القدرة الوقائية العصبية للكريسين: رؤى ميكانيكية وإمكانات علاجية للاضطرابات العصبية

اتصال:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساب: 008618081934791

Cistanche له تأثير اعصاب جيد جدا

1 قسم الصيدلة والسموم ، المعهد الوطني للتعليم الصيدلاني و

Research (NIPER) - Guwahati، Changsari، Kamrup 781101، Assam، India

2 قسم الصيدلة ، كلية العلوم الصيدلانية ، الجامعة المهنية الجميلة ، فاغوارا 144411 ، البنجاب ، الهند ؛ ritambanerjee02@gmail.com (RB) ؛ navneet.18252@lpu.co.in (NK) 3 قسم الطب النووي ، سانجاي غاندي معهد الدراسات العليا للعلوم الطبية (SGPGIMS) ،

لكناو 226014 ، أوتار براديش ، الهند ؛ pragya.mishra640@gmail.com

4 قسم الكيمياء البيولوجية ، كلية الطب ، جامعة كابوديستريان الوطنية في أثينا ،

1152 أثينا ، اليونان ؛ angelthal@med.uoa.gr (EA) ، cpiperi@med.uoa.gr (CP.)

قوة أبحاث علم الأدوية العصبية ، كلية جيفري شياه للطب والعلوم الصحية ،

جامعة موناش ماليزيا ، بندر صنواي 47500 ، سيلانجور ، ماليزيا ؛ yam.paudel@monash.edu المراسلات: awanish1985@gmail.com؛ هاتف: بالإضافة إلى 91-972-155-4158 أو زائد 91-829-976-4600

الخلاصة: الكريزين ، جزيء عشبي حيوي نشط ، يمارس عددًا كبيرًا من التأثيرات الدوائية ، بما في ذلك مضادات الأكسدة ، ومضادات الالتهابات ،اعصاب، ومضاد للسرطان. سلطت مجموعة متزايدة من الأدلة الضوء على الدور الناشئ للكريسين في مجموعة متنوعة منالعصبيةالاضطرابات ، بما في ذلك مرض الزهايمر ومرض باركنسون ، والصرع ، والتصلب المتعدد ، والسكتة الدماغية ، وإصابات الدماغ الرضحية ، وأورام الدماغ. استنادًا إلى نتائج الدراسات قبل السريرية الحديثة والأدلة من الدراسات التي أجريت على البشر ، تركز هذه المراجعة على الآليات الجزيئية الكامنة وراءاعصابآثار الكريزين في مختلفةالعصبيةالأمراض. بالإضافة إلى ذلك ، تمت مناقشة التحديات والفرص المحتملة لإدراج الكريزين في مجموعة العلاجات العصبية بشكل نقدي.

الكلمات الرئيسية: كريسين. مضادات الأكسدة.اعصابعملاء؛العصبيةالاضطرابات. الصرع. الأمراض العصبية

1 المقدمة

تشير دراسة العبء العالمي للأمراض (GBD) وموارد منظمة الصحة العالمية (WHO) إلى أن الآثار الصحية العامة لـالعصبيةتم التقليل من الاضطرابات. مع الزيادة المستمرة في العمر العالمي للسكان ، فإن العبء العالمي المتزايدالعصبيةتشكل الاضطرابات تحديًا كبيرًا أمام الحفاظ على أنظمة الرعاية الصحية في البلدان النامية والمتقدمة. تتوفر معلومات محدودة تتعلق بانتشار ، وحدوث ، وعبء المرض المرتبطالعصبيةالاضطرابات في الهند [1]. على مدى العقد الماضي ، تضاعف حدوثالعصبيةلقد أثرت الاضطرابات بشكل سلبي على نوعية الحياة ، مع ما يترتب على ذلك من عواقب اجتماعية واقتصادية وخيمة. بسبب المساهمة المرتفعة للإصابات وغير المعديةالعصبيةالاضطرابات ، فقد تركز البحث على تطوير استراتيجيات إدارة مناسبة. الأكثر شيوعاالعصبيةتشمل الاضطرابات السكتة الدماغية ، والصرع ، ومرض الزهايمر (AD) ، ومرض باركنسون (PD) ، والتصلب المتعدد (MS) ، والشلل الدماغي ، وأورام الدماغ ، وإصابات الدماغ الرضية (TBI) ، كونها مسؤولة عن الإعاقات الرئيسية في جميع أنحاء العالم [1-5 . توفر معظم طرق العلاج الدوائي المتاحة حاليًا تخفيفًا للأعراض فقط. علاوة على ذلك ، فإن الآثار الضارة المرتبطة بالأدوية غالبًا ما تعقد الإدارة وتزيد من سوء نوعية حياة هؤلاء المرضى. لذلك ، في العقد الماضي ، تركزت معظم الأعمال البحثية على إيجاد بدائل مناسبة مع ملفات تعريف أمان أفضل. في هذا الصدد ، اكتسبت الأطعمة الوظيفية المشتقة من النباتات مع مجموعة واسعة من الخصائص العلاجية والسلامة اهتمامًا متزايدًا بين الباحثين. على العموم،

المستقلبات الثانوية للنباتات ، بما في ذلك القلويات ، الأفونويدات ، الصابونين ، التربينات ، إلخ ، تحمل إمكانات علاجية. مركبات الفلافونويد هي جزيئات نشطة بيولوجيًا ، مشتقة من مصادر نباتية وحيوانية مختلفة. تم الإبلاغ عن وجود الآلاف من مركبات الأفونويد التي تحمل طيفًا واسعًا من الفوائد الصحية [3،4،6].

في النظام الغذائي البشري ، تمثل الأفونيدات أكبر مجموعة من مواد البوليفينول المشتقة من النباتات. في المتوسط ​​\ u200b \ u200b ، يبلغ استهلاك الغذاء غير المشبع حوالي 50-800 مجم / يوم. كما تمت مراجعته على نطاق واسع في مكان آخر ، تمارس الأفونويدات دورًا مفيدًا على الصحة نظرًا لخصائصها المضادة للأكسدة والمضادة للالتهابات والفيروسات والمضادة للسرطان عبر العديد من مسارات الإشارات الخلوية [7]. الأطعمة الغنية بالفلافونويد ، مثل الشاي الأخضر والكاكاو والتوت ، تمارس تأثيرات مفيدة من خلال تفاعلات الأفونويد مع العديد من الأهداف الجزيئية. على سبيل المثال ، تم عزل epigallocatechin gallate (EGCG) في النبيذ الأحمر والشوكولاتة والشاي الأخضر ، وقد ثبت أنه يثبط موت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية المستحثة A ونشاط كاسباس ، مما يعزز بقاء الخلايا العصبية في الحُصين [8]. بالإضافة إلى ذلك ، ارتبط النظام الغذائي المضاف إليه بلاك بيري ، والمخصب بالبوليفينول ، بتحسين الأداء الحركي والمعرفي في نماذج الفئران المسنة [9]. بين أفراد الأسرة ، يظهر الكريزين على أنه مادة طبيعية واعدة أفونويد ، تظهر مجموعة من التأثيرات الوقائية للأعصاب عن طريق تخفيف الإجهاد التأكسدي ، وتضخم الخلايا العصبية ، وموت الخلايا المبرمج [3 ، 6 ، 7]. ينتمي Chrysin ، المعروف أيضًا باسم حمض الكرايسينيك ، إلى فئة من الأجزاء. يتم الحصول عليه بشكل رئيسي من العسل ، الدعوم ، الفواكه ، والخضروات ، في المقام الأول من Yerba Santa في النبات ، Pelargonium Crispum ، passi ora ora rocarnate ، marsh skullcap ، و Oroxylem indicum. يمتلك العديد من الخصائص الدوائية ، بما في ذلك مضاد للورم ، مضاد للأورام ، مضاد للربو ، مضاد لفرط شحميات الدم ، مضاد للقلب ،اعصاب ،والحماية من الكلى [3،8].

على الرغم من أن هناك العديد من المراجعات حول أدوار avonoids في الصحة والمرض ، فإننا نعالج بشكل أساسياعصابآثار الكرايسين بالتحديدالعصبيةالاضطرابات ، بناءً على الأدلة المتراكمة قبل السريرية ، ومناقشة إمكاناتها العلاجية الناشئة وكذلك القيود التي يجب التغلب عليها لاستخدامها السريري الفعال.

cistancheفي الهنديةاعصاب

2. الكيمياء والحركية الدوائية للكريسين

يتكون Chrysin من حلقتين مدمجتين (A و C) متصلتين بحلقة فينيل (B) في الموضع الثاني من الحلقة C. بالإضافة إلى ذلك ، في الموضعين 5 و 7 من الحلقة A ، يتم إرفاق مجموعة هيدروكسيل (الشكل 1) [3]. لا يتم امتصاص البوليفينول بسهولة ، خاصة في شكل استرات ، جليكوسيدات ، وبوليمرات. نظرًا لانخفاض امتصاصها وارتفاع معدل التمثيل الغذائي والتخلص منها ، فإنها تمتلك نشاطًا جوهريًا ضعيفًا. يتحلل البوليفينول إلى رواسب وأحماض عطرية مختلفة بعد تحللها بواسطة الإنزيمات المعوية. Aglycones هي جليكوسيدات القلب ، وتعتبر من أقوى الجليكوسيدات. يتم استقلاب الأفونويدات التي تحدث بشكل طبيعي من خلال تفاعلات المرحلة الأولى والمرحلة الثانية (الاقتران مع الميثيل ، والكبريت ، والغلوكورونيد) ويتم التخلص منها من الجسم.

لمعالجة الفوائد الدوائية والتوافر البيولوجي للكريسين ، من الضروري فهم دور ناقلات تدفق الدم ومصير مستقلباته. هناك ثلاثة ناقلات رئيسية لاتحادات الكريزين: (أ) البروتين المرتبط بمقاومة الأدوية المتعددة (MRP2) ، (ب) بروتين مقاومة سرطان الثدي (BCRP) ، و (ج) شريط ربط ATP (ABC). MRP2 ، المعروف أيضًا باسم ABCC2 ، هو ناقل EF ux الانسحاب الذي يقدم الأنيونات ، بما في ذلك تقارنات المخدرات والبيليروبين المترافق. يتم التعبير عنه بشكل رئيسي في الكبد والكلى والمشيمة. يتم نقل مستقلبات الكريزين في خلايا Caco -2 من خلال MRP2 [10]. قد تتحلل هذه الاتحادات بواسطة السلفاتازات والغلوكورونيدات إلى كريسين بعد تدفقها إلى الأمعاء الدقيقة. أظهرت الدراسات التي أجريت باستخدام خطوط خلايا Caco -2 أن مادة الكريزين تمتلك خصائص نقل غشاء مواتية [10]. ومع ذلك ، تشير كمية كبيرة من الكريزين غير المتغير في عينات البراز إلى ضعف امتصاص الأمعاء. يقع BCRP (المعروف أيضًا باسم ABCG2) ، وهو ناقل ef ux مهم لعائلة البروتينات ABC من أجل مستقلبات المرحلة 2 (اتحادات الكريزين) ، في الغشاء القمي للخلايا المعوية وخلايا الكبد.

تم الإبلاغ عن أن مثبط الأنيون ، MK-571 ، يقلل من التخلص من مستقلبات الكريزين (الجلوكورونيد وتقارن الكبريتات) في خلايا Caco -2 ، مما يشير إلى أن MRP2 قد يثبط تدفق تدفق كريسين غلوكورونيد وتقارن الكبريتات بنسبة تصل إلى 71 بالمائة [11]. تبلغ الجرعة المميتة من مادة الكريزين عن طريق الفم 4350 مجم / كجم [12].

الشكل 1. التركيب الكيميائي للكريسين وعقاقير هامة لنشاط مضاد للداخل ومضاد للأكسدة.

يتمثل العائق الرئيسي للكريسين في ضعف توافره البيولوجي ، ويرجع ذلك أساسًا إلى ارتفاع معدل التمثيل الغذائي فيه. يتم استقلابه على نطاق واسع عن طريق الأمعاء والكبد والعديد من الخلايا المستهدفة ، عن طريق الاقتران ، والتحول الأحيائي ، وإنتاج الجلوكورونيدات ومشتقات الكبريتات. يعرض Chrysin حجم توزيع منخفضًا جدًا ، وتوافره الحيوي الشفهي حوالي {{0}. 003-0.02 بالمائة. مستويات البول والبلازما من مستقلبات الكريزين - سلفونات وغلوكورونيد - منخفضة للغاية ، بينما تحتوي الصفراء على أعلى تركيزات [13]. ومع ذلك ، تُبذل حاليًا جهود كبيرة للتغلب على هذا القيد ، وستتم مناقشتها أدناه.

3. آليات الحماية العصبية المحتملة للكريسين

تم الإبلاغ عن ممارسة الكريزيناعصابالتأثيرات من خلال آليات مختلفة ، بما في ذلك الوظائف المضادة للأكسدة ، والمضادة للالتهاب ، والمضادة للاستماتة ، وتثبيط MAO ، وخصائص GABA المحاكية. الاعصابآليات الكريزين موضحة في الشكلين 2 و 3.

3.1. كريسين كعامل مضاد للأكسدة

الكريزين هو مركب أفونويد يمتلك نظام هيكلي ثنائي الفينيل بروبان (C6C3C6). في دراسات العلاقة بين البنية والنشاط ، تبين أن الهيكل العظمي لبروبان ثنائي الفينيل (C6C3C6) وموضع بدائل الهيدروكسيل (-OH) مهمان جدًا لأنشطة الكرايسين المضادة للأكسدة والمضادة للإنزيم (الشكل 1). يؤدي الاستبدال الإضافي لمجموعات الهيدروكسيل هذه بمجموعات الميثوكسي أو الإيثوكسي إلى انخفاض في الأنشطة المضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات في مادة الكريزين ، بينما يعد C=C (بين الموضعين 2 و 3) مهمًا أيضًا لهذه الأنشطة. يوضح الشكل 1 [14] العوامل الصيدلانية الهامة للكريسين والأنشطة البيولوجية المقابلة.

العامل النووي 2- المرتبط بالعامل 2 (Nrf2) ، وهو عامل نسخ مهم للتوسط في التأثيرات المضادة للأكسدة ، يتم تنظيمه بواسطة الكريسين [15]. عند التنشيط ، ينفصل Nrf2 عن Keap1 ويهاجر إلى النواة ، حيث يرتبط بعنصر الاستجابة المضادة للأكسدة (ARE) وينشط المعالجة النهائية لأكسجين الهيم -1 (HO -1) و NAD ( P) H quinone oxidoreductase 1 (NQO -1) (الشكل 3). تحفز الإشارات النهائية لـ Nrf2 إنتاج العوامل المضادة للأكسدة (SOD و GSH و GST) ، وبالتالي تمنع الضرر الخلوي الناجم عن الإجهاد التأكسدي [15].

تتضمن الوسائط الرئيسية للإجهاد التأكسدي أنواعًا مختلفة من أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) [16]. أثناء الإجهاد التأكسدي ، يتم تعطيل التوازن بين إنتاج ROS وإزالته ، مما يؤدي إلى تراكم ROS داخل الخلية [16،17]. يؤدي زيادة تعبير ROS داخل الخلية إلى التنكس العصبي عن طريق زيادة بيروكسيد الدهون ، واختلال وظائف الميتوكوندريا ، وتفعيل موت الخلايا المبرمج [18]. يمارس كريسيناعصابالتأثير بشكل رئيسي عن طريق تقليل مستويات المواد المؤكسدة (ROS وبيروكسيد الدهون) وزيادة عوامل الدفاع المضادة للأكسدة (الشكل 3) [19-23].

الشكل 2. آثار الكريزين في شبكات الإشارات المرتبطة بظروف عصبية متعددة.

يمكن أن يؤثر الكريسين أيضًا بشكل غير مباشر على الإجهاد التأكسدي داخل الخلية عن طريق تحفيز التعبير عن العديد من الإنزيمات الرئيسية المضادة للأكسدة (الشكل 2) ، بما في ذلك ديسموتاز الفائق (SOD) ، والكاتلاز (CAT) ، والجلوتاثيون بيروكسيديز (GPx) [22،24–26] . من بين الأشكال الإسوية الثلاثة لـ SOD الموجودة في أجسامنا ، يلعب SOD1 و SOD3 أهم الأدوار في آلية الدفاع المضادة للأكسدة [27 ، 28]. يُظهر SOD و CAT و GPx وظائف مضادة للأكسدة عن طريق تحفيز تفكيك الأكسيد الفائق عالي التفاعل إلى بيروكسيد الهيدروجين الأقل تفاعلًا (H2O2) ، وتوليد الماء وجزيء ثنائي الأكسجين من H2O2 ، مع تثبيط بيروكسيد الدهون [25 ، 28-30]. يتأكسد الجلوتاثيون (GSH) ، ثلاثي الببتيد المتوفر في العصارة الخلوية وعضيات الخلية ، إلى الجلوتاثيون ديسول دي (GSSG) ، ويحافظ التحويل البيني السريع لـ GSH-GSSG-GSH على توازن الأكسدة والاختزال الخلوي [31]. وقد ثبت أن الكريزين يحفز التعبير عن GSH ، وبالتالي يقلل من الإجهاد التأكسدي [32].

الشكل 3. تعديل مسار NRF -2 و NF-KB بواسطة كريسين. تتوسط ROS / RNS في تغيير إشارات NRF -2 والتواصل مع مسار إشارات NF-KB. تعمل إشارات NRF -2 على تنشيط التعبير عن البروتينات المضادة للأكسدة ، أي الهيم أوكسيجيناز -1 (HO -1) ، NAD (P) H quinone oxidoreductase 1 (NQO -1) ، والجلوتامات - الوحدة الفرعية التحفيزية ليجاز السيستين (GCLC ، إنزيم يحد من معدل تخليق الجلوتاثيون). ينتج عن تدهور الهيم أول أكسيد الكربون (CO) ، والذي يمنع تنشيط NF- KB الحساس للأكسدة. تم توضيح مواقع عمل الكريزين المعقولة.

3.2 كريسين كعامل مضاد للداخل

إن التأثر هو استجابة الجسم الطبيعية للإصابة أو العدوى أو الصدمة. عند الاستقراء ، يؤدي إلى سلسلة من التفاعلات التي تزيل في النهاية مسببات الأمراض الغازية وتبدأ عملية التئام الجروح جنبًا إلى جنب مع تكوين الأوعية [33]. إن الخطوة الأولى الرئيسية في محاكاة النيورين هي تنشيط الخلايا الدبقية الدبقية [34]. يحدث تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة بشكل أساسي من خلال تنشيط مسار إشارات c-Jun N-terminal kinase (JNK) والعامل النووي kappa محسن السلسلة الخفيفة لخلايا B المنشطة (NF- KB) مسار الإشارات [35]. قد تتفاقم إشارات NF-KB بسبب النمط الجزيئي المرتبط بالعوامل الممرضة (PAMP) / النمط الجزيئي المرتبط بالتلف (DAMP) من خلال مستقبلات شبيهة (TLR) ومستقبلات المنتجات النهائية المتراكمة المتقدمة (RAGE) [36]. تشتمل مسارات المستجيب المصب لـ NF- KB على iNOS و cyclooxygenase -2 (COX -2) والعديد من السيتوكينات المؤيدة للإنزيم [37،38]. لقد ثبت أن المستويات المتزايدة من السيتوكينات المؤيدة للإنزيم (IL -1 و TNF- والبروستاجلاندين) تلحق الضرر بالحاجز الدموي الدماغي (BBB) ​​وتحفز موت الخلايا المبرمج في الخلايا العصبية [39،40]. يؤدي اكتشاف DAMPs و PAMPs عن طريق مستقبلات التعرف على الأنماط (PRRs) مثل NLRP إلى تكوين مجاميع البروتين ، مما يؤدي في النهاية إلى تكوين in amosomes (الشكل 2) [41]. في الأموسومات تحفز أيضًا على إفراز السيتوكينات المؤيدة للإنزيم ، مثل IL -1 ، IL -18 ، والتضخم ، مما يؤدي إلى استجابة خلوية شديدة [42،43].

تم إثبات أن النشاط المضاد للإنزيم للـ chrysin يعملاعصاببعد نقص التروية الدماغية عن طريق تعديل مستقبلات هرمون الاستروجين [44]. تم الإبلاغ عن Chrysin أيضًا لتعديل تعبير JNK و NF-KB وبالتالي يحد من تطور الذروة العصبية [35،45-47]. لقد تم إثبات أنه يعدل التعبير عن NF- KB عبر مسارات PI3K / AKT / mTOR و NLRP3 وإلغاء الذروة العصبية [45 ، 48-50]. يمكن أن يمنع الكريسين أيضًا الذروة العصبية عن طريق التخفيف من تكوين الأموسوم عن طريق تخفيف مسار إشارات NLRP3 [48 ، 49]. من ناحية أخرى ، يخفف الكريزين مباشرة السيتوكينات المؤيدة للإنزيم (IL -1 و TNF- والبروستاجلاندين) ويمارساعصابالآثار [46،47،51].

3.3 كريسين كعامل مضاد للاستماتة

موت الخلايا المبرمج هو عملية موت الخلايا الطبيعية ، بوساطة آليتين ، أي المسارات الخارجية والداخلية (إلمور ، 2007). يبدأ المسار الخارجي بعد ارتباط الروابط ، مثل Fas و TNF- ، بمستقبلات الموت FasR و TNFR على التوالي (الشكل 2) [52]. هذا يستحث إشارات الموت داخل الخلية ، مما يؤدي إلى تنشيط caspase -8 ، مما يؤدي إلى زيادة تنشيط caspase -3. بدوره ، يبدأ caspase -3 مجموعة من التفاعلات ، تُعرف باسم مسار التنفيذ ، والتي تؤدي في النهاية إلى موت الخلايا المبرمج [52-55]. من ناحية أخرى ، يبدأ المسار الجوهري بفعل المنبهات الخارجية المختلفة ، بما في ذلك الإشعاع والسموم ونقص الأكسدة والإجهاد التأكسدي ، على الخلية. هذه تزيد من نفاذية غشاء الميتوكوندريا وإطلاق البروتينات المؤيدة للاستماتة في العصارة الخلوية [56،57]. تؤدي هذه الأحداث أيضًا إلى تنشيط caspase -9 ، والذي يؤدي في النهاية إلى تنشيط caspase -3 ، وبالتالي تنشيط مسار التنفيذ [52،58]. ثبت أن علاج الكريسين يقلل من التنكس العصبي عن طريق تثبيط المسارات الخارجية والجوهرية والتنفيذية لموت الخلايا المبرمج ، وتخفيف التعبير عن عامل نخر الورم ، وكاسبيز -3 / 8 ، والإجهاد التأكسدي (الشكل 2) [47،59–61] .

تلعب عائلة البروتين BCL2 دورًا مهمًا في التحكم في عملية موت الخلايا المبرمج وتنظيمها. أثناء موت الخلايا المبرمج ، ينخفض ​​التعبير عن البروتينات المضادة للاستماتة (Bcl -2 ، Bcl-x ، Bcl-XL ، Bcl-XS ، Bcl-w) والتعبير عن البروتينات المؤيدة للاستماتة (Bcl {{8} } ، و Bax ، و Bak ، و Bid ، و Bad ، و Bim ، و Bik ، و Blk) [52]. وقد لوحظ أن إعطاء الكريزين يترافق مع زيادة التعبير عن البروتينات المضادة للاستماتة وانخفاض التعبير عن البروتينات المؤيدة للاستماتة [59-63]. تم إثبات أن مادة الكريزين التي تعمل على المرحلة غير المنتظمة للبروتينات المرتبطة بالاستماتة تعمل على تثبيط موت الخلايا العصبية للخلايا العصبية الحبيبية المخيخية في الفئران [61].

3.4. كريسين كمثبط MAO

الدوبامين (DA) هو أحد أهم الناقلات العصبية الموجودة في الدماغ. لوحظ انخفاض مستويات DA في مناطق الدماغ المخطط والحصين لمرضى PD. يبدأ التخليق الحيوي للدوبامين مع هيدروكسيل التيروزين بواسطة هيدروكسيلاز التيروزين ، ومن خلال عدة تفاعلات ، يتم تصنيعه وتخزينه داخل الحويصلات المشبكية للخلايا العصبية الدوبامينية [64]. أظهر الكريسين أنه يقلل من استنفاد الدوبامين ويحمي من التنكس العصبي للخلايا العصبية الدوبامينية للدماغ [61،65]. وقد لوحظ أيضًا أن علاج الكريزين يمكن أن يحفز بشكل كبير على استعادة مستوى الدوبامين في منطقة الحُصين ومنطقة قشرة الفص الجبهي في الدماغ [66].

بعد إفرازه من الخلايا العصبية ، يتم استقلاب الدوبامين بواسطة إنزيمات MAO و COMT (إلى DOPAC و HVA) ، وإلى حد ما عن طريق نازعة هيدروجين الكحول / الألدهيد [64]. يمنع الكريسين نشاط MAO-A و MAO-B [61،67] ويحافظ على مستويات الدوبامين في الدماغ. بالإضافة إلى ذلك ، فإن إدارته تحمي من التغيرات في مستويات الدوبامين ، DOPAC ، و HVA في دماغ الحيوانات التي يسببها PD [65،68] ، مما يدعم القدرة العلاجية للكريسين في PD.

3.5 الدور الوقائي للكريسين عن طريق GABA Mimetic Action

GABA هو أهم ناقل عصبي مثبط في الدماغ. يعرض أاعصابتأثير من خلال تثبيط إصابات الدماغ ، وتلف الخلايا العصبية ، والالتهام الذاتي (عن طريق زيادة معدل Bcl -2 / Bax وتفعيل جزيئات إشارات AKT و GSK -3 و ERK) بالإضافة إلى موت الخلايا العصبية [69]. بهذه الطريقة ، يوضح GABA إمكانات علاجية في مختلفالعصبيةاضطرابات [69،70]. معظم الأفونيدات ، بما في ذلك الكريزين ، تمارس تأثير GABA المحاكي [71]. لقد ثبت أن مادة الكريسين تعدل مستقبلات GABAA وبالتالي تلغي القلق والسلوك الشبيه بالاكتئاب [72-74]. لذلك ، يمكن أن تعملاعصابعن طريق تعديل تعصيب GABAergic.

4. دور الكريزين في الاضطرابات العصبية المختلفة

الاعصابتم استكشاف إمكانات الكريزين على نطاق واسع في العديدالعصبيةالاضطرابات. قائمة شاملة بالدراسات التي تدعم دور الكريزين في مختلفالعصبيةيتم توفير الاضطرابات في الجدول 1.

الجدول 1. الأدلة التجريبية تدعماعصابدور الكريزين في مختلفالعصبيةالاضطرابات.

4.1 كريسين في م

يُعد الزهايمر أحد أكثر الاضطرابات التنكسية العصبية التقدمية شيوعًا ، ويتميز بالخرف ، في حين أن قلة قلة الأميلويد بيتا (A) وفرط فسفرة بروتين تاو تعتبر من السمات المرضية الهامة. تبدأ هذه الكتل البروتينية غير الطبيعية بمجموعة متنوعة من الاستجابات الخلوية (الذروة العصبية ، والخلل الوظيفي في الميتوكوندريا ، والتغيرات اللاجينية ، وتغيرات BBB) ، وتؤدي في النهاية إلى موت الخلايا العصبية [108].

وقد أظهرت الدراسات أن مادة الكريزين قد يكون لها تأثيرات مفيدة في نماذج مرض الزهايمر. خففت معالجة الحيوانات التي تحتوي على جزيئات السيليكا النانوية المغنطيسية المحملة بالكريسين من ضعف الذاكرة الناتج عن A ، ربما من خلال تقليل مستويات بيروكسيد الدهون في الحصين وارتفاع جزيئات مضادات الأكسدة (GSH ، GPX ، الكاتلاز ، SOD ، GSH) ، مما يتيح الحماية العصبية [ 22،83،109]. في دراسة أخرى ، تم إثبات قدرة الكريزين الحر ، وكذلك CN-SLN ، على عكس ضعف التعلم ، جنبًا إلى جنب مع الانكماش في النشاط العصبي الذي يسببه A ، عن طريق خفض تعبيرات IL -1 ، IL {{8} } ، و TNF- في الدماغ [82]. في قصور الغدة الدرقية الناجم عن MTZ والخرف المرتبط به ، تم إثبات أن العلاج بالكريسين يعكس فقدان الذاكرة عن طريق قلب مستوى الجلوتامات المنخفض ونشاط Na plus / K plus -ATPase [110].

4.2 كريسين في PD

PD هو ثاني أكثر اضطرابات التنكس العصبي شيوعًا ، ويتميز بالحركة (بطء الحركة ، والصلابة ، والرعشة) والمظاهر غير الحركية (الألم ، واضطرابات المثانة والأمعاء ، والاكتئاب). غالبًا ما تؤدي الحالة المزمنة إلى إصابة المريض بإعاقة مشية ، وتوازن غير لائق ، وضعف إدراكي [5،81].

تم عرض الكريسين لإظهار تأثيرات مفيدة في نماذج تجريبية مختلفة من PD. في النموذج التجريبي المستحث بـ 1- الميثيل -4- فينيل -1 ، 2 ، 3 ، 6- رباعي هيدروبيريدين (MPTP) للـ PD ، قلل العلاج بالكريسين من فقدان الخلايا العصبية الدوبامينية ، وربما من خلال التخفيف من موت الخلايا المبرمج عن طريق تعديل مسار AKT / GSK3 واستعادة عدم التوازن في بروتينات عائلة BCL2 [61]. تسبب العلاج بالكريسين أيضًا في تقليل فقدان الخلايا العصبية الدوبامينية الناتج عن 6- هيدروكسيدوبامين (6- OHDA) في الخلايا العصبية الدوبامينية المكونة من مادة نيغرا بارس كومباكتا ، عن طريق تخفيف الإجهاد التأكسدي من خلال تنشيط NRF2 / HO {{14 }} المسار و neuroin ammation [65،78]. أعاد الكريسين فقدان الخلايا العصبية الدوبامينية المخططة وحسن معدل دوران الدوبامين في المخطط [77] ، مما يدعم التأثير الوقائي للكريسين على الوظائف الحركية [76].

4.3 كريسين في الصرع

الصرع مدمرالعصبيةاضطراب يتميز بنوبات متكررة غير مبررة ، والتي قد تُعزى إلى نشاط عصبي شاذ. آلية مرض الصرع ليست مفهومة بالكامل بعد. ومع ذلك ، فإن عدم التوازن في النقل العصبي الاستثاري والمثبط في الدماغ ربما يساهم في توليد وانتشار النوبات. بالإضافة إلى ذلك ، تعتبر التغييرات في تعبير القنوات الأيونية في الدماغ سببًا أساسيًا معقولاً [111-113].

يحتوي المستخلص الهيدروهيريول من passi ora incarnata L. ، شكله المائي (PIAE) ، وكذلك مستخلص هيدرو ميثاني (PIHE) من incarnata passi ora incarnata كمكون نشط. وقد ثبت أن إدارتهم تقلل من وقت بدء النوبة التي يسببها البنتيلينتيترازول (PTZ) ، إلى جانب فترة الشدة وعدم الحركة [86 ، 87]. أظهرت إدارة المستخلص الإيثانولي لثمار الباشيا (التي تحتوي على مادة الكريسين كمكون نشط) تأثيرات مضادة للاختلاج في التشنجات التي يسببها PTZ ، إلى جانب التأثيرات المضادة للأكسدة [85].

ما هوcistancheإلى عن علىالشلل الرعاش

4.4. كريسين في مرض التصلب العصبي المتعدد

مرض التصلب العصبي المتعدد هو مرض شائع نسبيًا يصيب الجهاز العصبي المركزي ، ويتميز بإزالة الميالين داخل الجسم. يعد غمد المايلين ضروريًا لحماية المحاور العصبية في الدماغ والحبل الشوكي ، ويعتبر مرض التصلب العصبي المتعدد من أمراض المناعة الذاتية. النموذج الحيواني المستخدم لمحاكاة التسبب في مرض التصلب العصبي المتعدد ودراسة التدخلات العلاجية هو النموذج التجريبي لمرض التهاب الدماغ والنخاع الشوكي (EAE). تبين أن إعطاء مادة الكريزين في نماذج أمراض الحيوان التصلب العصبي المتعدد يحسن النتائج السريرية. علاوة على ذلك ، تم اقتراح مثبطات هيستون ديستيلاز (HDACi) كعوامل فعالة محتملة في الأمراض العصبية ، بما في ذلك مرض التصلب العصبي المتعدد ، بسبباعصابوالآثار المثبطة للمناعة. يمكن للكريسين منع تعبير HDAC وتقليل النشاط العصبي في نموذج EAE [114]. كما أنه يسبب فقدان الوزن ، ويقلل من السمية الخلوية في الحيوانات ، مما يشير إلى أن تثبيط HDAC بواسطة كريسين قد يكون مفيدًا في نموذج EAE الخاص بالقوارض [93].

قد يكون للكريسين أيضًا تأثيرات مهمة على DC البشري (الخلايا المتغصنة). يمكنه أيضًا القضاء على الخلايا الوحيدة في الخلايا أحادية النواة في الدم المحيطي (PBMCs) في المختبر وتثبيط إنتاج السيتوكين في الأمواج ، جنبًا إلى جنب مع النشاط الأيضي لـ PBMCs المحفز بواسطة عديدات السكاريد الدهنية (LPS). كما تبين أن الكريزين يحفز التغيرات المظهرية والوظيفية في البلدان النامية [94]. بشكل جماعي ، تشير هذه النتائج إلى أن m-DCs المعالجة بالكريسين قد يكون لديها القدرة على تقليل جزيئات تكلفة HLA-DR والحث على تكاثر الخلايا التائية. لذلك ، تم اقتراح أن التأثيرات المثبطة للكريسين على عرض المستضد قد تلعب دورًا حيويًا في التسبب في EAE و MS [109]. بالإضافة إلى ذلك ، تم الإبلاغ عن مادة الكريسين لتثبيط تعبير جزيء التصاق الخلايا الوعائية - 1 عبر تثبيط إشارات NF- KB / MAPK ، والذي يعتبر أيضًا متورطًا بشكل كبير في التسبب في مرض التصلب العصبي المتعدد [46].

4.5 الكريسين في إصابات الدماغ الرضحية ونقص التروية

يعتبر TBI أحد المسببات الشائعة لـالعصبيةالاضطرابات. هناك العديد من السمات السريرية للإصابات الدماغية الرضية ، بما في ذلك انخفاض اليقظة ، والانتباه ، وفقدان الذاكرة ، وضعف البصر ، وضعف العضلات ، وما إلى ذلك. وقد ثبت أن العلاج بالكريسين يقلل من الخلل الوظيفي للعين الناجم عن إصابات الدماغ الرضية ، وضعف الذاكرة عن طريق تثبيط تحفيز الخلايا العصبية وموت الخلايا المبرمج عن طريق تنظيم Bcl -2 عائلة وتقليل تنظيم بروتين Bax [62،89]. في دراسة أخرى ، دعم الكريزين التخفيف من القلق المرتبط بإصابات الدماغ الرضية والسلوك الشبيه بالاكتئاب. علاوة على ذلك ، ثبت أن العلاج بالكريسين (10 و 20 ملغم / كغم) يقلل من وذمة الدماغ بعد السكتة الدماغية [89]. قلل الكريسين أيضًا من إصابة ما بعد نقص تروية الدم عن طريق التخفيف من التعبير عن السيتوكينات المؤيدة للداخل (TNF- و IL -10) ، بالإضافة إلى تقليل التعبير عن البروتينات المضادة للاستماتة (Bax) وزيادة التعبير البروتيني المضاد للاستماتة (Bcl2) ، وبالتالي مجهوداعصابالآثار [45،89].

4.6 كريسين في الأورام الدبقية

الأورام الدبقية هي أورام الدماغ الأكثر شيوعًا الناتجة عن الانتشار الشاذ للخلايا الدبقية ، والتي تحدث في كل من الدماغ والحبل الشوكي. الخلايا الدبقية ، بما في ذلك الخلايا النجمية ، الخلايا الدبقية قليلة التغصن ، الخلايا الدبقية الصغيرة ، تدعم الوظيفة العصبية. لقد ثبت أن المركبات الموجودة في البروبوليس ، مثل CAPE ، والكريسين قد تمنع مسار إشارات NF-KB ، وهو محور إشارة رئيسي في تطور الورم الدبقي وتطوره [115]. علاوة على ذلك ، فقد لوحظ أن المستخلص الإيثانولي للبروبوليس يتفاعل مع مركب TMZ وقد يمنع تطور الورم الأرومي الدبقي [115].

يوقف علاج الكريزين دورة خلايا الورم الدبقي في المرحلة G1 عن طريق زيادة بروتين P21 (waf1 / cip1) وتنشيط P 38- MAPK [100]. قد ينظم الكريسين مع مستخلصات إبرة الصنوبر تثبيط O -6- ميثيل جوانين-دنا ميثيل ترانسفيراز (MGMT) وإشارات AKT ، والتي تلعب دورًا رئيسيًا في تكوين الدبقية [99]. أظهر الكريسين نشاطًا مضادًا للورم الأرومي الدبقي أكبر مقارنة بالمركبات الأخرى (PWE ، بينوسيمبرين ، تيليروسايد) في خلايا GBM8901. كان مرتبطًا بانخفاض النمو في النطاق من 25 إلى 100 ميكرومتر بطريقة تعتمد على الوقت في خلايا GBM8901 [99]. ومع ذلك ، على عكس المركبات الأخرى ، لم يتسبب الكريزين في تلف سلالات الخلايا الدبقية الأخرى (ديترويت 551 ، NIH3T3 ، EOC13.31 ، والخلايا الدبقية المختلطة بالفئران) ، مما يشير إلى أنه قد يعرض خصائص محددة مضادة للورم الأرومي الدبقي دون التأثير على الخلايا الطبيعية [ 99]. تم الكشف عن انقسام الكاسبيز -3 والبوليميريز بولي (ADP- ريبوز) (PARP) بشكل أكبر عند العلاج بالكريسين ، وقد ثبت أنه يقلل من الانتشار ويحفز موت الخلايا المبرمج بتركيزات عالية [98].

4.7 القيود المحتملة للكريزين واستراتيجيات التخفيف

تدعم الأدلة ما قبل السريريةاعصابدور الكريزين. ومع ذلك ، فإن الدراسات السريرية محدودة بسبب التوافر البيولوجي الضعيف للمركب [116،117]. يُعزى التوافر البيولوجي المنخفض (أقل من 1 في المائة) بشكل أساسي إلى ضعف قابليته للذوبان في الماء ، فضلاً عن استقلابه واسع النطاق قبل النظام والتمرير الأول [118،119]. يبقى الجزء الأكبر من الكريزين المُعطى غير ممتص ويتم إفرازه في البراز ، مما يوفر دليلًا على التوافر البيولوجي الضعيف [118.120-122]. لذلك ، يجب إعطاء الأولوية للنُهج المختلفة لتحسين التوافر البيولوجي للكريسين. كيميائيًا ، يمكن تغيير السقالة الأساسية للكريسين للحصول على توافر بيولوجي أفضل واستقرار التمثيل الغذائي ، مع الاحتفاظ بهااعصابالآليات. تبدو المناهج المستندة إلى الصياغة لتعزيز التوافر البيولوجي للدماغ مناسبة مع الاحتفاظ بآليات الحماية العصبية.

في السنوات الأخيرة ، ركزت الدراسات على تطوير العديد من الصيغ لتحسين فعالية مادة الكريزين من خلال التغلب على مشكلة التوافر البيولوجي المنخفض. طرق الصياغة النانوية حسنت التوافر الحيوي للدماغ. تم إثبات أن المستحلبات النانوية المحتوية على مادة كريسين الصوديوم المحملة بالكريسين تمنع اقتران الجلوكورونيد الأول الممر للكريسين وأدت إلى زيادة 4- أضعاف في ذروة تركيز البلازما [119]. عززت صياغة الجسيمات النانوية PLGA-PEG المحملة بالكريسين الامتصاص الخلوي للكريسين في خطوط الخلايا T47D و MCF7 [123]. علاوة على ذلك ، تم تطوير بلورات مشتركة من الكريزين مع السيتوزين وهيدروكلوريد الثيامين لتعزيز معدلات الذوبان والذوبان بنسبة 3-4- أضعاف ، وبالتالي ، تم اكتشاف تحسين امتصاص الكريزين في الدراسات في الجسم الحي وفي المختبر [124]. أدى تطوير الجسيمات النانوية الدهنية الصلبة المحملة بالكريسين إلى تحسين التوافر الحيوي الفموي وما شابه ذلك.اعصابالتأثيرات بجرعات أقل [125]. في الآونة الأخيرة ، نجح تطوير ناقلات الدهون ذات البنية النانوية المترافقة بالبيوتين المحملة بالكريسين (NLC) في تحسين تركيز البلازما الأقصى للكريسين بمقدار 5 - 8- أضعاف [126]. بشكل عام ، أدى نهج الصياغة النانوية إلى تحسين التوافر البيولوجي واستقرار التمثيل الغذائي ، مع الاحتفاظ بتأثير الحماية العصبية. علاوة على ذلك ، لم يتم تحديد مدى ملاءمة هذا النهج لتحسين التوافر البيولوجي للكرايسين في الإعداد السريري.

مصنع cistanche

4.8 الاستنتاجات ووجهات النظر المستقبلية

أشارت الأدلة ما قبل السريرية الناشئة إلى أن الأفونويدات تمثل العمود الفقري الواعد لتطوير الأدوية في المستقبل المتعلقة بإدارةالعصبيةالأمراض. برزت كرايسين باعتبارها avonoid فعالة واكتسبت اهتماما كبيرا للبحث. الاعصابوقد تم إثبات تأثير مادة الكريسين من خلال إمكاناتها المضادة للأكسدة ومضادات التكاثر ومضادات موت الخلايا المبرمج ومثبطات أكسيداز أحادي الأمين. على الرغم من العديد من الدراسات قبل السريرية التي تسلط الضوء على الدور المعقول للكريسين في مختلفالعصبيةالاضطرابات ، تفتقر الأدلة السريرية حاليًا ، ويرجع ذلك أساسًا إلى ضعف التوافر البيولوجي واستقرار التمثيل الغذائي. قد يكون تطوير نظائر اصطناعية للكريسين والتركيبات النانوية استراتيجيات واعدة للتغلب على تحديات الحرائك الدوائية المرتبطة بالكريسين. قد يكون للتطوير الإضافي للتركيبات النانوية المحددة التي تستهدف الدماغ والتوصيل الأنفي للكريسين مزايا إضافية في تحسين التوافر الحيوي للدماغ ، وتجاوز تأثير المرور الأول ، وبناء الأسس للتحقيقات السريرية المستقبلية.

مساهمات المؤلف: التصور ، AM و EA ؛ المنهجية ، RB ، PSM ، AM ؛ التحليل الرسمي ، AM ، NK ؛ تحقيق ، RB ، AM ؛ الموارد ، RB ، PSM ؛ تنظيم البيانات ، AM ، RB ؛ الكتابة - إعداد المسودة الأصلية ، AM ، RB ، PSM ؛ كتابة - مراجعة وتحرير ، CP ، YNP ، EA ؛ التصور ، صباحا ؛ الإشراف ، AM ، EA ، CP لقد قرأ جميع المؤلفين النسخة المنشورة من المخطوطة ووافقوا عليها.

التمويل: لم يتلق هذا العمل أي تمويل خارجي.

بيان مجلس المراجعة المؤسسية: لا ينطبق.

بيان الموافقة المستنيرة: لا ينطبق.

بيان توافر البيانات: لم يتم إنشاء أو تحليل بيانات جديدة في هذه الدراسة. مشاركة البيانات لا تنطبق على هذه المقالة.

شكر وتقدير: المؤلف (AM) يود أن يعترف بقسم الأدوية ، وزارة الكيماويات والأسمدة ، الحكومة. الهند ، والمعهد الوطني للتعليم والبحوث الصيدلانية (NIPER) ، جواهاتي ، للبنية التحتية والمرافق اللازمة. تم إنشاء الصور باستخدام BioRender.com.

تضارب المصالح: يعلن المؤلفون أنه لا يوجد تضارب في المصالح يتعلق بهذا العمل.