابة لإصابة الدماغ الناجمة عن الكحول، زاد Met من تعبير NGB في الفص الجبهي (Bonea et al., 2020). علاوة على ذلك، تم العثور على تنظيم Ngb أيضًا في الفئران التي عولجت فقط بـ Met، مما يؤكد الوظائف البيولوجية المضادة للأكسدة والوقائية لـ Met (Bonea et al., 2020).

خاتمة

Ngb هو globin تم اكتشافه منذ 20 عامًا. منذ ذلك الحين، تمت دراسة NGB إلى حد كبير بسبب وظائفه البيولوجية العديدة. يُظهر قدر كبير من الأدلة التجريبية أن NGB يمكن اعتباره جزيءًا داخليًا وقائيًا للأعصاب لأن تنظيمه يعمل على تحسين المظهر الحرج الذي ينشأ بعد السكتات الدماغية وإصابات الدماغ بشكل عام. علاوة على ذلك، كشفت العديد من الدراسات أن NGB له دور وقائي في الاضطرابات العصبية مثل AD وHD، حيث ارتبط انخفاض التعبير عن NGB بزيادة خطر ظهور الأمراض وتطورها.

في هذه المراجعة، نقوم بجمع ومناقشة المواد المتاحة في العديد من المركبات الطبيعية والاصطناعية، التي تم اكتشافها حتى الآن، والتي يمكن أن تكون بمثابة محاثات دوائية محتملة لـ Ngb لتلخيص جميع المعلومات الأساسية بطريقة موجزة ولكن شاملة.

تسلط هذه النظرة العامة الضوء على الهياكل الكيميائية التي يمكن أن تلهم الدراسات المستقبلية لتصميم جزيئات جديدة قادرة على تعديل مستوى NGB.

يمكن أن تمثل الحماية العصبية الداخلية الناجمة عن الإفراط في التعبير عن NGB استراتيجية علاجية رابحة. علاوة على ذلك، فإن الحث الدوائي للـ NGB بواسطة الجزيئات الطبيعية والاصطناعية يمكن أن يكون مفيدًا في علاج أمراض التنكس العصبي التي تفتقر حتى الآن إلى علاجات فعالة.

بيان الوصول المفتوح:

هذه مجلة ذات وصول مفتوح، ويتم توزيع المقالات بموجب شروط ترخيص Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0، الذي يسمح للآخرين بإعادة مزج العمل وتعديله والبناء عليه بشكل غير تجاري، طالما يتم منح الائتمان حسب الاقتضاء ويتم ترخيص الإبداعات الجديدة بموجب الشروط نفسها.

مراجع

1. عبد ضمان الجودة، تشوي آر جيه، جونغ ها، تشوي جي إس (2016) الفوائد الصحية للفوكوستيرول من الطحالب البحرية: مراجعة: الفوائد الصحية للفوكوستيرول. J Sci Food Agric 96:1856-1866.

2. Acconcia F، Totta P، Ogawa S، Cardillo I، Inoue S، Leone S، Trentalance A، Muramatsu M، Marino M (2005) البقاء على قيد الحياة مقابل تأثير استراديول 17 بيتا المبرمج: دور ER alpha و ER beta غير الجينومي المنشط إرسال الإشارات. جي خلية فيسيول 203:193-201.

3. Ahmadi R، Ebrahimzadeh MA (2020) ريسفيراترول - مراجعة شاملة للتطورات الحديثة في تصميم وتطوير الأدوية المضادة للسرطان. جي ميد كيم 200:112356.

4. Ascenzi P، di Masi A، Leboffe L، Fiocchetti M، Nuzzo MT، Brunori M، Marino M (2016) نيوروجلوبين: من البنية إلى الوظيفة في الصحة والمرض. مول الجوانب ميد 52:1-48.

5. Avila-Rodriguez M، Garcia-Segura LM، Hidalgo-Lanussa O، Baez E، Gonzalez J، Barreto GE (2016) تيبولون يحمي الخلايا النجمية من الحرمان من الجلوكوز من خلال آلية تتضمن مستقبلات هرمون الاستروجين بيتا وتنظيم تعبير الغلوبين العصبي. مول سيل إندوكرينول 433:35-46.

6. Biglia N، Maffei S، Lello S، Nappi RE (2010) تيبولون في النساء بعد انقطاع الطمث: مراجعة تعتمد على التجارب السريرية المعشاة ذات الشواهد الأخيرة. جينكول إندوكرينول 26:804-814.

7. Bilska-Wilkosz A، Iciek M، Górny M، Kowalczyk-Pachel D (2017) دور البروتينات الهيموجلوبين: الهيموجلوبين والميوجلوبين والجلوبين العصبي في عمليات إنتاج الثيوسلفات الذاتية. Int J Mol Sci 18: 1315.

8. Bonea M، Filip GA، Toma VA، Baldea I، Berghain AS، Decea N، Olteanu D، Mouldovan R، Crivii C، Vinaăi RC، Micluśia IV (2020) التأثير التعديلي للميتفورمين على القلق الناجم عن الإيثانول، واختلال الأكسدة والاختزال ومستويات المصفوفة خارج الخلية في أدمغة فئران ويستار. ج مول نيوروسسي 70:1943-1961.

9. Brittain T، Skommer J، Raychaudhuri S، Birch N (2010) دور وقائي عصبي مضاد للخلايا للجلولوبين العصبي. Int J Mol Sci 11: 2306-2321.

10. Burmester T، Hankeln T (2014) وظيفة وتطور globins الفقاريات. اكتا فيسيول (Oxf) 211:501-514

11. Burmester T، Weich B، Reinhardt S، Hankeln T (2000) الجلوبين الفقاري المعبر عنه في الدماغ. طبيعة 407:520-523.

12. Cardinale A، Fusco FR، Paldino E، Giampà C، Marino M، Nuzzo MT، D'Angelo V، Laurenti D، Straccia G، Fasano D، Sarnataro D، Squillaro T، Paladino S، Melone MAB (2018) توطين الجلوبولين العصبي في دماغ نموذج الفأر R6/2 لمرض هنتنغتون. نيورول العلوم 39:275-285.

13. Chen C، Wei YZ، He XM، Li DD، Wang GQ، Li JJ، Zhang F (2019a) Naringenin ينتج حماية عصبية ضد السمية العصبية للدوبامين الناجم عن LPS عن طريق تثبيط تنشيط الجسيمات الالتهابية NLRP3 الصغيرة. الجبهة المناعيول 10:936.

14. Chen JY، Zhu Q، Zhang S، Ouyang D، Lu JH (2019b) ريسفيراترول في نماذج مرض الزهايمر التجريبية: مراجعة منهجية للدراسات قبل السريرية. فارماكول الدقة 150:104476.

15. Chen LM، Xiong YS، Kong FL، Qu M، Wang Q، Chen XQ، Wang JZ، Zhu LQ (2012) نيوروجلوبين يخفف فرط فسفرة تاو الشبيهة بمرض الزهايمر عن طريق تنشيط إشارات Akt. ي نيوركيم 120:157-164.

For more information:1950477648nn@gmail.com