اتصال:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساب: 008618081934791

الرجاء النقر هنا للجزء 1

الرجاء النقر هنا للجزء 3

نبات Cistanche له تأثير جيد جدًا في الحماية العصبية

3.2 النهج العصبية

في آفات التصلب العصبي المتعدد ، تكون إعادة الميالين آلية إصلاح تحدث بشكل طبيعيالمحور العصبيالوظائف [86]. من خلال إعادة إنشاء التوصيل المملحي ، تحفز عملية إعادة الميالين على التعافي من الأعراض السريرية [6]. وتجدر الإشارة إلى أنه تم وصف إصلاح الميالين غير الكافي في جميع دورات مرض التصلب العصبي المتعدد ، مما يجعل العلاجات المعززة لإعادة الميالين نهجًا مأمولًا لكل من الأشكال الانتكاسية والمتقدمة من مرض التصلب العصبي المتعدد [87].

3.2.1 LINGO ‑ 1 - Opicinumab

3.2.1.1 الخلفية

حول البيانات قبل السريرية ، أحد أكثر الأهداف الواعدة للتأثير على إعادة الميالين هو بروتين نوغو المتفاعل مع مستقبلات الغلوبولين المناعي الغني بمادة الليوسين -1 (LINGO - 1). LINGO -1 هو بروتين عبر غشاء محفوظ بدرجة عالية يتم التعبير عنه بشكل انتقائيالخلايا العصبيةو oligodendrocytes و OPCs [88].

يرتبط تثبيط LINGO -1 بالتجديد المحوري ، وتمايز OPC الطرفي ، وزيادة بقاءالخلايا العصبيةوكذلك الخلايا قليلة التغصن [89]. وبالتالي ، أدى الحصار المفروض على مسارات LINGO -1- الوسيطة إلى تحسن إكلينيكي وإعادة تكوين الميالين في العديد من النماذج الحيوانية التي تغطي جوانب فسيولوجية مرضية مميزة لمرض التصلب العصبي المتعدد [90-92]. من بين هذه النماذج AON و EAE بالإضافة إلى النماذج غير الالتهابية مثل إزالة الميالين التي يسببها كوبريزون. بصرف النظر عن عمليات إصلاح الميالين ، تشير نتائج تجارب EAE للنقل بالتبني إلى أن التأثيرات المفيدة المخففة في مكافحة اللينغو -1- (على سبيل المثال ، الحفاظ على سلامة المحور العصبي) مستقلة عن التعديل المناعي [92].

لتعزيز إعادة الميالين ، تم تصميم الجسم المضاد أحادي النسيلة IgG البشري ipilimumab (BIIB003) لقمع مسارات LINGO -1- عبر الارتباط المباشر [93]. على مرحلتين ، قمت بدراسة تقييم علاج إيبيليموماب لدى متطوعين أصحاء ، وأشار مرضى التصلب المتعدد الانتكاسات إلى ملف سلامة مقبول [94].

cistanche tubulosa مقابل الصحراءلميلاد

3.2.1.2 الدراسات

Opicinumab في AON بدأت في عام 2012 ، أجريت دراسة المرحلة الثانية مزدوجة التعمية (RENEW) في 82 مريضًا مع أول AON أحادي الجانب [95]. بعد العلاج القياسي بجرعة عالية مع ميثيل بريدنيزولون في الوريد (IVMPS) ، تم اختيار المشاركين بصورة عشوائية لتلقي إما

100 مجم / كجم من عقار إبيليموماب أو الدواء الوهمي في غضون 28 يومًا بعد ظهور الأعراض. تم إجراء العلاج كل أربعة أسابيع حتى الأسبوع 20 ، تليها فترة مراقبة لمدة 12- أسبوع. قام pSE بتقييم استعادة توصيل العصب البصري المتأثر من حيث الإمكانات المثارة بصريًا (VEPs) بعد 24 أسبوعًا. على الرغم من أن معالجة ipilimumab حسنت زمن انتقال P100 ، إلا أن هذا الاختلاف لم يكن ذا دلالة. تم الوصول إلى الأهمية فقط في عدد السكان لكل بروتوكول في الأسبوع 32. علاوة على ذلك ، لم يحسن العلاج بالإيبيليموماب نقاط النهاية الثانوية مثل VA أو الحفاظ على سمك RNFL الذي تم تقييمه بواسطة التصوير المقطعي للتماسك البصري.

تم تسجيل 39 مريضًا أيضًا في دراسة فرعية تم فيها استخدام قياسات VEP متعددة البؤر لفحص إصلاح العصب البصري [96]. لوحظت اتجاهات غير مهمة نحو تقليل إطالة زمن الوصول وزيادة استعادة سعة VEP في مجموعة العلاج النشط.

في الآونة الأخيرة ، تم الإعلان عن البيانات الأولى من دراسة متابعة لمدة 2- سنة لتجربة RENEW (تم تجديدها) [97]. من بين جميع المشاركين في تجربة RENEW الذين تلقوا جرعة واحدة على الأقل من ipilimumab أو الدواء الوهمي ، وبالتالي يمكنهم الانضمام إلى هذه التجربة ، حضر 52 الدراسة. أشار التحقيق في pSE (زمن انتقال VEP) إلى أن الاتجاه الإيجابي الملحوظ في مجموعة ipilimumab قد تم الحفاظ عليه على مدار عامين. ومع ذلك ، لم يكن هذا الاتجاه كبيرا.

Opicinumab في RRMS و SPMS تضمنت تجربة المرحلة الثانية من SYNERGY مزدوجة التعمية 330 RRMS و 89 SPMS مع الانتكاسات الذين تم تعيينهم عشوائيًا في نسبة 1: 2: 2: 2: 2 إلى 3 أو 10 أو 30 أو 100 ملغ / kg ipilimumab أو دواء وهمي [98]. تلقى المرضى علاجًا فعالًا أو وهميًا كل أربعة أسابيع لمدة 72 أسبوعًا كدواء إضافي للإنترفيرون - 1 أ. يتألف pSE من نسبة المشاركين مع تحسن مؤكد في درجة EDSS ، أو Timed 25- Foot Walk (T25FW) [99] ، أو اختبار ربط تسعة ثقوب (9HPT) [100] ، أو اختبار الإضافة التسلسلي السمعي بخطى 3 ثوانٍ (PASAT -3) [101]. لم تظهر أي فائدة مهمة فيما يتعلق بالمعالجة بـ 3 ، 10 ، و 100 ملغم / كغم من إبيليموماب [98]. تم الكشف عن نسبة أعلى بشكل ملحوظ من المشاركين مع تحسن في الإعاقة فقط بجرعة 30 مغ / كغ موضوع خدر مقارنة مع الدواء الوهمي. ومع ذلك ، لا يمكن ملاحظة تحسن كبير في الجرعة الخطية. أظهر تقييم المرحلة الثانوية (النسبة المئوية للمرضى الذين يعانون من تفاقم مرض مؤكد تم قياسه وفقًا للمعايير نفسها) والنقطة النهائية الثالثة (درجة الاستجابة الإجمالية المكونة من المعايير المذكورة) العديد من التأثيرات الخفيفة ، مع تفضيل علاج ipilimumab بـ 10 أو 30 مجم / كجم.

في عام 2017 ، تم تسجيل 263 من مرضى RRMS و SPMS في تجربة عشوائية مزدوجة التعمية خاضعة للتحكم الوهمي (AFFINITY) [102 ، 103]. قيمت هذه الدراسة إعطاء 750 مجم ipilimumab ، المقابلة لجرعة 10 مجم / كجم [104] ، كإضافة إلى DMTs. تضمن pSE درجة الاستجابة المتكاملة المستخدمة بالفعل في دراسة SYNERGY. في أكتوبر 2020 ، أعلنت Biogen أن تجربة AFFINITY فشلت في تلبية pSE [105].

3.2.1.3 التعليق

أظهر تثبيط LINGO -1 نتائج رائعة فيما يتعلق بتمايز OPC وإعادة الميالين في النماذج الحيوانية [90-92] ولكنه فشل حتى الآن في تحسين المعلمات السريرية بشكل فعال لدى المرضى. يصور مثال نموذجي ipilimumab التحديات المتعلقة بترجمة مناهج تعزيز إعادة الميالين إلى تطبيق بشري. أولاً ، لا يزال التوقيت المناسب لبدء هذه العلاجات بعيد المنال. يبدو أن إعادة الميالين تبدأ فور ظهور إزالة الميالين وتنتهي في غضون عدة أسابيع أو أشهر [6]. لذلك ، يمكن التكهن بأن استراتيجيات تعزيز إعادة الميالين تكون أكثر فاعلية عند تناولها فورًا بعد إزالة الميالين ، وبالتالي عند ظهور الأعراض. يتم دعم هذه الفرضية أيضًا من خلال تحليل لاحق لتجربة RENEW ، وكشف أن المرضى الذين بدأوا علاج ipilimumab مبكرًا بعد بداية AON اكتسبوا فائدة أكبر [106]. في نفس التجربة ، بلغ متوسط ​​المدة بين بداية ضعف البصر وأول استخدام لإيبيليموماب 24 يومًا [95]. في هذا الوقت ، ومع ذلك ، فقد حدث بالفعل معظم ترقق الشبكية ، مما حد من التحسينات المحتملة الناجمة عن العلاج المضاد لللينغو -1 [95].

علاوة على ذلك ، لا يزال من غير الواضح كيف يمكن قياس إعادة الميالين بشكل موثوق إكلينيكيًا وشبه إكلينيكي.

لذلك ، تم استخدام pSE الجديد في دراسة SYNERGY. اللافت للنظر أن نقطة النهاية هذه قيمت تحسن الإعاقة بدلاً من تأخير أو وقف تطور المرض [98]. وبالتالي ، يبدو أن الدرجة المتكاملة كما تم استخدامها كهدف ثالث في دراسة SYNERGY و pSE في تجربة AFFINITY أكثر ملاءمة [102]. بالإضافة إلى ذلك ، استخدمت دراسة SYNERGY تقنيات التصوير المبتكرة مثل نسبة نقل المغنطة (MTR) أو تصوير موتر الانتشار (DTI) لتقييم محدد لإعادة الميالين كأهداف استكشافية [98]. ومع ذلك ، لم يتم التحقق بشكل كاف من صحة هذه الأساليب. نتيجة للنقص المذكور أعلاه في الخبرة مع المعلمات السريرية (شبه) لإعادة الميالين والشكوك المتعلقة بحجم التأثير ، فليس من المستغرب أن الدراسات التي تمت مناقشتها (SYNERGY و RENEW) كانت ضعيفة أيضًا [95 ، 98].

أخيرًا ، هناك نقص في الخبرة فيما يتعلق بالاختيار المناسب للمرضى الذين قد يستفيدون من مناهج تعزيز إعادة الميالين. في دراسة RENEW ، كشف التحليل اللاحق أن ipilimumab قدم فائدة لمرضى AON الأكبر سنًا (أكبر من أو يساوي 33 عامًا) وأولئك الذين يعانون من ضعف بصري شديد في الأساس [106]. على الأرجح ، هذا يرجع إلى تقلص إمكانات الشفاء الجوهرية دون علاج في هذه المجموعات السكانية الفرعية. قدرات إعادة الميالين ، على سبيل المثال ، تنخفض مع تقدم العمر [107]. يبدو أن هذا الانخفاض ناتج عن ضعف تمايز OPCs إلى خلايا قليلة التغصن مكونة للغمد بدلاً من نقص في عدد OPCs [108]. لذلك ، يحتمل أن يعيد ipilimumab التمايز بين OPCs التي لا تزال متاحة والتي قد تصبح غير كافية بشكل متكرر في المرضى الأكبر سنًا. ومع ذلك ، فإن ملاحظة أن علاج ipilimumab قدم أكبر فائدة للمرضى الذين يعانون من ضعف بصري شديد في الأساس ، قد ينتج أيضًا عن الانحدار إلى الأداة المتوسطة.

فيما يتعلق بمرض التصلب العصبي المتعدد الانتكاس ، حددت تحليلات السكان الفرعية لتجربة SYNERGY تنبئًا لفعالية ipilimumab في مرضى RRMS و SPMS [98 ، 109]. تشير هذه التحليلات إلى أن المرضى الذين يعانون من مدة مرض أقصر (أقل من أو تساوي 20 عامًا منذ ظهور الأعراض) ومعايير التصوير بالرنين المغناطيسي ، التي تشير إلى سلامة الدماغ المحفوظة في الأساس (انتشار DTI الشعاعي المنخفض) ، يستفيدون من ipilimumab. تتماشى المتنبئات المذكورة مع التقارير التي تحدد المحاور الوظيفية السليمة كشرط أساسي لإعادة الميالين [6]. علاوة على ذلك ، استعادةعصبيلا تعتمد الوظيفة على درجة إعادة الميالين فحسب ، بل تعتمد أيضًا على عوامل خاصة بالمنطقة بالإضافة إلى مدى عدم التراجععصبيتلف الشبكة [110]. على الأرجح ، يتمتع المرضى الذين يعانون من مرض أقصر بمدة سلامة أعلى منعصبيمقارنة بتلك الموجودة في مراحل المرض المتقدمة [111] وبالتالي قد تستفيد من مناهج تعزيز إعادة الميالين. ومع ذلك ، في حالة ipilimumab ، حتى فترة المراقبة الطويلة وإدراج المرضى الذين يعانون من فترة قصيرة من المرض لم يؤد إلى نتيجة إيجابية في تجربة AFFINITY. تضمنت دراسة AFFINITY هؤلاء المرضى الذين ثبت أن لديهم أكبر فائدة خلال تجربة SYNERGY. لذلك ، يثير فشل هذه الدراسة التساؤل عما إذا كانت النتائج الإيجابية الموضحة في تحليلات المجموعة الفرعية قد تكون مرتبطة بالأخطاء الإحصائية من حيث الاختبارات المتعددة.

بالنظر إلى فشل ipilimumab في التجارب السريرية المذكورة ، فإن التأثير المفيد لـ ipilimumab في الانتكاس MS غير مرجح للغاية. بشكل مضمّن ، أعلنت شركة Biogen التوقف عن تطوير عقار ipilimumab في مرض التصلب العصبي المتعدد في عام 2020 [105].

فوائد الصلصا cistancheلميلاد

3.2.2 مستقبلات الهيستامين H3- GSK239512

3.2.2.1 الخلفية

مستقبل الهيستامين H3 (H3R) هو مستقبلات مثبطة مقترنة ببروتين G يتم التعبير عنها في الغالب في الجهاز العصبي المركزي [112]. تنشيط H3R يمنع إفراز الهيستامين وكذلك النواقل العصبية الأخرى مثل أستيل كولين ، نوربينفرين ، دوبامين ، وسيروتونين [113]. بناءً على هذه الوظيفة ، أصبح H3R هدفًا جذابًا لعلاج الاضطرابات العصبية والنفسية [114]. نظرًا للمستوى العالي من الإشارات التلقائية لـ H3R ، فقد ركزت الأبحاث السريرية (السابقة) على ناهضات عكسية لهذا المستقبل [115]. المنبهات المعكوسة هي عوامل لا تثبط فقط ارتباط المواد الناهضة ، بل تحفز أيضًا تأثيرات معاكسة عن طريق تثبيط نشاط المستقبل التأسيسي ، أي نشاط المستقبل التلقائي [116]. وهكذا ، دخل ناهض عكسي H3R الانتقائي GSK239512 المرحلة الثانية من التجارب السريرية لعلاج التغيرات المعرفية في الفصام [117] و AD [118].

في مجال الالتهاب الأعصابفي البحث ، اكتسب H3R الانتباه ، حيث أوضح Chen et al أن المنبهات العكسية لهذا المستقبل تعزز تمايز OPC [115]. علاوة على ذلك ، لاحظوا زيادة تعبير H3R على الخلايا قليلة التغصن في آفات التصلب المتعدد البشرية منزوعة الميالين. ومن المثير للاهتمام ، أن إدارة ناهض عكسي H3R أدى إلى تحسين إعادة الميالين مصحوبًا بسلامة محور عصبي محفوظ في نموذج الفئران لإزالة الميالين. المزيد من الدعم لمشاركة H3R في التسبب في مرض التصلب العصبي المتعدد مشتق من الارتباط بين تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة الخارجية (SNP) في ترميز الجينات البشرية لـ H3R وزيادة القابلية للإصابة بمرض التصلب العصبي المتعدد [115].

3.2.2.2 الدراسات

بعد إظهار ملف تعريف أمان مقبول في دراسة المرحلة الأولى [119] ، تم إجراء تجربة المرحلة الثانية مزدوجة التعمية على GSK239512 في RRMS [12 0]. اشتملت الدراسة على 131 مريضًا يعانون من نشاط مرضي خلال العام السابق (أكبر من أو يساوي 1 GELs على التصوير بالرنين المغناطيسي أو الانتكاسات المبلغ عنها). تم اختبار GSK239512 كعلاج إضافي للإنترفيرون - 1 أو أسيتات جلاتيرامر (GA). مرة واحدة يوميًا ، تلقى المرضى إما الدواء الوهمي أو GSK239512 ، وتمت معايرته في غضون 4-5 أسابيع إلى أقصى جرعة يمكن تحملها تصل إلى 80 ميكروغرام / يوم. تتوافق الجرعة النهائية مع إشغال H3R في الدماغ بأكثر من 90 بالمائة [121]. قيمت pSEs المشتركين التغيرات المتوسطة في MTR في GELs المطورة حديثًا أو الآفات المحددة لـ Delta-MTR. بعد 43-44 أسبوعًا من العلاج ، أخطأ GSK239512 حجم التأثير المستهدف البالغ 0.5. علاوة على ذلك ، لم تكن هناك تحسينات ذات صلة في نقاط النهاية السريرية الثانوية (على سبيل المثال ، درجة EDSS ، والأداء في بطارية CogState [122] ، ARR). حتى أن تحليل فحوصات التصوير بالرنين المغناطيسي فضل العلاج الوهمي فيما يتعلق بتطوير آفات T2 جديدة أو متضخمة. أخيرًا ، بينما توقف ثلاثة مرضى فقط يتلقون العلاج الوهمي عن الدراسة (لم يكن أي منهم بسبب AEs) ، انسحب 14 من مجموعة العلاج (سبعة بسبب AEs ، اثنان وفقًا لتقدير المحقق).

3.2.2.3 التعليق

إلى جانب وقت المراقبة القصير ، قد يكون أحد التفسيرات لأحجام التأثير الصغيرة هو العدد الصغير من المشاركين الذين أكملوا التجربة. كان أحد الأسباب الكامنة وراء ذلك هو ارتفاع معدل الانقطاع عن الدراسة في مجموعة العلاج النشطة [12 0]. أيضًا ، مع الأخذ في الاعتبار أنه تم تضمين المرضى الذين يعانون من نشاط مرض أساسي مرتفع فقط ، فإن عددًا كبيرًا غير متوقع من المرضى لم يصابوا بآفات جديدة في التصوير بالرنين المغناطيسي. ساهم فقط 55 من أصل 114 مشاركًا في حدوث آفات في التحليل. لذلك ، كان نشاط المرض في مجموعة الدراسة غير كافٍ لتقييم الآثار المحتملة لعلاج GSK239512 بشكل كافٍ. وبالجمع بين معدل التسرب المرتفع والمعدل المنخفض لآفات التصوير بالرنين المغناطيسي الجديدة ، كانت الدراسة على الأرجح ضعيفة. علاوة على ذلك ، يجب التشكيك في حجم التأثير المستهدف البالغ 0.5 بشكل عام. نظرًا لتعقيد الآليات الأساسية ، وحجم العينة المنخفض ، وعدم تجانس المجموعة ، فقد يكون حجم التأثير المستهدف مبالغًا فيه. لذلك ، لا ينبغي تجاهل GSK239512 فقط بناءً على الفشل في تلبية حجم التأثير هذا.

علاوة على ذلك ، فإن الدور الفيزيولوجي المرضي لـ H3R فيالتهاب الأعصابلا يزال يناقش بشكل مثير للجدل. على النقيض من الدور المفيد لمنبهات H3R العكسية في مرض التصلب العصبي المتعدد ، أظهرت الفئران التي تعاني من نقص H3R تطورًا مبكرًا وأكثر شدة للمرض في EAE النشط [123]. وقد ترافق تفاقم الأعراض مع زيادة نفاذية الحاجز الدماغي الدموي ، مما أدى إلى ارتشاح التهابي أكثر شدة. في المقابل ، تشير البيانات التي تم الحصول عليها في نماذج الملاريا الدماغية [124] وإصابة الحبل الشوكي [125] إلى التأثير الوقائي لـ H3R على سلامة BBB. قد تفسر هذه الملاحظات أيضًا المعدل المتزايد لآفات T2 في المرضى الذين عولجوا بـ GSK239512 [120]. تمشيا مع هذه النتائج ، فإن علاج الفئران بعامل تنشيط H3R يحسن أعراض EAE ويقلل من تسلل الجهاز العصبي المركزي [126]. وهكذا ، تعتبر حتى ناهضات H3R خيارات علاجية في مرض التصلب العصبي المتعدد [127].

نقطة أخرى ملفتة للنظر هي تأثير تعديل H3R على الخلايا الدبقية. في الخلايا الدبقية الصغيرة ، على سبيل المثال ، يمنع H3R إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات ، والانجذاب الكيميائي وكذلك البلعمة [128]. فيما يتعلق بالتأثير على الخلايا النجمية ، يساهم H3R في الحد من السيتوكينات المؤيدة للالتهابات وإفراز عوامل التغذية العصبية التي تسببها الخلايا النجمية [129]. بالإضافة إلى ذلك ، أدى تطبيق ناهض H3R إلى تقليل التعبير عن جزيئات التحفيز المشترك للخلايا المتغصنة (DCs) ومنع التمايز المستحث بالتيار المستمر للخلايا T المساعدة 1 (TH 1) و 17 (TH 17) المسببة للأمراض [126]. لذلك ، فإن حصار H3R في الخلايا الدبقية و DC قد يعزز بدلاً من التخفيفالتهاب الأعصاب.

نظرًا لأوجه القصور في تصميم الدراسة والنتائج المتضاربة قبل السريرية ، فإن دور GSK239512 في مرض التصلب العصبي المتعدد لا يزال بعيد المنال.

3.3 مناهج أخرى

3.3.1 قنوات K زائد حساسة من ATP - ديازوكسيد

3.3.1.1 الخلفية

تعد قنوات البوتاسيوم أهدافًا واعدة لتحسين المناعة الذاتية للجهاز العصبي المركزي [130 ، 131]. في السنوات الأخيرة ، اكتسبت قنوات الأدينوزين ثلاثي الفوسفات (ATP) الحساسة للبوتاسيوم (KATP) اهتمامًا متزايدًا بسبباعصابالقدرات [132]. توجد قنوات KATP في كل من البلازما (sarcKATP) وغشاء الميتوكوندريا (mitoKATP) [133]. أحد المنشطات المعروفة لقنوات KATP هو الديازوكسيد ، وهو ناهض انتقائي لقنوات mitoKATP عند تناوله بجرعات منخفضة [133]. يبدو أن الديازوكسيد عامل جذاب لعلاج الاضطرابات العصبية لأنه يحفز مضادات الالتهاب واعصابعمليات في نماذج حيوانية من السكتة الدماغية [134] ، PD [135] ، وميلاد [136].حماية الأعصابيبدو أنه يتم التوسط من خلال الحفاظ على توازن الميتوكوندريا ، وتقليل الإجهاد التأكسدي ، والحماية من السمية المثيرة بالإضافة إلى تنفيذ ملف طاقة مواتٍ [137–139]. علاوة على ذلك ، تم تقييم الديازوكسيد أيضًا في EAE [140 ، 141]. هناك ، كل من التطبيق الوقائي والعلاجي أدى إلى تخفيف علاماتالتهاب الأعصاب. تم التوسط في هذا التحسن عن طريق تثبيط الأنشطة المؤيدة للالتهابات الدبقية ، وتقييد عرض المستضد بواسطة DC ، وتقلص نشاط الخلايا النجمية.

3.3.1.2 الدراسات

قامت دراسة متعددة المراكز ومزدوجة التعمية من المرحلة IIa بتقييم فعالية وسلامة الديازوكسيد في 1 0 مريضين مصابين بـ RRMS [142]. تم اختيار المرضى بشكل عشوائي بنسبة 1: 1: 1 لتلقي إما دواء وهمي أو ديازوكسيد بجرعة 0 .3 أو 4 ملغ / يوم. بعد 24 أسبوعًا من العلاج ، يمكن للمرضى الانضمام إلى فترة مراقبة إضافية مدتها 24- أسبوعًا. تم التحقق من العدد التراكمي لـ T1 GELs الجديدة على أنها pSE. تضمنت نقاط النهاية الثانوية المزيد من التصوير بالرنين المغناطيسي (على سبيل المثال ، آفات T2 الجديدة أو المتضخمة و PBVC) والمعايير السريرية (على سبيل المثال ، EDSS وحالة خالية من الانتكاس). والجدير بالذكر أن المرضى الذين عولجوا بالديازوكسيد أظهروا معدلًا أعلى بكثير من GELs الجديدة واتجاهًا نحو آفات T2 الجديدة أو المتضخمة. أيضًا ، لوحظ وجود اتجاه طفيف لتطور أقوى للمرض المرتبط بمعايير التصوير بالرنين المغناطيسي في المجموعة 4 ملغ / يوم مقارنة بالمرضى الذين عولجوا بـ 0.3 ملغ / يوم من الديازوكسيد. ومع ذلك ، قلل العلاج بشكل كبير من فقدان حجم المخ وأظهر اتجاهًا لتقلص تطور آفات T2 إلى ثقوب سوداء. لم يلاحظ أي اختلافات فيما يتعلق بمعلمات النتائج السريرية.

3.3.1.3 التعليق

بسبب القيود المنهجية ، يجب تفسير الاستنتاجات المستخلصة من هذه التجربة بحذر. قد تنتج النتائج السلبية جزئيًا على الأقل عن خصائص أساسية غير متجانسة. أظهرت المجموعات المعالجة نشاطًا مرضيًا متزايدًا ، يُشار إليه بمزيد من آفات T2 المتضخمة عند خط الأساس [142]. على الجانب الآخر ، أظهرت مجموعة الدواء الوهمي حجمًا أكبر من الثقوب السوداء. وبالتالي ، قد يكون المرضى في مجموعة الدواء الوهمي في مراحل أكثر تقدمًا من المرض ، مرتبطًا بالهيمنةالتنكس العصبيعوضا عنالتهاب الأعصابمميزات. ومع ذلك ، قد لا يفسر هذا بشكل كامل المعدل الأعلى للآفات الجديدة وانخفاض ضمور الدماغ الملاحظ في مجموعة العلاج النشطة. فيما يتعلق بضمور الدماغ ، قد تشمل التفسيرات الأخرى تحولات السوائل وتأثير توسع الأوعية المباشر للديازوكسيد [142]. بالإضافة إلى ذلك ، قد يكون للديازوكسيد دور أكثر بروزًا فيتنكس عصبيمنالتهاب الأعصاب، مع الأخذ في الاعتبار تأثيره المذكور في نماذج AD و PD جنبًا إلى جنب مع عيوب واسعة النطاق في الحفاظ على الخلايا العصبية [135 ، 136].

افترض مؤلفو هذه التجربة أيضًا تعديل سلامة BBB بواسطة الديازوكسيد كآلية للعمل. اللافت للنظر ، أن الإجراءات المفيدة للديازوكسيد المتعلقة بـ BBB لم تظهر قبل السريرية. علاوة على ذلك ، لم يؤثر العلاج بالديازوكسيد على تسلل الجهاز العصبي المركزي الليمفاوي في EAE [140]. أيضًا ، بينما تم إثبات التأثير المثبط للديازوكسيد على نازعة هيدروجين السكسينات [143] ، تشير الدراسات السابقة إلى وجود تأثير وقائي لهذا الأخير على وظيفة BBB [144]. بشكل قاطع ، لا سيما بالنظر إلى التكرار العالي لـ GELs في مجموعة العلاج ، فإن التأثير المفيد للديازوكسيد على سلامة BBB أمر مشكوك فيه للغاية.

علاوة على ذلك ، تشير البيانات المستمدة من الدراسات التي أجريت على الحيوانات إلى أن التأثيرات التي تتم بوساطة الديازويد تعتمد بشكل كبير على الجرعة الدقيقة. في العديد من التجارب ، أدت الجرعات المنخفضة من الديازوكسيد إلى نتيجة أفضل ، ويرجع ذلك على الأرجح إلى ارتباط أكثر انتقائية بقنوات mitoKATP [137 ، 141]. الاتجاه الطفيف لنشاط أقوى لمرض التصوير بالرنين المغناطيسي الذي لوحظ في المرضى الذين عولجوا بجرعة 4 ملغ / يوم مقارنة مع أولئك الذين يتلقون 0. 3 ملغ / يوم [142] يؤدي إلى مزيد من إعادة النظر في الجرعة المختارة.

بالإضافة إلى ذلك ، تم إثبات أن الديازوكسيد يعزز تكاثر OPC وتمايز oligodendrocyte ، مما يؤدي إلى تعزيز الميالين في الجسم الحي [145 ، 146]. لسوء الحظ ، لم يتم تقييم إعادة الميالين في التجربة التي تمت مراجعتها.

كما ذكرنا سابقًا ، أثارت أنواع أخرى من قنوات البوتاسيوم مثل قنوات البوتاسيوم ذات الجهد الكهربائي (VK) الاهتمام كوسيط محتملالتهاب الأعصابوتنكس عصبي[147]. تمت الموافقة بالفعل على أحد الحواجز المعروفة لقنوات VK ، وهو 4- aminopyridine (4- AP) ، لعلاج الإعاقة المتنقلة في مرض التصلب العصبي المتعدد [148]. بالإضافة إلى علاج الأعراض ، تشير البيانات الحديثة إلى أن 4- AP قد تمنع أيضًا فقدان المحور العصبي. على سبيل المثال ، 4- يبدو أن إدارة AP تخفف من العلامات السريرية لـ EAE المزمن والشبكيةتنكس عصبيخلال AON التجريبية [149]. في تجربة بأثر رجعي ، بما في ذلك 103 مريضًا بمرض التصلب العصبي المتعدد ، أبلغ المؤلفون أنفسهم عن تحسن في فقدان RNFL البقعي بعد عامين من تناول 4- AP دون فائدة كبيرة من حيث سماكة RNFL peripapillary أو الحفاظ الكلي على الشبكية [149]. على الرغم من تناقض التأثير المفيد لـ 4- AP على إصابة المحور العصبي ، فإن Göbel et al و Moriguchi et al لم يلاحظوا أي تأثير لـ 4- نماذج علاج لا تضاهى لـ EAE المزمن [150 ، 151]. علاوة على ذلك ، لم يتمكن Ruck et al وآخرون من اكتشاف تحسن كبير في المركب الوظيفي MS (MSFC) [152] في 4- مرضى التصلب المتعدد المعالجين بـ AP ، مما يثير المزيد من التساؤلات حول تحسن تطور الإعاقة الناجم عن 4- AP [153-155]. تسلط هذه النتائج المتضاربة والأداء الغامض للديازوكسيد الضوء على الحاجة الماسة للبحث المستمر للاستفادة من الإمكانات العلاجية لمعدلات قنوات البوتاسيوم في مرض التصلب العصبي المتعدد.

Cistanche tubilosa له تأثير اعصاب جيد جدا

3.3.2.1 الخلفية

Minocycline هو مضاد حيوي من الجيل الثاني من فئة التتراسيكلين. أثار الاهتمام في البداية باعتباره ملفاعصابفي عام 1998 عندما ثبت أنه يسبب آثارًا مفيدة في إصابات الدماغ الدماغية [156]. منذ ذلك الحين ، تم اختبار مينوسكلين في مختلفالتنكس العصبيالأمراض [157]. في EAE ، أدى العلاج بالمينوسكلين إلى تحسينات سريرية ونسيجية عند تناوله كعامل منفرد [158] أو بالاشتراك مع DMTs المعتمدة مثل interferon- [159] أو GA [160]. يتم التوسط في هذه التحسينات من خلال عدد كبير من الإجراءات. أولاً ، من المعروف أن المينوسكلين مثبط قوي للدب الصغير [161] وتنشيط الخلايا النجمية [162]. ثانيًا ، يقلل من نشاط MMPs [163]. على الرغم من الآثار الضارة الأخرى ، فإن MMPs تحلل بروتينات المصفوفة خارج الخلية حول الأوعية الدموية [158 ، 163]. وبالتالي ، فإن تنشيط MMPs يسهل انهيار BBB وتسلل التهابات الجهاز العصبي المركزي [158]. ثالثًا ، تبين أن المينوسكلين يحث على إحداث تحول في الاستجابة المناعية من TH 1 نحو خلايا TH2 [162]. بصرف النظر عن التأثيرات المذكورة ، فإن المينوسكلين قادر أيضًا على تقليل موت الخلايا المبرمج [162] ، وإثارة الجلوتامات [164] ، والإجهاد التأكسدي [165].

مزيد من الدعم لاعصابوالدور المناعي للمينوسكلين مستمد من الدراسات السريرية. تظهر هذه التجارب انخفاض تحويل متلازمة المعزولة سريريًا إلى مرض التصلب العصبي المتعدد وانخفاض أعداد GELs في مرضى RRMS [166–168].

3.3.2.2 الدراسات

تم اختبار دور المينوسكلين في RRMS بشكل أكبر في تجربة عشوائية مزدوجة التعمية للمرحلة الثانية (RECYCLING) [169]. بعد فترة تشغيل دامت ثلاثة أشهر ، تلقى 149 و 155 مريضًا مينوسكلين أو دواء وهمي ، على التوالي ، كلاهما مع الإنترفيرون - 1 أ لمدة 96 أسبوعًا. قيم pSE وقت الانتكاس المؤهل الأول ، بينما تضمنت النقاط النهائية الثانوية ARR ، وعدد آفات T2 الجديدة أو المتضخمة بالإضافة إلى التغيرات في حجم الدماغ. ومع ذلك ، لم تحقق التجربة أيًا من هذه النقاط النهائية. لوحظ فقط اتجاه نحو انخفاض ARR في مجموعة المينوسكلين ، بينما تميل نتائج تطور الإعاقة وتغير حجم الدماغ إلى تفضيل الدواء الوهمي. والجدير بالذكر أنه تم إنهاء الدراسة قبل الأوان بسبب توقف إنتاج المينوسكلين. ومع ذلك ، تأثر مريضان فقط بإنهاء الدراسة.

3.3.2.3 التعليق

أكثر ما يلفت النظر في منهجية دراسة إعادة التدوير هو معدل الانتكاس المنخفض بشكل غير متوقع. فقط 23 بالمائة من جميع المرضى عانوا من الانتكاس في غضون 96 أسبوعًا من العلاج [169]. لذلك ، يتم إعاقة تقييم pSE ، أي وقت الانتكاس التأهيلي الأول.

على الرغم من هذا القيد ، يمكن للمرء أيضًا أن يشك في التحسينات طويلة المدى التي يسببها المينوسكلين. يعتبر قمع الخلايا النجمية والدبقية الدبقية ، بالإضافة إلى انخفاض نشاط MMP ، مفيدًا أثناء الاستجابة الالتهابية الحادة. ومع ذلك ، فإن هذه الخلايا والبروتينات لها وظائف حاسمة في حل الالتهاب وإصلاح الأنسجة [6]. إزالة الميالين ، على سبيل المثال ، هو شرط أساسي لإعادة الميالين [170]. علاوة على ذلك ، توفر الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية العوامل الأساسية وتخلق بيئة مكروية مواتية مطلوبة بشكل حاسم لإعادة الميالين [171 ، 172]. وينطبق الشيء نفسه على MMPs. MMP9 ، على سبيل المثال ، يسهل إعادة الميالين من خلال إزالة مستضد البروتيوغليكان العصبي / الدبقي 2 [173]. وبالتالي ، قد يتصدى التثبيط غير الانتقائي للخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية و MMPsالتنكس العصبي. قد يفسر ضعف إصلاح الأنسجة وإعادة الميالين جزئيًا الاتجاه نحو زيادة تطور الإعاقة بعد علاج المينوسكلين في دراسة RECY- CLINE [169].

أخيرًا ، قد لا يكون مضاد للفيروسات هو الدواء المشترك الأمثل لعلاج مينوسكلين. تمامًا مثل مينوسكلين ، تعتمد التأثيرات المفيدة للإنترفيرون جزئيًا على الأقل على انخفاض نشاط MMP [37] وتحول تمايز الخلايا التائية نحو استجابة TH2 [174]. مزيج معالمداواةقد يكون تحفيز عمليات أخرى غير المينوسكلين أكثر ملاءمة لمعالجة مجموعة متنوعة من الأهداف.