ما هي آليات الحماية العصبية الذاتية؟

اتصال:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساب: 008618081934791

يمكن أن تساعد فوائد cistanche في الحماية العصبية

سارة مارموليجو مارتينيز أرتيسيرو 1 ، كاتي كاساس 1 ، وديفيد روميو غيتارت 1،2 ، *

1 قسم بيولوجيا الخلية وعلم وظائف الأعضاء والمناعة ، معهد علوم الأعصاب (INc) ،

Universitat Autonoma de Barcelona (UAB) ، Bellaterra ، 08193 Barcelona ، إسبانيا ؛ Sara.Marmolejo@uab.cat

2 مختبر "التنظيم الهرموني لتطور الدماغ ووظائفه" - فريق 8 ، معهد نيكر إنفانتس مالاد (INEM) ، INSERM U1151 ، جامعة باريس ديكارت ، سوربون باريس سيتي ،

75015 باريس ، فرنسا

* المراسلات: david.romeo - guitart@inserm.fr ؛ Tel .: plus 33-01-40-61-53-57 † توفي في 29 حزيران (يونيو) 2020.

الملخص: يجب أن تعيش الخلايا التالية للتضخم ، مثل الخلايا العصبية ، مدى الحياة. لهذا السبب ، تطورت الكائنات الحية / الخلايا بآليات الإصلاح الذاتي التي تسمح لها بعمر طويل. ركز العمل الاستكشافي للواقيات العصبية خلال السنوات الماضية على إعاقة الآليات الفيزيولوجية المرضية التي تؤدي إلى فقدان الخلايا العصبية في التنكس العصبي. لسوء الحظ ، تمكنت بعض الاستراتيجيات فقط من هذه الدراسات من إبطاء أو منع التنكس العصبي. هناك أدلة دامغة تثبت أن اعتماد آليات الشفاء الذاتي التي تمتلكها الكائنات الحية / الخلايا الذاتية ، والتي يشار إليها عادةً باسم المرونة الخلوية ، يمكن أن تسليح الخلايا العصبية وتعزز الشفاء الذاتي. على الرغم من أن تعزيز هذه الآليات لم يحظ باهتمام كافٍ بعد ، فإن هذه المسارات تفتح طرقًا علاجية جديدة لمنع موت الخلايا العصبية وتحسين التنكس العصبي. هنا ، نسلط الضوء على الآليات الداخلية الرئيسية للحماية ووصف دورها في تعزيز بقاء الخلايا العصبية أثناء التنكس العصبي.

الكلمات الرئيسية: الالتهام الذاتي. المرونة الخلوية آليات داخلية حماية الأعصاب. بقاء الخلايا العصبية تكشفت استجابة البروتين

1. عمليات التنكس العصبي

مع زيادة متوسط ​​العمر المتوقع في البلدان المتقدمة ، من المرجح أن يزداد تواتر الأمراض التنكسية العصبية مثل مرض الزهايمر (AD) ، أو مرض باركنسون (PD) أو مرض هنتنغتون (HD) ، أو انخفاض أداء الجهاز العصبي المرتبط بالعمر. على الرغم من وجود العديد من الأدلة التي تشير إلى أن هذه الأمراض لها مكونات عصبية ونجومية ودقيقة الدبقية ، فإن الانخفاض في الوظائف اليومية ناتج عن فقدان الخلايا العصبية التدريجي. نظرًا لانخفاض معدل دورانها ، فإن الخلايا العصبية هي خلايا تالية للتضخم يجب أن تعيش مدى الحياة. لهذا السبب ، يحتاجون إلى آلية وقائية ذاتية قوية للتعامل مع الإهانات الخارجية والداخلية ، والتي ستؤدي إلى زوالهم. هذه المخاطر الخارجية / الداخلية هي الإصابات المؤلمة أو المركبات السامة للإثارة ، وأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) ، ومجموعات البروتين ، والجزيئات السامة الأخرى. لحسن الحظ ، تمتلك الخلايا آلية داخلية تمنع الموت عن طريق تنشيط آليات المرونة أو تعزيز مسارات التجديد. بينما تتمتع الخلايا العصبية الشابة بوظيفة مناسبة لآليات الحماية الذاتية الشفاء ، فإن الشيخوخة تزعجها ، تاركة الخلايا العصبية غير محمية. في نفس الاتجاه ، تم أيضًا وصف الاختلال الوظيفي في آليات الشفاء الذاتي هذه في الأمراض التنكسية العصبية.

خلال العقود الماضية ، تم استثمار جهود هائلة في الحصول على علاجات جديدة وفعالة للأعصاب. ومع ذلك ، فهي تهدف إلى استهداف الآليات الفيزيولوجية المرضية ، والتي تتحول في النهاية إلى تسريع زوال الخلايا العصبية. لذلك ، لماذا لا يتم تعزيز الآليات التي تمتلكها الخلايا العصبية بشكل طبيعي للحصول على نهج عصبي فعال؟

هذه الشبكة الوقائية مدفوعة بالحديث المتبادل للعمليات الخلوية المختلفة (أي استجابة البروتين غير المطوية (UPR) ، الالتهام الذاتي ، إلخ) ، لكنها تتقارب في نفس العملية: السماح للخلية بالتكيف مع الإجهاد والبقاء على قيد الحياة [1-3] . لقد درسنا مؤخرًا أساسًا منطقيًا جديدًا لاكتشاف العوامل الوقائية العصبية: فك شفرة الآليات الجزيئية التي تشترك فيها الخلايا العصبية بعد إصابات عصبية مختلفة مع أنماط ظاهرية متقابلة ، البقاء أو الموت ، والتي تشترك في أوجه التشابه مع الصحة والتنكس العصبي / الشيخوخة. للقيام بذلك ، استخدمنا اثنين من نماذج إصابات الأعصاب الطرفية المستندة إلى الجسم الحي والتي تحاكي وظائف أو اختلال وظائف آليات الحماية الذاتية. إنها تثير إما موت العصب الحركي (MN) (قلع الجذر (RA)) أو البقاء على قيد الحياة (بضع المحور البعيدة (DA)) ، اعتمادًا على مسافات الإصابة الجسدية [2]. بمساعدة هذه النماذج وباستخدام نهج قائم على بيولوجيا الأنظمة ، أكدنا أن موت MNs بعد التهاب المفاصل الروماتويدي يتشابه مع فقدان الخلايا العصبية الذي لوحظ في الأمراض التنكسية العصبية ، وقد وصفنا أيضًا الآليات التي تستخدمها MNs للبقاء على قيد الحياة بعد إصابة الأعصاب [2]. العمليات التنكسية هي موت الخلايا المبرمج ، والنخر ، وانحراف الجسم ، وإجهاد الشبكة الإندوبلازمية (ER) ، والإجهاد النووي ، وإعادة ترتيب الهيكل الخلوي ، وخلل الميتوكوندريا ، في حين أن دوافع البقاء على قيد الحياة هي: الاستعراض الدوري الشامل الصحيح ، والاستجابة للحرارة والصدمة ، والمسار الالتهامي ، والويبيكويتين- نظام البروتياز وأنظمة المرافقة وآلية التحلل المرتبطة بـ ER والدفاع المضاد للأكسدة (الجدول 1). ومن المثير للاهتمام ، أن كل هذه الآليات قد تم وصفها بشكل منفصل منذ سنوات ويشار إليها باسم إصابات التكييف المسبق (انظر أدناه).

الجدول 1. ملخص للبروتينات المشاركة لكل آلية داخلية منحماية الأعصاب، بما في ذلك الآلية الجزيئية التي يتم من خلالها التوسط في تأثيراتها.

لقد أثبتنا أن تعزيز هذه الآليات الذاتيةحماية الأعصابمن خلال العلاج الدوائي يسمح MN بالبقاء على قيد الحياة في سيناريوهات مختلفة مؤيدة للموت ، تتراوح من أنواع مختلفة إلى مراحل مختلفة من التطور [23،54،55].

2. الدليل الأول للآليات الذاتية: التكييف المسبق

تم وصف التأثيرات المظهرية لآليات الحماية الذاتية منذ 40 عامًا. في عام 1986. موري وآخرون. وصف أن الإجهاد الفسيولوجي دون المميت ، المعروف أيضًا باسم إصابة التهيئة المسبقة ، يعزز انتعاش الأنسجة في القلب [56]. من هنا ، لوحظت آليات الشفاء هذه أيضًا في الدماغ والحبل الشوكي (SC) [57]. على سبيل المثال ، تُلاحظ هذه الاستجابات الخلوية بعد إصابة الأعصاب أو أثناء تجديد القلب ، حيث يؤدي إنتاج ROS أو الحويصلات خارج الخلية على التوالي إلى التعافي الوظيفي [58-60]. والمثير للدهشة أن التكييف المسبق لعضو معين يوفر الحماية للآخرين من الإصابة [61]. العديد من المؤثرات المحددة مسؤولة عن هذه التأثيرات. بعد إصابة التكييف المسبق ، سيؤدي إنتاج الوسطاء المختلفين (أكسيد النيتريك أو ROS) إلى تنشيط مسارات التأشير فسفاتيديلينوسيتول 3- كيناز (PI3K) / بروتين كيناز ب (AKT) ، بروتين كيناز سي (PKC) ، ومسارات تأشير أخرى سوف يعدل عوامل النسخ مثل العامل المحرض لنقص التأكسج 1- ألفا (Hif 1-) أو NF-kB. سيؤدي ذلك إلى إنتاج تركيبات أكسيد النيتريك (iNOS) ، وبروتينات الصدمة الحرارية (HSPs) ، وانزيمات الأكسدة الحلقية -2 (COX -2) ، والتي توصف بأنها "مؤثرات نهائية" ، وسوف تعزز التأثير الوقائي داخل الأنسجة ضد الإهانات المستقبلية [61]. تشير هذه الدراسات مجتمعة إلى أن الكائنات الحية / الخلايا لها آليات وقائية داخلية ، وقد يكون تعزيزها استراتيجية علاجية فعالة.

3. آليات الحماية العصبية الذاتية

3.1. صقل الالتهام الذاتي

تتطلب الخلايا العصبية إعادة التدوير المستمر للمواد داخل الخلايا للحفاظ على التوازن. الالتهام الذاتي الكلي يُشار إليه فيما بعد بالالتهام الذاتي ، وهو عبارة عن شبكة جزيئية عالية التنسيق في الخلايا حقيقية النواة تسعى إلى إعادة تدوير المحتوى السيتوبلازمي من خلال التحلل الليزوزومي. على الرغم من أن آلية التحلل هذه لوحظت في البداية فقط تحت الجوع ، فقد أظهرت الدراسات الحديثة أن الخلايا لديها مستوى قاعدي من الالتهام الذاتي لتنظيم توازن البروتين. هذه المستويات القاعدية ضرورية لصيانة المحور العصبي وبقاء الخلايا العصبية في ظل الظروف العادية [62،63]. عملية البلعمة الذاتية الوظيفية هي عملية منسقة بشكل كبير بواسطة جينات مختلفة مرتبطة بالتهمة الذاتية (ATG) ، كينازات ، وبروتينات تنظيمية أخرى. إنهم يعملون جميعًا معًا لتنظيم البدء الصحيح ، والتنوي ، والاستطالة ، والإغلاق ، والاندماج في البلعمة الذاتية مع الجسيمات الحالة لتقليل الحمل العصاري الخلوي [64]. لوحظ انخفاض تدفق الالتهام الذاتي في الحُصين أثناء الشيخوخة ، بينما تسهل استعادة مستوياته تكوين ذكريات جديدة [65]. يرتبط خلل أو خلل في الالتهام الذاتي في الخلايا العصبية بالتنكس العصبي ، بينما ينتج عن تنشيط الالتهام الذاتيحماية الأعصاب[5،54]. لوحظت تغييرات في البروتينات المتعلقة بمرحلتي الاستطالة والأولية في التصلب الجانبي الضموري (ALS) [66،67] ، ومحفزات الالتهام الذاتي ، مثل الراباميسين ، تمارسحماية الأعصاببعد نقص التروية الدماغية وإصابات الدماغ الرضية ومرض الزهايمر [68-70]. الضربة القاضية للخلايا العصبية المحددة (KO) لـ ATG5 أو ATG7 تسبب تنكسًا عصبيًا ، وتراكم أجسام متضمنة السيتوبلازم ، وموت الخلايا العصبية [62،71] ، بينما يكون إفراطها في التعبير مفيدًا في نموذج PD [4]. أخيرًا ، p62 ، الذي يدير الشحنة في البلعمة الذاتية ويلعب دورًا رئيسيًا في المراحل المتأخرة من تكوين جسيم البلعوم الذاتي ، هو نماذج واقية للأعصاب في y تتميز بتجمعات البروتين ، وهي سمة مميزة لأمراض التنكس العصبي [6].

أظهرت العديد من الدراسات تراكم البلعمة الذاتية والليزوزومات الذاتية أثناء التنكس العصبي ، مما يشير إلى أن البلعمة الذاتية مفرطة النشاط وقد تؤدي إلى موت الخلايا العصبية. قد يكون سبب التراكم الشاذ لعمليات البلعمة الذاتية داخل السيتوبلازم هو الخلل الوظيفي الليزوزومي ، بدلاً من الالتهام الذاتي المفرط النشاط [72]. يبدأ الالتهام الذاتي بشكل صحيح بعد الإصابة الدماغية الرضية ، ولكن لا يتم القضاء على البلعمة الذاتية بسبب الخلل الوظيفي الليزوزومي ، مما يؤدي إلى البلعمة الذاتية التي لم يتم حلها والتي تعزز موت الخلايا العصبية [73]. تُرى هذه المسارات الليزوزومية غير الوظيفية أيضًا بعد إصابة الحبل الشوكي (SCI) ، مما يعيق التعافي الوظيفي [74]. تم وصف انسداد مماثل في تطهير البلعوم الذاتي أيضًا في الأمراض التنكسية العصبية (أي الدماغ البشري لمرض الزهايمر) [75]. يشير تكامل كل هذه الأدلة إلى أن تعزيز دقة الالتهام الذاتي يمكن أن يؤدي إلى الحماية. سلط بلات الضوء مؤخرًا على الطريقة العلاجية لتحسين وظيفة البروتينات الليزوزومية لمنع التنكس العصبي [76]. أدى الإفراط في التعبير عن عامل النسخ EB (TFEB) ، الذي يعدل شبكة النسخ الضرورية للتكوين الحيوي للجسيمات الحالة والوظيفة ، إلى تعزيز التأثيرات الوقائية العصبية في نموذج الفئران للـ PD [7] ونموذج الفئران AD [8].

تحريض الالتهام الذاتي ليس جيدًا كما نرغب. على الرغم من أنها آلية وقائية قانونية ، إلا أن آليتها أو فرط نشاطها يمكن أن يسهل موت الخلية [77،78]. تثبيط الالتهام الذاتي بعد التعرض للبريونات البشرية يقلل من تلف الخلايا العصبية ، مما يشير إلى أن تحريض الالتهام الذاتي يؤدي أيضًا إلى الموت [79] ، ويؤدي انخفاض بدء الالتهام الذاتي إلى التعافي الوظيفي بعد تشريح النخاع الشوكي ، ويمنع موت الخلايا المبرمج ويقلل الموت الهرمي بعد نقص التروية في الفئران حديثي الولادة والبالغين [80-82]. إذا ركزنا على الخلايا العصبية المحورية ، فإن منع الالتهام الذاتي يكون وقائيًا للأعصاب بالنسبة للخلايا العصبية [80] ، في حين أن الزيادة في مستوى ATG5 تحمي العمود الفقري [5]. ومما زاد الجدل أن الخلايا السرطانية المعالجة بالعلاج الكيميائي تنشط الالتهام الذاتي للتغلب على موت الاستماتة الناتج عن العلاج ، في حين أن الالتهام الذاتي المعتمد على المنغنيز يمنع موت الخلايا المبرمج [54]. إلى جانب ذلك ، تسبب ATGs أيضًا موت الخلايا العصبية. يفقد ATG5 قدراته المؤيدة لالتهام الذاتي عند انشقاقه ، متحركًا نشاطه نحو تحريض موت الخلية [83-85]. Beclin1 له تأثيرات مضادة للاستماتة في ظل الظروف العادية ، ولكن انقسامه عند الطرف C يحسس الخلايا للإشارات الأبوطوزية [9]. لذلك ، هناك حديث متبادل بين العمليتين الخلويتين ، ويمكن للخلايا إعادة توجيههما لزيادة فرصها في البقاء على قيد الحياة للتعامل مع الإهانة [83].

لذا ، ما هو مهم لحماية الأعصاب؟ تعزيز أو منع الالتهام الذاتي؟ التوليف الدقيق هو الجواب [86]. ينتج عن تحريض الالتهام الذاتي المضبوط تأثيرات مفيدة عن طريق (1) إزالة البروتينات / العضيات غير الوظيفية ، (2) السماح للخلية بإعادة التكيف مع الوضع الجديد ، و (3) إضعاف الآثار الضارة مثل التكاثر أو محرضات موت الخلايا المبرمج [87 ، 88] ، التي تتوسط في زوال الخلايا العصبية. ومع ذلك ، يجب تنشيط هذه البلعمة الذاتية في فترة زمنية محددة للغاية ، وتجنب التدهور المفرط الذي يؤدي إلى موت الخلية.

أخيرًا ، للالتهام الذاتي أيضًا وظائف غير قانونية / تحطيمية ، مثل تعديل الاستجابة الداخلية ، وتكوين ذكريات جديدة [65] ، والحفاظ على التوازن المشبكي [89] ، ونقل البضائع داخل الخلية [90] . لذا ، فإن الحجب الكامل له سيؤدي إلى ضرر لا رجعة فيه للجهاز العصبي و / أو الخلايا العصبية.

فوائد cistanche deserticola: يمكن أن تساعد في حماية الأعصاب

3.2 معالجة الجزء المثير من استجابة البروتين غير المكشوفة

الخلايا العصبية حساسة للغاية للبروتينات والتجمعات المشوهة. تعتبر ER مسؤولة عن البروتينات الخلوية ، وهي تخليق البروتينات وطيها وفرزها. سيؤدي أي تغيير في شكله إلى تراكم البروتينات غير المطوية ، مما يؤدي إلى إجهاد ER وتفعيل استجابة ER-overload (ERO) ، أو مسارات التدهور المرتبطة بـ ER (ERAD) ، أو UPR ، وهي استجابة خلوية محفوظة للغاية. وقد لوحظت تغييرات في التوزيع والتشكل في ER والاستعراض الدوري الشامل في الأمراض التنكسية العصبية [91-93] وعندما يتم عزل الخلايا العصبية بعد إصابة العصب [16،94]. بروتين الغلوبولين المناعي الملزم (BIP) ، المعروف أيضًا باسم GRP78 ، هو مرافق مقيم في ER وهو المستشعر الرئيسي للاستعراض الدوري الشامل. في الحالة غير النشطة ، يظل BIP مرتبطًا بالآلات الثلاثة-

مؤثرات jor UPR: بروتين كيناز ER الذي يشبه بروتين كيناز RNA المنشط (PERK) الذي يحفز البروتين المتماثل C / EBP (CHOP) ، وهو البروتين الذي يتطلب الإينوزيتول -1 ألفا (IRE1) ، والذي يقوم بتوصيل بروتين ربط X-box 1 (Xbp1) mRNA ، وعامل النسخ المنشط -6 alpha (ATF6) [95،96]. عندما يكتشف BIP البروتينات الخاطئة ، يتم تنشيط هذه المحولات وتؤدي إلى تغييرات في التعبير الجيني لبروتينات معينة (على سبيل المثال ، المرافقون ، عوامل النسخ) بهدف زيادة قدرة الخلية على طي البروتينات بشكل صحيح عن طريق تعديل التعبير الجيني ، وتعزيز إزالة سوء الطي إزالة البروتينات ، أو تثبيط تخليق البروتين ، مما يسمح للخلية بالتكيف مع الإجهاد والبقاء على قيد الحياة [97]. كدليل على المفهوم ، يزيد التعبير المفرط BIP في الخلايا العصبية الدوبامين من بقائهم على قيد الحياة ، في حين يؤدي تقليل التنظيم إلى موت الخلايا العصبية الدوبامين نيغرال [10]. إلى جانب ذلك ، تُظهر الفئران BIP plus / - انتشارًا متسارعًا للتسبب في الإصابة بريون [98]. بشكل عام ، قد يؤدي تعديل UPR إلى تأثيرات وقائية على التنكس العصبي [94] ، كما تمت مراجعته مؤخرًا من قبل مجموعتنا [99]. يعد تنشيط UPR حدثًا مبكرًا في الأمراض التنكسية العصبية ، ولتعديله الدقيق تأثيرات مفيدة على تطور علم الأمراض [100،101]. على الرغم من أن UPR قد يعمل كآلية داخلية لحماية الخلية ، فإن تنشيطه (الزائد) يعزز موت الخلايا المبرمج [102] (أي أن محور PERK له قدرات مؤيدة أو مضادة للاستماتة [91]). إلى جانب ذلك ، تشير الأدلة الحديثة إلى أن الاضطرابات المختلفة في ER سوف تنشط بشكل مختلف الفروع الثلاثة للاستعراض الدوري الشامل ، مما يشير إلى أن التنشيط المشترك المنسق لها ليس موجودًا دائمًا.

لذلك ، فإن الخلية لديها برنامج محدد للرد على إهانة معينة. على سبيل المثال ، يؤدي انسداد CHOP أو الإفراط في التعبير عن Xbp1 إلى زيادة بقاء الخلايا العصبية بعد إصابة العصب ، مما يشير إلى أن كل فرع له أدوار مختلفة في موت الخلايا العصبية [16].

يمكن أن يساعد cistanche in hindi herba في حماية الأعصاب

التنشيط المبكر لـ PERK بعد ممارسة إصابة الدماغحماية الأعصاب، في حين أن الإشارات المستمرة عبر هذا المسار تؤدي إلى تفاقم فقدان الخلية [11]. الإفراط في التعبير أو تنشيط PERK الدوائي يقلل من أمراض تاو [12] ، بينما يؤدي تجنب تنشيطه المستمر إلى تقليل موت الخلايا العصبية [13] ويحسن تدهور الذاكرة المرتبط بالعمر [14]. يؤدي تثبيط PERK في الخلايا النجمية إلى تأخير فقدان الخلايا العصبية في مرض بريون في نموذج الجسم الحي. ومن المثير للاهتمام ، أن تنشيط PERK في الخلايا النجمية يعطل الإفراز ، ويغير وظيفته المشبكية ويسبب فقدانًا متشابكًا [15]. وصف المؤلفون أنفسهم أن الآليات النهائية الرئيسية المشاركة في هذا التأثير الضار لـ PERK هي مسارات التصاق خلية المصفوفة خارج الخلية ، والتي تربط UPR مع anoikis (انظر أدناه ، القسم 3.4). تنشيط مستويات عامل النسخ 5 (ATF5) تعتمد بشكل مباشر على تنشيط عامل بدء الترجمة PERK / حقيقية النواة 2 أ (eIF2a). تم ربط ATF5 ارتباطًا مباشرًا بتلك الخلايا العصبية الأكثر مقاومة للموت في حالة الصرع البشري [26]. ومع ذلك ، فإن العواقب اللاحقة لهذه الآثار ليست واضحة. يستحث ATF5 التعبير عن اثنين من المؤثرات المضادة للاستماتة (انظر أدناه) ، سرطان الغدد الليمفاوية B للخلايا 2 (Bcl -2) وبروتين تمايز خلايا سرطان الدم النخاعي المستحث (Mcl -1) [103] ، والذي سيثبط موت الخلايا المبرمج. يُعدِّل ATF5 أيضًا الهدف الميكانيكي للراباميسين (mTOR) في الأنسجة غير العصبية ، وهو المُعدِّل الرئيسي للالتهام الذاتي ، والاستعراض الدوري الشامل المترابط والالتهام الذاتي.

يؤدي تنشيط IRE1 إلى تحسين الفشل الكبدي [17] ، ويعزز المستجيب الرئيسي Xpb1 حماية القلب [18] ،حماية الأعصابفي AD ، وفي PD ، وبعد السكتة الدماغية [19-21]. اللافت للنظر ، أظهرت دراسة أجريت على اعتلال الشبكية الناتج عن مرض السكري ونقص التروية أن التأثيرات الوقائية للاستعراض الدوري الشامل تتوسط فيها Xbp1 [22]. ومع ذلك ، فإن التنشيط المزمن لفرع IRE1 سيؤدي إلى فسفرة عامل نخر الورم A (TNF-) المرتبط بمستقبل 2 (TRAF2) ، مما يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج بطرق مختلفة [104-106]. سيؤدي الإفراط في التعبير خارج الرحم عن Ire1 إلى موت عصبي يعتمد على الالتهام الذاتي في نموذج PD Drosophila [107]. لذلك ، فإن التعديل المعدل لـ IRE 1 - Xbp1 أثناء نافذة محددة قد يمارس الحماية [108].

وصفنا مؤخرًا أن العلاج الدوائي لـ NeuroHeal أو الإفراط في التعبير sirtuin1 (SIRT1) يحفز بقاء MN بعد إصابة الأعصاب ، ويزيد من وجود ATF6 المشقوق مع تقليل فسفرة IRE1 [23]. يحث التنشيط الدوائي لـ ATF6 على الحماية في نماذج إقفار مختلفة عن طريق تنشيط التروية البروتينية [24] ، كما أن انسداد عامل النسخ هذا له آثار ضارة. بالتفصيل ، ATF6 يعدل تعبير البروتينات المتعلقة بالاستجابة المضادة للأكسدة ، وتعديل هرمونات ROS [109]. يُحسِّن التعبير الجبري عن ATF6 النتيجة الوظيفية بعد السكتة الدماغية ، ويقترح المؤلفون أن هذا التأثير يمكن توسطه عن طريق تحريض الالتهام الذاتي [25].

إذن ، ما هو الاستعراض الدوري الشامل المثير للاهتمام أو المنشط أو المخفف من الناحية العلاجية؟ إن تنشيط فروع محددة للاستعراض الدوري الشامل هو النقطة الأساسية. يمكن أن يؤدي التنشيط الدقيق للاستعراض الدوري الشامل إلى تعزيز التأثيرات الوقائية من خلال مساعدة الخلية على استعادة الانزيم البروتيني. ومع ذلك ، يجب أن يؤخذ هذا المفهوم بحذر لأنه إذا استمر الإجهاد ولم يتم استعادة البروتيوستاسيس ، فإن UPR يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج الذي يتوسطه فرع PERK أو IRE1 [110]. بالإضافة إلى ذلك ، يرتبط UPR أيضًا بالالتهام الذاتي والعكس صحيح. يتوسط BIP استجابة البلعمة الذاتية ، مما يعزز بقاء الخلايا العصبية [111]. أخيرًا ، تعدل الفروع الثلاثة للاستعراض الدوري الشامل نسخ ATG's [112] ، مما يشير إلى وجود ارتباط معقد بين العمليتين الخلويتين.

3.3 موت الخلايا المبرمج "ليس اليوم"

موت الخلايا المبرمج هو موت خلوي مبرمج يعتمد على كاسباس (PCD) يحافظ على سلامة غشاء بلازما الخلية والعضيات [113]. إن عدم انتظامه هو سبب العديد من السرطانات ، التنكسية العصبية أو الأمراض المعدية. الموت الناجم عن Caspase هو عملية مضبوطة للغاية تحتاج إلى تشغيل منسق للعديد من اللاعبين لإحداث موت الخلايا النهائي [114]. تم العثور على السمات المميزة لموت يشبه موت الخلايا المبرمج في نماذج فئران التصلب الجانبي الضموري (ALS) ، أو AD ، أو PD ، على الرغم من أنه من غير الواضح ما إذا كان هو المنفذ النهائي لزوال الخلايا العصبية [115]. خلال التطور ، طورت الخلايا عدة آليات لمنع موتها عندما لا تكون هناك حاجة إليها أو لتجنب PCD المبكر. تؤدي الخلايا إلى الموت الفعال فقط عندما يدفعها التوازن بين الآلية المؤيدة أو المضادة للاستماتة نحو الموت. استنادًا إلى نماذجنا في الجسم الحي ، لاحظنا أن التهاب المفاصل الروماتويدي يستحث مسارات موت الخلايا المبرمج ولكن أيضًا مسارات مضادة للاستماتة ، ويؤدي توازنها إلى موت بديل وغير معروف ليس موت الخلايا المبرمج الكلاسيكي [2]. تشير المنشورات الأخيرة في هذا المجال إلى أن الكاسبيسات تعمل أيضًا من خلال إعادة تشكيل الجهاز العصبي دون تعزيز موت الخلايا [116] ، ويعتمد نشاطها على موقعها دون الخلوي. لذلك ، يمكن أن يكون للأشكال النشطة من الكاسبيسات الموجودة في الأنسجة التنكسية العصبية دور غير متعلق بالموت ويكون موت الخلايا العصبية النهائية من خلال آليات قاتلة أخرى.

يمكن إعاقة موت الخلايا المبرمج عن طريق المسارات المضادة للاستماتة ، والتي تحركها ثلاث عائلات بروتينية: البروتينات المثبطة لـ FLICE ، و Bcl -2 ، ومثبطات بروتينات موت الخلايا المبرمج (IAPs). تمارس IAPsحماية الأعصابفي نموذج نقص التروية [27] أو تجنب موت MNs بعد إصابة الأعصاب خلال مراحل حديثي الولادة [28]. يُقترح أن تكون IAPs مسؤولة عن انسداد موت الخلايا العصبية بعد بضع المحاور خلال مرحلة البلوغ [29]. في نفس الاتجاه ، تم وصف التعديل اللاحق للترجمة لـ X-linked – IAP (XIAP) ، والذي يحجب وظيفة anti-caspase 3 ، كمساهم في التسبب في مرض PD [117].

التكييف المسبق الإقفاري ، الذي يقلل جزئيًا من التأثيرات الضارة لنقص التروية ، يعمل من خلال IAPs ويمكّن الخلايا من البقاء على قيد الحياة بعد تنشيط سلسلة كاسباس [30]. تتوسط IAPs أيضًا التأثير المؤيد للبقاء لعامل التغذية العصبية المشتق من الخلايا الدبقية (GDNF) على MNs بعد استئصال المحاور الوليدي [28]. المسارات الجزيئية الأخرى التي تتجنب موت الخلايا عن طريق تعديل البروتينات المؤيدة لموت الخلايا المبرمج هي كينازات تنظم الإشارات خارج الخلية (ERK) و AKT. بهذا المعنى ، تم وصف مسار AKT بأنه لاعب مؤيد للبقاء من خلال منع موت الخلايا المبرمج [31]. يمنع AKT محفز موت الخلايا المبرمج p53 من خلال تعزيز تدهوره وبالتالي يمنع قدراته المؤيدة للاستماتة [32-34]. خلاف ذلك ، فإن الكاسبيسات قادرة على تثبيط AKT من خلال انقسامها ، مما يشير إلى تعديل جديد لبقاء الخلية وموتها [118]. من ناحية أخرى ، يعمل نشاط AKT على فسفرة عوامل نسخ بروتين Forkhead box O (FOXO). وهي مرتبطة بالاستماتة [119] ويؤدي تعديلها إلى زيادة بقاء الخلية [35]. تتجنب الفسفرة المعتمدة على AKT لـ FOXOs دخولها إلى النواة ، مما يؤدي إلى تجنب تحريض الجينات المؤيدة للاستماتة مثل Bcl -2- الوسيط المتفاعل لموت الخلية (BIM) أو Bcl -2 الذي يتفاعل تسعة عشر كيلودالتون بروتين 3 (Bnip3) [119-121]. من ناحية أخرى ، فإن تعديلات ما بعد التحويل لـ FOXO تضبط شبكة النسخ داخل الخلية ، وتحريكها نحو تحريض الالتهام الذاتي بدلاً من موت الخلايا المبرمج [54121–123]. لذلك ، يعد التعديل المحدد لعائلة FOXO وسيلة جديدة لتعزيز بقاء الخلايا العصبية عن طريق تثبيط موت الخلايا المبرمج [54124].

أخيرًا ، يعد نشاط الخلايا العصبية أيضًا محفزًا لمضادات الاستماتة عن طريق تنظيم الجينات المضادة للاستماتة المعتمدة على NMDA [125126]. تسمح بعض هذه الجينات المنتظمة للميتوكوندريا بأن تصبح أكثر مقاومة للإجهاد [126] ، مما يساعد الخلية على النجاة من الإهانة.

3.4. إعادة الربط بواسطة Anti-Anoikis

يعد التفاعل بين الخلية والمصفوفة خارج الخلية (ECM) ضروريًا لتكاملها الوظيفي الصحيح داخل الأنسجة. عندما يتم تجنب هذا الحديث المتبادل ، تموت الخلية من خلال PCD يسمى Anoikis ، والذي يشترك في المسارات مع موت الخلايا المبرمج. ومن المثير للاهتمام ، أن انهيار برامج anoikis الجوهرية يمنح الورم الخبيث للخلايا الورمية ، مما يمنحها مرونة خلوية كافية للهروب وإعادة الالتصاق بالأنسجة الأخرى دون أن تموت [127،128]. المؤثرات الرئيسية لهذه التفاعلات هي بروتينات الإنتجرين ، والتي تتكون من مزيج من الوحدات والوحدات الفرعية. سيحدد هذا المزيج الإشارات الترابطية الخاصة بالمدينة وداخل الخلايا. تنتقل إشارات ECM إلى الخلايا العصبية من خلال الإنتجرينات ، كونها ضرورية لشكل الخلية ، وبقائها ، وحركتها ، وانتشارها ، وتطورها ، والتوصيل العصبي ، واللدونة التشابكية [129]. تعتبر الإنتغرينات مهمة أيضًا للإشارة داخل الخلايا لعوامل النمو [130] ، والتي تعد من العوامل المعروفة لبقاء الخلايا العصبية عن طريق منع الآليات المؤيدة للموت. 1 تعتبر الوحدة الفرعية للإنتغرين ضرورية للتفاعل بين الخلايا وخلايا الدم البيضاء ، كما أن انسدادها كافٍ لتحفيز anoikis [36] وموت الخلايا المبرمج العصبي [131]. إلى جانب ذلك ، ترتبط الإشارات داخل الخلايا لهذه الوحدة الفرعية ببقاء خلايا العقدة الشبكية [132] ، وتوجد عيوبها في الاضطرابات التنكسية العصبية [133].

ومع ذلك ، فقد طورت الخلايا روتينًا فرعيًا لمضادات anoikis لمواجهة الموت ، والذي بدأ بواسطة كينازات التيروزين ، و GTPases الصغيرة [128] ، و NF-kB [134] ، و PI3K / AKT ، والجين الورمي الأولي ، التيروزين بروتين كيناز (Src) أو محاور ERK ، والالتهام الذاتي [135136]. يعدل NF-kB مضادات anoikis عن طريق تشغيل البروتينات المضادة للاستماتة مثل Bcl -2 و IAP - 1 [135] ، وفي الوقت نفسه ، تم توثيق دور PI3K / AKT في بقاء الخلية على نطاق واسع ويساهم في البقاء على قيد الحياة من الخلايا المتمايزة [36،37]. يؤدي انفصال ECM أيضًا إلى الالتهام الذاتي ، وهي آلية حماية ذاتية تؤدي إلى تجاوز موت الخلايا المبرمج [135]. تشير هذه الأدلة مرة أخرى إلى وجود شبكة معقدة بين آليات الحماية الذاتية.

Anoikis موجود أيضًا في موت الخلايا العصبية بعد إصابات الدماغ الرضحية بسبب زيادة البروتين المعدني المصفوف (MMP) الذي يدمر بروتينات ECM [137]. يتم تعديل تعبير MMPs ومستوياتها بعد الصدمة العصبية ، ولها أدوار مختلفة في تنكس محور عصبي ، وتشكيل ندبة دبقية ، وإعادة تشكيل متشابك. فيما يتعلق ببقاء الخلايا العصبية ، فإن تثبيط MMP9 يمارس تأثيرات وقائية في نقص التروية الدماغية عن طريق الحد من تدهور اللامينين [38]. كما تتورط MMPs في التنكس العصبي [138]. وصفت الدراسات الحديثة أن تثبيط MMP9 له تأثيرات وقائية في الوحدة الحركية من نموذج الفئران ALS [39،40] وفي نماذج AD [41]. لذلك ، فإن العلاجات الخاصة بتثبيط MMPs المحددة ستحافظ بشكل غير مباشر على برنامج مكافحة anoikis داخل الخلايا العصبية مما يسهل بقائها.

3.5 الهيكل الخلوي وناقلات السيارات

يتكون الهيكل الخلوي العصبي من ثلاثة مجمعات هيكلية مختلفة: الأنابيب الدقيقة (MTs) والخيوط الوسيطة (IF) وخيوط الأكتين الدقيقة. لديهم وظائف خلوية مختلفة: ينظم MT ديناميكيات النوريت والتغصنات [139] ، والأكتين هو المسؤول عن مورفولوجيا الخلية [140] ، ويقود IF الاستقرار الميكانيكي لهيكل الهيكل الخلوي [141]. لوحظ وجود عيوب في المجمعات الهيكلية في الأمراض التنكسية العصبية ، واعتلال الأعصاب المحيطية ، والخلل الوظيفي المشبكي ، وتؤدي إلى فقدان العمود الفقري الناضج [141–146].

إن ديناميكية الـ MTs هي عملية مضبوطة بشكل كبير ، ويمكن أن يؤدي عدم توازنها إلى عواقب وخيمة على بقاء الخلايا العصبية أو أداء المحوار [142] ، بينما يمنع استقرارها موت الخلايا العصبية [147] ويسرع نمو المحاور في الجهاز العصبي المركزي [148]. بمزيد من التفصيل ، فإن الهياكل الهيكلية الخلوية هي السكك الحديدية ، في حين أن بروتينات كينيسين ودينين الحركية هي القطارات التي تنقل الحمولة عن طريق النقل المتقدم أو النقل الرجعي ، على التوالي. لذلك ، تعتبر المجمعات الحركية ضرورية أيضًا لبقاء الخلايا العصبية. تتكون عائلة kinesin من أعضاء kinesin -1 (المعروف سابقًا باسم KIF5c) و kinesin -3 (KIF1A و KIF1B و KIF1B) [149]. يتم إثراء KIF5c في MNs [150] ، ويرتبط استئصاله الوراثي بأمراض MN والشلل [149151]. لقد تم تضمينه مؤخرًا في التسبب في مرض التصلب الجانبي الضموري [152]. ضعف تفاعلها مع MTs يؤدي إلى تنكس محور عصبي وموت الخلايا العصبية اللاحقة [153]. يؤدي اضطراب KIF5c إلى اضطرابات ديناميكية الميتوكوندريا ، مما يؤدي إلى بقاء الخلايا العصبية أو الموت اعتمادًا على المنبهات. علاوة على ذلك ، فإن وظيفة mitochondrial KIF5C ، تتحول إلى صحة خلوية (انظر أدناه ، القسم 3.6.) [42] ، وقد يعزز تعديلهحماية الأعصاب. تجمعات البروتين ، مثل الأميلويد- ، لها تأثير ضار على استقرار KIF5a ، مما يؤدي إلى ضعف حركة الميتوكوندريا ووظائف الآبار [154].

تعمل البروتينات المرتدة أيضًاحماية الأعصاب. هم الداينين ​​ومجمعات متعددة البروتينات تتكون من بروتينات مختلفة ، مع كون p150glue (dynactin1 / DCNT1) أكثر الوحدات الفرعية وفرة. تم استخدام الوحدة الفرعية 1 المختلة من dynactin (DCTN1) كنموذج الفئران ALS ، وتسبب طفرة في نقل محوري معيب يؤدي إلى نمط ظاهري يشبه ALS في الفئران [155،156]. تظهر الفئران KO موت MN المعتمد على العمر ، والذي يصاحبه انسداد الالتهام الذاتي [157]. يلعب DCTN1 دورًا واضحًا في نقل الفجوات الذاتية داخل الجسم العصبي ، ويسبب اضطرابها تراكم الأمفيسوم في المحاور البعيدة ، مما يؤدي إلى النمط الظاهري الشبيه بمرض الزهايمر [158]. يلعب البروتين الليزوزومي المتفاعل مع راب (RILP) من داينين ​​دورًا حاسمًا في التكوُّن الحيوي لجسم البلعوم الذاتي ، ونقله ، كما يؤدي تثبيطه إلى تراكم عمليات البلعمة الذاتية [44]. إجمالاً ، لقد لوحظ أن الخلل الوظيفي في MT ، جنبًا إلى جنب مع التوطين الشاذ للكينيسين والداينين ​​، يؤدي إلى خلل وظيفي في الجسم الليزوزومي ، مما يؤدي إلى تراكم البلعمة الذاتية وحثل ما قبل المشبك في ميلادي [159]. إن الإفراط في التعبير عن DCTN1 في ناقضات العظم يمنع موت الخلايا المبرمج ، مما يشير إلى أن البروتينات الحركية لها دور أيضًا في تجنب الموت الخلوي في أنواع الخلايا والأنسجة الأخرى [43].

باختصار ، يوجد انخفاض في النقل المحوري في العديد من الأمراض التنكسية العصبية وبعد إصابة الجهاز العصبي. سيؤدي هذا العيب إلى تغييرات في بنية MT و / أو المحركات الجزيئية المطلوبة للنقل المحوري [5]. يعد النقل المناسب للمحور أمرًا بالغ الأهمية بالنسبة للسير الطبيعي للخلايا العصبية ، وتساهم الاضطرابات في هذه العملية في زوال الخلايا العصبية. لقد ثبت أن تعزيز آلية النقل للخلية ، إما عن طريق تثبيت الهيكل الخلوي أو تعزيز مستويات / نشاط البروتين الحركي ، يحمي الأعصاب من خلال إعادة إنشاء البلعمة الذاتية الصحيحة داخل الخلايا العصبية [5].

3.6 وظيفة جيدة للميتوكوندريا

تعتمد وظيفة الخلايا العصبية على توازن الطاقة والكالسيوم (Ca2 plus) ، لذا فإن أداء الميتوكوندريا أمر بالغ الأهمية بالنسبة لهم. الميتوكوندريا ليست عضيات ثابتة. يغيرون الشكل والحجم والعدد أو التوطين داخل الخلية ولديهم القدرة على الدمج أو الانقسام حسب الترتيب للتكيف مع الطلب الخلوي. إنها تنتج الطاقة من خلال دورة حمض الكربوكسيليك (TCA) والفسفرة المؤكسدة (OXPHOS) عبر سلسلة نقل الإلكترون (ETC). سيؤدي تنشيط OXPHOS إلى ROS ، التي لها مجموعة واسعة من الوظائف (التمايز ، الالتهام الذاتي ، الاستجابة المناعية) على المستويات الفسيولوجية [160] وتجديد المحور العصبي [60]. ومع ذلك ، في المستويات فوق الفيزيولوجية ، تعتبر أنواع الأكسجين التفاعلية ضارة لأنها تسبب تلفًا للدهون والحمض النووي والبروتينات. تم ربط هذه التعديلات بالأمراض التنكسية العصبية ، وأصابات النخاع الشوكي ، والإصابات الدماغية الرضية. تعمل الميتوكوندريا أيضًا كمنظم أساسي لبقاء الخلايا العصبية من خلال مشاركتها في المسارات التي تعدل موت الخلايا العصبية.

يتم نقل الميتوكوندريا حول الخلية بواسطة الهيكل الخلوي والبروتينات الحركية والمحولات المناسبة. في الخلايا العصبية ، يتم نقلها بشكل أساسي عبر MTs بواسطة المحولات Miro و Milton / traf-cking بروتين رابط كينيسين 1 (TRAK) [161]. تعد حركات الميتوكوندريا هذه داخل الخلايا العصبية ضرورية للحفاظ على التناسق الأمثل داخل المشابك ، وإنتاج الطاقة ، وتخزين Ca2 plus ، إلخ. [162]. غالبًا ما تتمركز الميتوكوندريا بالقرب من ER ، وتشكل أغشية ER مرتبطة بالميتوكوندريا ، أو أغشية مرتبطة بالميتوكوندريا (MAMs). هذه النطاقات الدقيقة للأغشية عبارة عن حبال قابلة للعكس تنظم بشكل مشترك وتؤثر على مجموعة متنوعة من العمليات الخلوية ، مثل تخليق / نقل الدهون ، وديناميكيات / إشارات Ca2 بالإضافة إلى الالتهام الذاتي ، وشكل الميتوكوندريا وحجمها ، وموت الخلايا المبرمج ، واستقلاب الطاقة [163]. يتم تغيير MAMs في الاضطرابات العصبية مثل AD و PD و ALS [164]. تعمل الميتوكوندريا كمحور من ATGs ، وتزود الأغشية لتشكيل البلعمة الذاتية ، وتعديل البلعمة الذاتية [165]. تعاني الميتوكوندريا أيضًا من UPR (طن متري) ، واعتمادًا على المسار النشط ، تم ربطها بعمر ممتد في الديدان والفئران [166] ، لكن فرط نشاطها يسبب تنكسًا عصبيًا [167].

ينشأ الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا من عدم كفاية عدد الميتوكوندريا ، أو عدم القدرة على توفير الركائز اللازمة لها ، أو خلل في نقل الإلكترون وآليات تصنيع ATP. يمكن تحييد المستويات العالية من أنواع الأكسجين التفاعلية والأنواع التفاعلية ذات الصلة (RNS) بواسطة إنزيمات الديسموتاز ومضادات الأكسدة [168]. وقد لوحظت تغييرات في هذه الإنزيمات وبعض المجمعات التنفسية الميتوكوندريا في أمراض التنكس العصبي مثل ALS و PD [169]. الاضطرابات في عدد الميتوكوندريا ووظيفتها تضعف بشدة التوازن الخلوي وتؤدي إلى ظهور المرض. لذلك ، تسعى الخلايا إلى الحفاظ على توازن ديناميكي بين العمليات المتعارضة للتكوين الحيوي للميتوكوندريا والتخلص منها. ينتج عن تراكم الميتوكوندريا المختلة و / أو فقدان تكوينها الحيوي موت الخلية. تهدف السبل العلاجية الحديثة لمنع التنكس العصبي إلى تعزيز التكوُّن الحيوي للميتوكوندريا عن طريق تعديل NAD plus [170] ، أو العلامات اللاجينية [171] ، أو تعديل محور السيروتونين في الدماغ [172]. ينتج أيضًا خلل خلل في الميتوكوندريا بواسطة الميتوفاجيحماية الأعصاب. إن الإفراط في التعبير عن كيناز 1 الناجم عن PTEN (PINK1) ، والذي يعد ضروريًا لبدء عملية التخفيف ، يزيد من بقاء الخلايا العصبية في نموذج HD من HD [45]. بالإضافة إلى ذلك ، يقلل NAD plus من السمية العصبية في نموذج طفرة PINK 1- من PD [173].

ترتبط وظيفة الميتوكوندريا بـ ROS والاستجابة الخلوية المضادة للأكسدة. وبهذه الطريقة ، فإن عامل النسخ المشتق من العامل النووي {1}} العامل 2 (Nrf2) ينظم التعبير عن الجينات الواقية للخلايا وإزالة السموم لمكافحة الإجهاد التأكسدي وتضخم الخلايا العصبية ، بهدف تقليل الضرر العصبي. لذلك ، يمكن أن يكون تلاعبًا فعالًا لتأخير تطور المرض في الأمراض التنكسية العصبية [174-176]. تحت تحفيز ROS ، ينفصل Nrf2 عن البروتين المرتبط بـ ECH الشبيه بـ Kelch (Keap1) ، وبالتالي ينظم التعبير عن إنزيمات مضادات الأكسدة [177]. لقد تم وصف أن Keap1 يتوسط في انتشار P62 [178]. عندما يتم تنظيم Keap1 ، يتراكم p62 في الخلايا ويسبب تسممًا للخلايا ، في حين أن الإفراط في التعبير عنه يعزز تدهور p62 عبر مسار الالتهام الذاتي. على الجانب الآخر ، ينشط p62 Nrf2 من خلال مسار الالتهام الذاتي لتشكيل مسار عنصر مستجيب لمضادات الأكسدة (ARE) p 62- Keap 1- Nrf 2- ويقاوم الضرر التأكسدي الناجم عن ROS [179 ]. علاوة على ذلك ، يشكل Nrf2 حلقات تنظيمية تشارك في تنظيم التكوين الحيوي للميتوكوندريا. يزيد Nrf2 من التعبير عن عامل تنشيط مستقبلات جاما المنشط البيروكسيسوم 1- ألفا (PGC -1) وعامل الجهاز التنفسي النووي (NRF1) ، والتي تشارك بشكل مباشر في تنظيم نسخ mtDNA. أخيرًا ، ينظم Nrf2 التعبير عن PINK1 ، والذي يلعب دورًا رئيسيًا في تحريض الميتوفاجي [180] ، مما يشير إلى أن قدرة الخلية المضادة للأكسدة تؤثر أيضًا على حالة الميتوكوندريا.

ترتبط أمراض التنكس العصبي بكل من تثبيط مسار Nrf2 والخلل الوظيفي في الالتهام الذاتي ، مما يؤدي إلى تراكم ROS والعضيات المسننة والبروتينات غير المطوية [181،182]. ترتبط الأمراض العصبية التنكسية بالكثير من تكتلات البروتين وأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) ، مما يحفز محور ردود الفعل الإيجابية p 62- Keap 1- Nrf2 ، وهو آلية وقائية في الخلايا العصبية [183،184]. إن تعبير Nrf2 منخفض في النماذج الحيوانية للإصابة بمرض الزهايمر وعقول مريض الزهايمر [185]. يحدث ارتباط Nrf2 بـ ARE قريبًا أثناء تقدم المرض ، والذي يتوافق مع زيادة في إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) [186]. Nrf2 عن طريق تقليل توليد ROS والسمية التي يسببها ROS بوساطة A [187188]. في HD ، هناك خلل وظيفي في مركب الميتوكوندريا II ، مما يؤدي إلى زيادة في ROS [48]. في المرحلة الأولية من HD ، يؤدي العلاج بمنبه Nrf2 إلى زيادة الجينات الحيوية الواقية للخلايا عبر Keap1 – Nrf2 – ARE في الخلايا النجمية والخلايا الدبقية الصغيرة [189]. يؤدي تنشيط مسار Keap1 - Nrf2 - ARE بواسطة جزيئات صغيرة في الخلايا النجمية إلى تسريع مقاومة الخلايا العصبية لسمية الغلوتامات غير السامة للإثارة [46-48]. تعد وظيفة الميتوكوندريا المتغيرة ، والتكوين الحيوي ، والميتوفاجي سمات مرضية مهمة في PD ، و Nrf2 هو عامل نسخ مهم ينظم مراقبة جودة الميتوكوندريا والتوازن [190]. في PD ، هناك تنشيط لنظام Nrf2 – ARE [191192] وتنشيطه الدوائي يمنع تقدم PD [49،50]. يلعب تنشيط Nrf2 دورًا وقائيًا ضد ROS وموت الخلايا الناجم عن البروتين المتحور فوق أكسيد ديسموتاز 1 (SOD1). بالإضافة إلى ذلك ، يزيد التعبير المفرط للخلايا النجمية Nrf2 من بقاء SC MNs ويطيل العمر الافتراضي في الفئران المعدلة وراثيًا SOD1 [51،52]. إلى جانب ذلك ، قد يلعب الحديث المتبادل بين p62 ومسار Keap1 – Nrf2 في سياق الالتهام الذاتي دورًا مهمًا في إزالة ROS ، ومنع الضرر التأكسدي ، وتعديل إجهاد ER أثناء إصابة نقص التروية الدماغية - ضخه [53].

أخيرًا ، تقود الميتوكوندريا بقاء الخلايا العصبية ، لأنها تستشعر مسببات الموت الداخلي والخارجي ، مما يؤدي إلى إطلاق شلالات إشارات تتقارب في الميتوكوندريا ثم تتباعد مرة أخرى إلى مسار واحد أو أكثر من مسارات موت الخلايا التي تؤدي إلى نوع مختلف من موت الخلايا (مثل موت الخلايا المبرمج الجوهري) ) [193].

مصنع cistanche في م

4. استهداف التحوير الجهازي

4.1 تقييد السعرات الحرارية

يؤدي تقييد السعرات الحرارية (CR) إلى إطالة عمر الكائنات الحية المختلفة وله تأثيرات وقائية على العديد من الأعضاء. يؤثر CR على الكائن الحي بأكمله: من الوسط الجهازي إلى المجموعات الفرعية الخلوية المختلفة. في عام 2010 ، اقترح كرومر ومعاونوه أن فوائد CR تعتمد على الالتهام الذاتي المعتمد على SIRT 1- [194]. على الجانب الآخر ، تمت الإشارة إلى أن CR هو عامل حماية عصبي في مرض PD بواسطة محور Ghrelin-AMPK ، مع كون AMPK محفزًا رئيسيًا للالتهام الذاتي [195]. نظرًا للاستحالة الواضحة للحفاظ على CR على المدى الطويل ، فقد أثير الاهتمام العلاجي لاكتشاف "مقلدات" CR الجديدة ، والتي تحاكي التأثيرات الفسيولوجية لـ CR في الكائن الحي [196]. قام كل من محاكيات CR و CR بسبر الفعالية في نماذج الفئران AD من خلال تحسين الوظيفة المعرفية من خلال تحريض الالتهام الذاتي [197] ، لذا فهي طرق علاجية جديدة لعلاج التنكس العصبي.

4.2 ممارسه الرياضه

تكتسب التمارين البدنية اهتمامًا نظرًا لقدرتها على تقليل الحالات المرضية الفيزيولوجية مثل آلام الأعصاب أو تحسين النتائج الوظيفية في نماذج السكتة الدماغية [198]. كما أنه يبطئ من تقدم PD عن طريق تثبيط التفاعل الإشعاعي وتعزيز توازن مضادات الأكسدة [199]. يوصف أن التمرين يعمل عن طريق زيادة المستويات الذاتية لعوامل التغذية العصبية [200،201]. علاوة على ذلك ، فهو ينظم إفراز هرمون العضلات ، ويعزز التأثيرات الوقائية في الدماغ ، وتكوين الخلايا العصبية ، ويحسن شيخوخة الدماغ [202]. في الواقع ، تم وصف مؤخرًا أن نفس الهرمون ، أيريسين ، له دور في تكوين العظام [203] ، مما يشير إلى أن التمرين يؤثر على الجسم كله.

5. إيجاد الواقي العصبي الفعال: ما يوجد وأين نذهب

السمات المميزة للأمراض التنكسية العصبية هي التنشيط غير الصحيح للاستعراض الدوري الشامل ، وتراكم عمليات البلعمة الذاتية ، وفشل وظائف الميتوكوندريا ، من بين أمور أخرى. إجمالاً ، سوف يطغون على الخلايا العصبية ، مما يؤدي إلى زوالها. يجب أن يصحح الواقي العصبي الفعال هذه الآليات من خلال تعزيز الخلية بمرونة كاملة للشيخوخة / الإهانات. نحن بحاجة إلى تعديل كامل للشبكة الجزيئية داخل الخلية ، ودفعها نحو الاستعادة الكاملة للوظائف. الأدوية المعتمدة مثل Riluzole لـ ALS [204] ، أو التجارب السريرية الجارية ، مثل Rapamycin لـ ALS [204] و Spermidine و DH لـ AD [205،206] ، تستهدف فقط واحدة من هذه العمليات التنكسية ، والخلايا العصبية تغمرها الأخرون. على الرغم من أنها قد تسفر عن تأثيرات مفيدة ، فإننا نقترح إيجاد نهج وراثي أو دوائي لتأييد المسارات الجزيئية المختلفة - العلاج متعدد العناصر - بدلاً من هدف واحد فقط.

إن الإفراط في التعبير النوعي عن بعض البروتينات مثل SIRT1 و / أو BIP و / أو ATG5 يسهل بقاء الخلايا العصبية بعد إصابة العصب و / أوحماية الأعصابفي الأمراض التنكسية العصبية. هم في الأساس يضبطون UPR أو شبكات الالتهام الذاتي. أظهر تنشيط SIRT1 عن طريق استخدام الفئران المعدلة وراثيًا أو النواقل الفيروسية الحماية في أمراض التنكس العصبي المختلفة مثل ALS و AD و HD [207-209] وأيضًا بعد إصابة الأعصاب [55]. يدعم نشاط نزع الأسيتيل SIRT1 آليات حماية داخلية مختلفة: الالتهام الذاتي ، يعدل UPR عن طريق تخفيف PERK ، ويزيد انقسام ATF6 [23210] ، وله تأثيرات مضادة للاستماتة ، وينظم نشاط AKT لتثبيط anoikis [211،212]. لذلك ، فإن التعديل الدقيق له قد يعزز المرونة الخلوية. من دراستنا الأخيرة ، استنتجنا أن تعديل نشاط SIRT1 deacetylase هو عقدة أساسية للشبكة الجزيئية لتحقيق المرونة الخلوية [54،55]. أخيرًا ، يحمي الإفراط في التعبير BIP من الركام ويحفز الالتهام الذاتي والتلوث [99] ، لذلك يعد تعديله أيضًا طريقة فعالة لتجميع مسارات الحماية العصبية المختلفة.

6. ملاحظات ختامية

تعزيز الآليات الذاتيةحماية الأعصابيفتح طرقًا علاجية مثيرة لعلاج الأمراض التنكسية العصبية أو الحفاظ على توازن الأنسجة بعد الصدمة العصبية. على الرغم من أن هذا مجال غير مستكشف في الوقت الحاضر ، إلا أنه قد يعزز نتائج طبية حيوية أكثر فاعلية من سد السمة المميزة الفيزيولوجية المرضية الملموسة. لذلك ، فإن اعتمادها عن طريق العلاجات الجينية أو الدوائية أو التحوير الجهازي يمكن أن يؤخر تقدم علم الأمراض ويعزز التعافي الوظيفي. يجب أن تتضمن الإستراتيجية العلاجية المثلى تعديلًا ملموسًا للآليات الداخلية للحماية لإعادة تشكيل الشبكة الكاملة وتحقيق الحماية.

مساهمات المؤلف: DR-G. و SM-M.-A. كتب المخطوطة وأجرى CC مراجعة نقدية. قرأ جميع المؤلفين النسخة المنشورة من المخطوطة ووافقوا عليها.

التمويل: لم يتلق هذا البحث أي تمويل خارجي.

بيان توافر البيانات: لم يتم إنشاء أو تحليل بيانات جديدة في هذه الدراسة. مشاركة البيانات لا تنطبق على هذه المقالة.

تضارب المصالح: يعلن المؤلفون عدم وجود تضارب في المصالح.