الخصائص الوقائية للأعصاب من 4- أمينوبيريدين

جهة الاتصال: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 البريد الإلكتروني:audrey.hu@wecistanche.com

مايكل ديتريش ، دكتوراه ، هانز بيتر هارتونج ، دكتوراه في الطب ، دكتوراه ، FRCP ، وفيليب ألبريشت ، دكتوراه في الطب

الملخص

كمضاد لقنوات البوتاسيوم (Kv) ذات الجهد الكهربائي ، يستخدم 4- أمينوبيريدين (4- AP) كعلاج للأعراض في العديد من الاضطرابات العصبية. يُعزى تحسين الوظيفة البصرية والمهارات الحركية وتخفيف التعب لدى مرضى التصلب المتعدد إلى 4- AP. تمت الموافقة على تركيبته المطولة (فامبريدين) لعلاج أعراض إعاقة المشي في مرض التصلب العصبي المتعدد. تم تفسير الآثار المفيدة من خلال الحصار المفروض على قنوات Kv المحورية ، وبالتالي تعزيز التوصيل على طول المحاور المزالة. ومع ذلك ، تشير مجموعة متزايدة من الأدلة إلى أن 4- AP قد يكون لها خصائص إضافية تتجاوز طريقة عمل الأعراض. في هذه المراجعة ، نلخص البيانات قبل السريرية والسريرية حول السمات الوقائية العصبية المحتملة لـ 4- AP.

4- أمينوبيريدين في الأمراض العصبية

الأمينوبيريدين عبارة عن مجموعة من مشتقات البيريدين أحادية الأمين وثنائية الأمين ، والتي تثبط قنوات البوتاسيوم ذات الجهد الكهربائي (Kv). على وجه الخصوص ، تم استخدام اثنين من حاصرات قنوات البوتاسيوم واسعة النطاق 4- أمينوبيريدين (4- AP) و 3 ، 4- أمينوبيريدين (3 ، 4- DAP) كمواد بحثية جديدة في أمراض عصبية مختلفة. على الرغم من أن 3 ، 4- DAP هو مضاد أكثر فاعلية لقنوات البوتاسيوم ، 4- يتجاوز AP الحاجز الدموي الدماغي بسهولة أكبر 1 وكان متفوقًا إكلينيكيًا في مرضى التصلب المتعدد ، خاصةً لتحسين الوظيفة البصرية ، 2 التعب ، 3 الإدراك ، 4 وسرعة المشي. 1 بالإضافة إلى ذلك ، 4- تم الإبلاغ عن AP لتسهيل التوصيل العصبي في الأمراض العصبية بخلاف MS.5،6

آثار cistanche: حماية الخلايا العصبية

في المحاور السليمة ، تتجمع القنوات Kv1.1 و Kv1.2 بالقرب من عُقد Ranvier.7 تصبح هذه القنوات مكشوفة بعد إزالة الميالين وتنتقل عبر المقطع منزوع الميالين. في الوقت نفسه ، يتم زيادة التعبير عن هذه القنوات عدة مرات. 4- تحجب AP قنوات البوتاسيوم المكشوفة هذه ، وبالتالي تعزز نقل الإشارة. 9،10 تم اكتشاف قناة Kv1.3 في الخلايا التائية البشرية ، و 11 تم التعبير عنها بشكل كبير في الارتشاح الالتهابي في دماغ التصلب المتعدد ، 12 وهو المعبر عنها في الخلايا الضامة والدقيقة الدبقية والخلايا التائية للذاكرة المستجيبة .13 قد توفر حاصرات قنوات Kv1.3 الانتقائية وغير الانتقائية بالتالي خصائص تعديل مناعي عن طريق تثبيط تكاثر الخلايا وإفراز السيتوكينات المسببة للالتهابات. علاج أعراض مرض التصلب العصبي المتعدد لأن مستويات الدم في المرضى لا يمكن التنبؤ بها ، حيث ترتبط الجرعات الزائدة بخطر الإصابة بنوبات الصرع وضعف الوعي .15-18 لذلك ، تم تطوير تركيبة فامبريدين طويلة الأمد لـ 4- AP و تمت الموافقة لاحقًا على علاج أعراض إعاقة المشي في مرض التصلب العصبي المتعدد. معترفًا بتأثيرات الأعراض ، 4- قد يكون لـ AP خصائص وقائية إضافية.

تقييم 4- AP باستخدام النماذج المختبرية

في المختبر ، لوحظت التأثيرات الوقائية للأعصاب لـ 4- AP في العديد من النماذج. عندما تمايزت الخلايا العصبية الحركية (MNs) عن الخلايا الجذعية المحفزة لمرضى التصلب الجانبي الضموري الذي يحمل طفرات في جين FUS و SOD1 4- ، تم تصحيح اختلالات القنوات الأيونية ، ورفع مستويات النشاط العصبي ، والشبكة الإندوبلازمية تضاءل الإجهاد ، وتخفيف تنشيط كاسباس. أظهرت MNs المتحولة تيارات صوديوم منخفضة ونسب Na plus / K plus ، والتي قد تكون جزئيًا على الأقل سبب فرط الاستثارة. تم عكس هذا بعد 4- علاج AP ، مما أدى إلى انخفاض تيارات البوتاسيوم واستعادة أنماط النشاط العفوي والمدخلات المشبكية في MNs. 24 4- قلل علاج AP من إطلاق الوسائط المسببة للالتهاب من الخلايا الدبقية الصغيرة البشرية التي تواجه تحدي الأميلويد- بيتا والخلايا العصبية الحصينية في الجرذان المحمية تستحم في طاف من الخلايا الدبقية الصغيرة المعالجة بأميلويد بيتا. 25 A 4- مشتق من AP يقلل من تراكم السينوكلين والأكسدة والالتهاب وتنشيط Rho kinase في نموذج في المختبر لمرض باركنسون. أفادت دراسات أخرى في المختبر أن 4- AP زادت فسفرة البروتين المرتبط بعنصر استجابة cAMP المحمي من الإجهاد الخلوي بواسطة الغلوتامات ، NMDA ، و 3- حمض النيتروبروبيونيك الذي يمارس على الخلايا العصبية الحبيبية المخيخية الوليدية في الفئران. يؤدي الجلوتامات إلى انخفاض الصلاحية أيضًا في الخلايا المشروطة مسبقًا بـ 4- AP ولكن بدون تنشيط كبير لـ caspase -3. اقترحت هذه الملاحظات أن 4- AP فعال بشكل أساسي ضد السمية النخرية .27 وقد ثبت أيضًا أنه يحمي الثقافات العصبية الأولية من الحرمان من الأكسجين والجلوكوز أو ouabain / DL-three - - سمية حمض benzyloxyaspartic.

تأثير الحماية العصبية من Cistanche

دراسات ما قبل السريرية في فيفو حول 4- AP

حققت العديد من الدراسات في التأثيرات الوقائية لـ 4- AP في نماذج الأمراض المختلفة (الجدول 1). في نماذج سحق الأعصاب لتلف الأعصاب المحيطية ، أدى العلاج الوقائي والمبكر 4- إلى استعادة سرعة التوصيل العصبي ، وتعزيز إعادة الميالين ، وزيادة المنطقة المحورية. تم تفسير الملاحظات الأخيرة من خلال تأثيرات مشابهة لتلك التي تظهر بعد التحفيز الكهربائي ، على سبيل المثال ، الارتفاعات في مستويات عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF). تسبب الفئران في تلف الخلايا العصبية وتنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة. تم العثور على أن الإدارة اليومية لـ 1 مجم / كجم 4- AP تمنع تنشيط الدبقية الصغيرة وتوفر الحماية العصبية. يُعزى هذا إلى 4- قدرة AP على منع التنشيط الخارجي للتيار K بالإضافة إلى التيار في الخلايا الدبقية الصغيرة المنشطة وتقليل الإنتاج الخلوي للسيتوكينات المسببة للالتهابات. 25 كشفت الفحوصات التي أجريت باستخدام نموذج في الجسم الحي للسمية العصبية الحُصَينية التي يسببها كاينات عن تأثيرات اعصاب قوية لـ { {11}} AP الذي يمكن إلغاؤه بواسطة مضاد مستقبل NMDA غير التنافسي MK -801 ومضاد الأدينوزين A1 8- cyclopentyl theophylline. تشير هذه الملاحظات إلى أن مستقبلات NMDA ذات صلة 4- بالحماية الوسيطة في هذا النموذج .30 في نموذج حيواني للاعتلال العصبي المناعي الذاتي في فئران لويس ، 4- خفف AP من الشدة السريرية ونتائج الفيزيولوجيا الكهربية المرضية. اقترح المؤلفون أن الحماية المحورية تم توفيرها عن طريق منع التيارات الداخلية بوساطة الصوديوم في المرحلة المبكرة لأن إمكانات الغشاء العالية في المرحلة الحادة من الالتهاب قد تكون سامة للأعصاب. في المرحلة المزمنة ، من المحتمل أن يتحسن التوصيل العصبي عن طريق منع التيار الخارج بوساطة البوتاسيوم

في التهاب الدماغ النخاعي المناعي الذاتي التجريبي (EAE) ، تم الإبلاغ عن نموذج لالتهاب الجهاز العصبي المركزي بوساطة مناعي يكرر السمات الأساسية لمرض التصلب العصبي المتعدد ، وقد تم الإبلاغ عن حصار قناة Kv لمنع تنشيط الخلايا التائية ، ويحتمل أن يكون عن طريق حجب قنوات عائلة Kv1.3 الفرعية وإزالة الميالين المحواري المخفف والانحطاط من خلال العمل على قناة K.3.1 على Astroglia ، مما يحتمل أن يحفز إشارة BDNF. لينغ. في EAE المستحث بالبروتين الشحوم في فئران SJL ، 4- أدى علاج AP إلى تحسن كبير في النتائج الرقمية التي تم تأكيدها من الناحية المرضية. لوحظ أن تعبير البروتين الحمضي الليفي الدبقي قد تم تقليله في 4- الفئران المعالجة بـ AP ، وتم تخفيف تنشيط الخلايا التائية والاستقطاب Th1 / 17. ومع ذلك ، في نموذج EAE المستحث بالببتيد المايلين المزمن قليل التغصن (MOG) في الفئران C57BL / 6 ، 4- لم تغير AP مسار EAE. 5 بحثت دراسة أخرى أيضًا في تأثيرات {{19} } AP في نموذج MOG-EAE في C57BL / 6 الفئران وأبلغت عن أعراض ولكن لا توجد آثار لتعديل المرض. لم يخفف العلاج الوقائي ولا العلاجي 4- من شدة دورة EAE الرقمية ، بينما أظهرت 4- الحيوانات المعالجة بـ AP تحسنًا في التنقل تم تقييمه من خلال تحليل البصمة والروتارود. كانت إزالة الميالين من النخاع الشوكي ، وتلف الخلايا العصبية ، والتصوير بالرنين المغناطيسي لتغيرات حجم الدماغ دون تغيير. كما لم يتأثر الانتشار ، IL17 ، أو إنتاج IFN-y لخلايا CD4 * T

في الآونة الأخيرة ، أظهرنا أنه بصرف النظر عن آثاره العرضية على تعزيز التوصيل العصبي ، 4- يمكن أن يمنع AP التنكس العصبي في شبكية العين أثناء التهاب العصب البصري التجريبي الناجم عن الببتيد MOG في الفئران C5BL6. OCT) ، واختبار الوظائف المرئية ، والتقييم النسيجي ، لاحظنا انخفاضًا في مدى انحطاط طبقات الشبكية الداخلية في نماذج EAEON ، سواء للوقاية والعلاج 4- لإدارة AP. في هذا النموذج ، 4- عززت AP تأثيرات المعالجة المعدلة للمناعة باستخدام -1- مُعدِّل مستقبلات الفوسفات السفينجوزين ، مما يشير إلى أنماط عمل مستقلة. من المعقول أن نفترض أن هذا التأثير لا يقتصر على فينجوليمود وحده ، بل ينطبق على 4- AP مع أدوية أخرى للتصلب المتعدد. في دراستنا ، كشفت أنسجة العصب البصري أنه على عكس فينجوليمود ، 4- لم يكن للـ AP أي تأثير كبير على تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة و / أو تسلل الخلايا الليمفاوية أو الضامة ، مما يشير إلى أن التأثيرات الوقائية لم تكن مرتبطة بوضع مضاد للالتهابات من العمل. تمشيا مع هذا ، 4- لم يتداخل علاج AP مع تحريض EAE ، الذي تم التحقق من صحته عن طريق مقايسة إعادة تنشيط الخلايا التائية. علاوة على ذلك ، لاحظنا حماية كبيرة من التنكس العصبي في شبكية العين تحت 4- علاج AP أيضًا في نموذج سحق العصب البصري غير الالتهابي ، بينما هنا ، لم يكن لـ فينجوليمود أي تأثير. ومن المثير للاهتمام ، أنه في المختبر ، 4- فشل علاج AP في حماية الخلايا العقدية للشبكية بشكل مباشر بدلاً من ذلك ، أشارت الأنسجة والتجارب في المختبر إلى 4- التثبيت بوساطة AP للخلايا الأولية للمايلين والخلايا السليفة قليلة التغصن. ارتبط هذا التأثير بزيادة تدفق الكالسيوم والانتقال النووي للعامل النووي للخلايا التائية المنشطة (NFAT). لقد سبق أن ثبت أن 4- AP ينظم توازن الكالسيوم عن طريق رفع مستويات إينوزيتول ثلاثي الفوسفات وبالتالي التسبب في إطلاق الكالسيوم من مخازن الكالسيوم داخل الخلايا. ومع ذلك ، قد تكون الدراسات الإضافية حول 4- AP في نماذج إزالة الميالين ، على سبيل المثال ، معالجة cuprizone أو نماذج الفئران المعدلة وراثيًا مع استئصال الخلايا الدبقية قليلة التغصن المحفزة ، قد تكون مفيدة لتأكيد هذه الحالات. تركز الدراسات الحالية في النماذج الحيوانية لإزالة الميالين بشكل أساسي على قدرة 4- AP لاستعادة إمكانات الفعل ولكنها تفتقر إلى مزيد من التحقيقات للخلايا الدبقية قليلة التغصن (الشكل).

من المهم الإشارة إلى أن الجرعات اللازمة للحصول على هذه التأثيرات في المختبر هي تقريبًا 100-1 ، 000 x أعلى من التركيز الذي تم تحقيقه عند المرضى. لذلك ، قد تكون آليات إضافية أو غيرها ذات صلة للملاحظات التي تتم في الجسم الحي وفي المختبر. وتشمل هذه ، على سبيل المثال لا الحصر ، تبديد طاقة متناقص للمحاور المزالة الميالين بسبب انسداد تسرب البوتاسيوم وقدرات حماية وتعويض أقوى في الدماغ بشكل غير مباشر نتيجة زيادة الحركة وزيادة التمرين.

علاوة على ذلك ، لا يمكن استبعاد آليات التعديل المناعي لـ 4- AP ، خاصةً بسبب انخفاض تنشيط الخلايا التائية واستقطاب Th1 / 17 في EAE المستحث بـ PLP في فئران SJL .3 بالإضافة إلى ذلك ، وجدت الدراسات قبل السريرية لنماذج الأمراض الأخرى تنشيط ضعيف وتقليل إطلاق الوسائط المسببة للالتهابات بواسطة الخلايا الدبقية الصغيرة. تسلط هذه النتائج المثيرة للجدل الضوء على الآليات المرضية المتنوعة للنماذج الحيوانية المختلفة ، حيث تكون الخلايا المناعية أكثر أو أقل عرضة لاستراتيجيات العلاج. التناقضات بين نتائجنا والتقارير السابقة عن التأثيرات العرضية فقط في EAE الناجم عن الببتيد MOG في الفئران C57BL6 "يمكن تفسيرها جزئيًا على الأقل من خلال (1) الاختلافات في الجرعات لأن الآخرين استخدموا جرعات من 100 ميكروغرام و 600 ميكروغرام / فأر / يوم ، بينما قمنا بإعطاء 250 ميكروغرام / ماوس / يوم ؛ (2) مدة العلاج (40 ، 60 ، و 90 يومًا بواسطة Göbel et al ، * Moriguchi et al ، 3 و Dietrich et al ، "على التوالي) ؛ و (3) كمية MOG المستخدمة للتحصين لأننا استخدمنا 200 ميكروغرام من MOG لكل فأر ، بينما استخدم آخرون 100 ميكروغرام فقط لكل فأر. تركز الأبحاث الحديثة على دور جراثيم الأمعاء في التأثير على تحريض وشدة EAE من خلال تغيير توازن المستجيب والخلايا T و B التنظيمية. قد يختلف ميكروبيوم القوارض بين المرافق الحيوانية مما يؤدي إلى اختلافات في شدة EAE ، بالطبع ، وربما حتى الاستجابة للعلاجات. مجتمعة ، يمكن أن تفسر هذه العوامل عدم التجانس في نتائج الدراسة.

تأثير الحماية العصبية من Cistanche

النهج السريري على 4- AP في المرضى الذين يعانون من مرض التصلب العصبي المتعدد

اقترحت العديد من التجارب السريرية منذ الثمانينيات بالفعل الآثار المفيدة لـ 4- AP في الأشخاص المصابين بمرض التصلب العصبي المتعدد. من بين أمور أخرى ، حددوا التحسن في الوظائف الحركية والبصرية -44 والإرهاق. 5-7 ومع ذلك ، فإن قيود الدراسة ، وغياب تصميم دراسة متجانس ، وعدد المرضى الصغير يحظر الموافقة على {{ 5}} AP من قبل السلطات العادية وتؤدي إلى استخدام خارج التسمية لأكثر من ثلاثة عقود .4 من ناحية أخرى ، سهلت بعض هذه الدراسات تطوير تركيبة الإطلاق المستدام (SR -4- AP أو fampridine) لأن وجدوا أن مستويات البلازما لمركب الإطلاق الفوري الأصلي غير متناسقة ولا يمكن التنبؤ بها. تم إجراء أول دراسة سريرية باستخدام SR {11}} AP في عام 1997 بواسطة Schwid et al. ، 49 مما يدل على تحسن كبير في سرعة المشي واتجاه نحو تحسين قوة العضلات.

تم تطوير نظام تكنولوجيا الإطلاق الممتد بواسطة Elan Pharmaceuticals. واستخدمت ما يسمى نظام Ab-sorption لعقار المصفوفة ، والذي يتكون من مصفوفة بوليمر خاصة تتحكم في الإطلاق عن طريق الانتشار والتآكل بواسطة إنزيمات الجهاز الهضمي. أدى ذلك إلى انخفاض مستويات العقاقير في البلازما ومدة عمل أطول .1 في البداية ، تم اختبار SR -4- AP في 4 تجارب. في عام 2007 ، قام جودمان وزملاؤه 1 بأداء جرعة زائدة بمقدار 5 مجم بزيادات تتراوح من 10 إلى 40 مجم مرتين يوميًا مع 36 مريضًا مصابًا بمرض التصلب العصبي المتعدد. في اختبار Timed 25 Foot Walk (T25FW) ، لم يلاحظ أي تغيير كبير ، في حين أن التحليل اللاحق الذي يحول البيانات إلى سرعة المشي (قدم / ثانية) وصل إلى الأهمية. بالإضافة إلى ذلك ، لوحظ تحسن في التعب المبلغ عنه ذاتيا. في تجربة مقارنة الجرعات في عام 2008 (عشوائية ، مزدوجة التعمية ، خاضعة للتحكم الوهمي) ، جودمان وزملاؤه 2 توظف 206 مريضًا ، وتلقوا علاجًا وهميًا أو جرعات 10 ، 15 ، أو 20 ملغ مرتين يوميًا. مرة أخرى ، وجد التحليل اللاحق الذي يقارن التحسن في سرعة المشي نتائج أفضل بشكل ملحوظ لجميع مجموعات العلاج على حدة ولجميع المرضى الذين عولجوا بـ SR -4- مجمعين مقارنةً بالدواء الوهمي. تم تحسين قوة موسى للمجموعات المعالجة بـ 10- مجم و 15- مجم ، ولكن ليس للمجموعات المعالجة بـ 20 مجم مقارنة مع الأشخاص الذين يستخدمون الدواء الوهمي. في المرحلتين اللاحقتين Ⅲ التجارب السريرية (21- تجربة عشوائية مضبوطة بالغفل مزدوجة التعمية أسبوعًا ، 301 مريضًا و 14- أسبوعًا تجربة مزدوجة التعمية مضبوطة بالغفل ، 239 مريضًا) مع 10 مجم مرتين يوميًا ، تم تقسيم المرضى إلى مجموعة مستجيبة ومجموعة غير مستجيبة ، تم تحديدها من خلال التحسين المستمر على T25FW. في كلتا الدراستين ، كانت الزيادة في سرعة المشي كبيرة مقارنة مع مجموعة غير المستجيبة أو مجموعة الدواء الوهمي. علاوة على ذلك ، كان هناك تحسن في درجة 12- Item MS Walking Scale (MSWS -12) للمستجيبين.

في تجربة تمديد التسمية المفتوحة لهذه الدراسات ، تم إثبات أن التحسن السريري قد فقد بعد التوقف عن تناول الدواء ولكنه عاد بعد أسبوعين من بدء العلاج بـ SR -4- AP.Ampyra / Fampyra ، وهو عبارة عن تركيبة أقراص SR ​​{-4- AP.Ampyra / Fampyra {3}} تلقت AP الموافقة الكاملة من قبل إدارة الغذاء والدواء في يناير 2010 لتحسين المشي لدى مرضى التصلب المتعدد ، ولكن فقط تصريح تسويق مشروط في عام 2011 من وكالة الأدوية الأوروبية (EMA). بناءً على التجارب المذكورة ، كانت الموافقة خاضعة لحكم توفير المزيد من بيانات الفعالية والسلامة على المدى الطويل. لذلك ، تم البدء في المرحلة الثانية الاستكشافية (MOBILE) ودراسة المرحلة الأولى (ENHANCE).

في دراسة MOBLE الاستكشافية مع 132 مشاركًا ، تم العثور على تحسين الانطباع العالمي عن التغيير (PGIC) و MSWS {1}} وسرعة Timed Up and Go (TUG) لتقييم فعالية وسلامة المدى الطويل تم إجراء SR -4- AP ، دراسة ENHANCE التأكيدية (10 ملغ مرتين يوميًا في 646 مريضًا بمرض التصلب العصبي المتعدد). بالإضافة إلى التحسينات التي تم الإبلاغ عنها في تجربة MOBILE ، وجد المؤلفون تحسنًا ملحوظًا في المرضى الذين عولجوا بـ SR -4- على مقياس تأثير البند MS 29-. {11}} AP لعلاج المرضى الذين يعانون من مرض التصلب العصبي المتعدد الذين يعانون من إعاقات المشي. أظهرت دراسة مراقبة المرحلة ENABLE التي أجريت على 901 مريضًا أن العلاج باستخدام SR -4- AP مفيد للمرضى الذين يعانون من مرض التصلب العصبي المتعدد عن طريق الأداء البدني المتصور ذاتيًا والصحة النفسية في بيئة حقيقية 2 (الجدول 2).

استنادًا إلى البيانات قبل السريرية الواعدة بشأن الحماية من التنكس العصبي في شبكية العين الموصوفة أعلاه ، أجرت مجموعتنا دراسة OCT بأثر رجعي متعددة المراكز لمقارنة التنكس العصبي الشبكي طوليًا بين 52 مريضًا في العلاج المستمر 4- و 51 عنصر تحكم تمت مطابقتها لجميع المتغيرات المشتركة ذات الصلة باستخدام خوارزمية مطابقة محددة مسبقًا. تمشيا مع البيانات التجريبية ، أثناء العلاج المتزامن 4- AP ، تم تقليل تنكس طبقة الألياف العصبية الشبكية البقعية على مدى عامين. ومع ذلك ، يجب دعم هذه النتائج في دراسات الأتراب المعتمدين والمستقبليين بشكل مثالي ، خاصةً لأن حجم التأثير كان منخفضًا ومعدلات طبقة الألياف العصبية الشبكية المحيطة بالشبكية وخلايا العقدة البقعية / ترقق طبقة الضفيرة الداخلية لم تختلف بشكل كبير بين المجموعات . هذه التناقضات في التأثير الوقائي لـ 4AP فقط على mRNFL ، ولكن ليس في pRNFL ولا في McGill ، لا يمكن تفسيرها بسهولة. من المهم الإشارة إلى أنه نظرًا لأن 4AP مرخص فقط لتحسين إعاقة المشي في المرضى الذين يعانون من EDSS 3. 5-5 ، فقد تم فحص معدلات التغيير التي تم تحليلها في مراحل لاحقة من المرض وبدون التهاب العصب البصري الحاد. في مثل هذا الإعداد ، تحدث فقط تغييرات دقيقة جدًا في شبكية العين ، وستكون هناك حاجة إلى مجموعات كبيرة لاكتشاف آثار العلاج. لذلك ، من المؤكد أن الدراسة بأثر رجعي على المرضى لم تكن قوية بشكل كافٍ لاكتشاف تأثيرات العلاج الوقائي بشكل موثوق ، وليس من المفاجئ أن تكون إحدى النتائج إيجابية فقط. من المحتمل أن تكون mRNFL هي الطبقة الأكثر حساسية لاكتشاف آثار العلاج. 5 "

باختصار ، تشير مجموعة متزايدة من الأدلة الموجودة في الجسم الحي إلى أن 4- AP ، بالإضافة إلى آثارها المعروفة جيدًا ، عن طريق منع التنكس العصبي ، يمكن أن تعدل مسار مرض EAEON وربما حتى مرضى التصلب المتعدد. تشير الأدلة الأولية في المختبر إلى تورط مستويات الكالسيوم الخلوي ومسار NFAT ، ولكن هناك ما يبرر إجراء مزيد من التحقيقات لتوضيح الآليات الجزيئية الدقيقة الكامنة وراء 4- تأثير الحماية العصبية لـ AP في إزالة الميالين الالتهابية بوساطة المناعة. قد يكون لهذه النتائج تأثير ملحوظ على استراتيجيات علاج مرض التصلب العصبي المتعدد إذا تأكدت في تجربة سريرية عشوائية محكومة.

تأثير Cistanche

مراجع

1. Leussink VI، Montalban X، Hartung HP. استعادة وظيفة المحور العصبي باستخدام 4- أمينوبيريدين: الفعالية السريرية في التصلب المتعدد وما بعده. أدوية الجهاز العصبي المركزي 2018 ؛ 32: 637-651.

2. هورتون إل ، كونجر أ ، كونجر دي ، إت آل. تأثير 4- أمينوبيريدين على الرؤية في مرضى التصلب المتعدد المصابين باعتلال العصب البصري. علم الأعصاب 2013 ؛ 80: 1862-1866.

3. مورو سا ، روزهارت إتش ، جونسون آم. تأثير Fampridine-SR على التعب الإدراكي في تجربة عشوائية مزدوجة التعمية كروس في المرضى الذين يعانون من مرض التصلب العصبي المتعدد. مولت سكلر ريلات ديسورد 2017 ؛ 11: 4-9.

4. Brother SD ، Filli L ، Geissler O ، وآخرون. التأثيرات الإيجابية للفامبريدين على الإدراك والتعب والاكتئاب لدى مرضى التصلب المتعدد على مدى سنتين. J Neurol 2018 ؛ 265: 1016-1025.

5. Hayes KC ، Blight AR ، Potter PJ ، et al. تجربة ما قبل السريرية لـ 4- أمينوبيريدين في المرضى الذين يعانون من إصابة مزمنة في النخاع الشوكي. الشلل النصفي 1993 ؛ 31: 216-224.

6. Iaci JF ، و Parry TJ ، و Huang Z ، وآخرون. يحسن Dalfampridine الوظيفة الحسية في الفئران التي تعاني من عجز مزمن بعد انسداد الشريان الدماغي الأوسط. السكتة الدماغية 2013 ؛ 44: 1942-1950.

7. Trimmer JS، Rhodes KJ. توطين القنوات الأيونية ذات الجهد الكهربائي في دماغ الثدييات. أنو ريف فيسيول 200 ؛ 66: 477-519.

8. Rodr´ ıguez-Rangel S، Bravin AD، Ramos-Torres KM، Brugarolas P، S´anchez Rodr ıguez JE. دراسات العلاقة بين البنية والنشاط لأربعة حاصرات قنوات جديدة من نوع 4- aminopyridine K (زائد). Sci Rep 2020 ؛ 10:52.

9. بوستوك ح ، سيرز تا ، شيرات آر إم. تأثيرات 4- أمينوبيريدين وأيونات رباعي إيثيل الأمونيوم على الألياف العصبية الطبيعية للثدييات منزوعة الميالين. J فيسيول 1981 ؛ 313: 301-315.

10. Huynh W ، Pickering H ، Howells J ، et al. تأثير فامبريدين على استثارة محور عصبي في التصلب المتعدد. كلين نيوروفيسيول 2016 ؛ 127: 2636-2642.

11. DeCoursey TE، Chandy KG، Gupta S، Cahalan MD. قنوات K plus ذات الجهد الكهربائي في الخلايا اللمفاوية التائية البشرية: دور في الانقسام؟ الطبيعة 1984 ؛ 307: 465-468.

12. روس إتش ، باردو كا ، هو إل ، وآخرون. يتم التعبير عن قناة البوتاسيوم ذات الجهد الكهربائي Kv1.3 بشكل كبير على الارتشاح الالتهابي في دماغ التصلب المتعدد. بروك ناتل أكاد سسي USA 200 ؛ 102: 11094-11099.

13. Wang X ، Li G ، Guo J ، et al. قناة Kv1.3 كهدف علاجي رئيسي للأمراض الالتهابية العصبية: أحدث ما توصلت إليه التكنولوجيا وما بعدها. الجبهة العصبية 2019 ؛ 13: 1393.

14. Wulffff H ، Calabresi PA ، Allie R ، وآخرون. قناة Kv1.3 K (زائد) ذات الجهد الكهربائي في خلايا ذاكرة المستجيب كهدف جديد لمرض التصلب العصبي المتعدد. J كلين إنفست 200 ؛ 111: 1703-1713.

15. بيرتون جي إم ، بيل سم ، ووكر سي ، أوكونور بي دبليو. 4- سمية أمينوبيريدين مع جرعة زائدة غير مقصودة في أربعة مرضى بالتصلب المتعدد. علم الأعصاب 2008 ؛ 71: 1833-1834.

16. جونسون NC ، مورغان ميغاواط. حالة غير معتادة من سمية 4- أمينوبيريدين. J إميرج ميد 200 ؛ 30: 175-177.

17. Schwam E. جرعة زائدة عرضية شديدة من 4- aminopyridine نتيجة لخطأ صيدلي مركب. J Emerg Med 2011 ؛ 41: 51-54.

18. Etemadifar M ، Saboori M ، Chitsaz A ، et al. تأثير فامبريدين على مخاطر النوبات لدى مرضى التصلب المتعدد. مولت سكلر ريلات ديسورد 2020 ؛ 43: 102188.

19. Goodman AD ، Cohen JA ، Cross A ، et al. Fampridine-SR في التصلب المتعدد: دراسة عشوائية ، مزدوجة التعمية ، وهمي تسيطر عليها جرعة. مولت سكلر 2007 ؛ 13: 357–368.

20. Goodman AD ، Brown TR ، Cohen JA et al. تجربة مقارنة الجرعة من فامبريدين المطرد في التصلب المتعدد. علم الأعصاب 2008 ؛ 71: 1134-1141.

21. Goodman AD ، Brown TR ، Krupp LB ، et al. فامبريدين مستدام عن طريق الفم في التصلب المتعدد: تجربة عشوائية ، مزدوجة التعمية ، مضبوطة. لانسيت 200 ؛ 373: 732-738.

22. Goodman AD ، Brown TR ، Edwards KR ، et al. تجربة المرحلة 3 من دالفامبريدين الفموي ممتد المفعول في التصلب المتعدد. آن نيورول 2010 ؛ 68: 494-502.

23. Hupperts R ، Lycke J ، Short C ، وآخرون. الإفراج المطول عن فامبريدين والمشي والتوازن في مرض التصلب العصبي المتعدد: تجربة عشوائية للجوال. مولت سكلر 2016 ؛ 22: 212-221.

24. Naujock M ، Stanslowsky N ، Buflfler S et al. 4- ينقذ النشاط المستحث بأمينوبيريدين الخلايا العصبية الحركية ناقصة الاستثارة من التصلب الجانبي الضموري المستحث بواسطة المريض. الخلايا الجذعية 2016 ؛ 34: 1563-1575.

25. Franciosi S، Ryu JK، Choi HB، Radov L، Kim SU، McLarnon JG. التأثيرات واسعة النطاق لـ 4- أمينوبيريدين لتعديل إشارات الخلية المستحثة بيتا أميلويد 1-42- والاستجابات الوظيفية في الخلايا الدبقية الصغيرة البشرية. J نيوروسسي 200 ؛ 26: 11652-11664.

26. Li S ، Wei D ، Mao Z ، وآخرون. التصميم والتوليف وتقييم الكيمياء الخلوية المناعية والتحقيق في الالتحام الجزيئي للعديد من مشتقات 4- أمينوبيريدين كعوامل وقاية عصبية محتملة لعلاج مرض باركنسون. بيورج كيم 2017 ؛ 73: 63-75.

27. Smith AJ ، Tauskela JS ، Stone TW ، Smith RA. التكييف المسبق مع 4- أمينوبيريدين يحمي الخلايا العصبية الحبيبية المخيخية من السمية المثيرة. برين ريس 200 ؛ 1294: 165 - 175.

28. Tauskela JS، Aylsworth A، Hewitt M، Brunette E، Blondeau N. الفشل والإنقاذ للحماية العصبية التي يسببها التكييف المسبق في الإهانات الشديدة الشبيهة بالسكتة الدماغية. علم الفطريات العصبية 2016 ؛ 105: 533-542.

29. Tseng KC ، Li H ، Clark A ، et al. 4- يعزز أمينوبيريدين التعافي الوظيفي وإعادة الميالين في إصابة الأعصاب الطرفية الحادة. EMBO Mol Med 2016 ؛ 8: 1409-1420.

30. Ogita K، Okuda H، Watanabe M، Nagashima R، Sugiyama C، Yoneda Y. يحمي العلاج في الجسم الحي باستخدام مانع القناة K plus 4- aminopyridine من موت الخلايا العصبية الناجم عن kainate من خلال تنشيط مستقبلات NMDA في الفئران قرن آمون. علم الأدوية العصبية 2005 ؛ 48: 810-821.

31. Moriguchi K، Miyamoto K، Kusunoki S. 4- Aminopyridine يخفف التهاب عصب المناعة الذاتية التجريبي في فئران لويس. J نيورويمونول 2017 ؛ 305: 72-74.

32. Schmalhofer WA ، Bao J ، McManus OB ، et al. تحديد فئة جديدة من مثبطات قناة البوتاسيوم ذات الجهد الكهربائي Kv1.3 ذات الخصائص المثبطة للمناعة. الكيمياء الحيوية 2002 ؛ 41: 7781 - 7794.

33. Varga Z ، Company T ، Papp F ، وآخرون. تعبير قناة البوتاسيوم في CD4 البشري بالإضافة إلى الخلايا التائية التنظيمية والساذجة من الأشخاص الأصحاء ومرضى التصلب المتعدد. إمونول ليت 200 ؛ 124: 95-101.

34. Jukkola P، Gu Y، Lovett-Racke AE، Gu C. قمع إزالة الميالين الالتهابية وتنكس محور عصبي من خلال تثبيط قنوات Kv3. فرونت مول نيوروسي 2017 ؛ 10:34.

35. Moriguchi K، Miyamoto K، Fukumoto Y، Kusunoki S. 4- Aminopyridine يخفف التهاب الدماغ والنخاع المناعي الذاتي التجريبي الناكس والعاود في الفئران SJL / J. J نيورويمونول 2018 ؛ 323: 131-135.

36. Gobel K ، Wedell JH ، Herrmann AM ، et al. 4- يعمل أمينوبيريدين على تحسين التنقل ولكن ليس مسار المرض في نموذج حيواني لمرض التصلب المتعدد. أكسب نيورول 2013 ؛ 248: 62-71.

37. Dietrich M، Koska V، Hecker C، et al. التأثيرات الوقائية لـ 4- أمينوبيريدين في التهاب العصب البصري التجريبي والتصلب المتعدد. الدماغ 2020 ؛ 143: 1127-1142.

38. Grimaldi M، Atzori M، Ray P، Alkon DL. تعبئة الكالسيوم من المخازن داخل الخلايا ، وتقوية عابر الكالسيوم الناجم عن الناقلات العصبية ، وإدخال الكالسيوم بالسعة بواسطة 4- أمينوبيريدين. J نيوروسسي 200 ؛ 21: 3135-3143.

39. van Diemen HA، Polman CH، Koetsier JC، van Loenen AC، Nauta JJ، Bertelsmann FW. 4- أمينوبيريدين في مرضى التصلب المتعدد: الجرعة ومستوى المصل مرتبطان بالفعالية والأمان. كلين نيوروفارماكول 1993 ؛ 16: 195-204.

40. Davis FA ، Stefoski D ، Rush J. عن طريق الفم 4- aminopyridine يحسن العلامات السريرية في التصلب المتعدد. آن نيورول 1990 ؛ 27: 186-192.

41. ستيفوسكي D ، Davis FA ، Faut M ، Schauf CL. 4- يحسن أمينوبيريدين العلامات السريرية لمرض التصلب المتعدد. آن نيورول 198 ؛ 21: 71-77.

42. Stefoski D، Davis FA، Fitzsimmons WE، Luskin SS، Rush J، Parkhurst GW. 4- أمينوبيريدين في التصلب المتعدد: الإعطاء لفترات طويلة. علم الأعصاب 1991 ؛ 41: 1344-1348.

43. جونز ري ، هيرون جونيور ، فوستر دي إتش ، سنيلجار آر إس ، ميسون آر جي. آثار 4- أمينوبيريدين في مرضى التصلب المتعدد. J نيورول سسي 198 ؛ 60: 353-362.

44. van Diemen HA، Polman CH، van Dongen TM، et al. آثار 4- أمينوبيريدين على العلامات السريرية لمرض التصلب المتعدد: دراسة عشوائية مزدوجة التعمية يتم التحكم فيها بالغفل. آن نيورول 199 ؛ 32: 123-130.

45. Polman CH، Bertelsmann FW، van Loenen AC، Koetsier JC. 4- أمينوبيريدين في علاج مرضى التصلب المتعدد. فعالية وأمان على المدى الطويل. قوس نيورول 1994 ؛ 51: 292-296.

46. ​​Romani A، Bergamaschi R، Candeloro E، Alfonsi E، Callieco R، Cosi V. التعب في التصلب المتعدد: تقييم متعدد الأبعاد والاستجابة لعلاج الأعراض. مولت سكلر 200 ؛ 10: 462-468.

47. Rossini PM ، Pasqualetti P ، Pozzilli C ، et al. التعب في التصلب المتعدد التدريجي: نتائج تجربة عشوائية مزدوجة التعمية يتم التحكم فيها باستخدام الدواء الوهمي باستخدام 4- أمينوبيريدين عن طريق الفم. مولت سكلر 200 ؛ 7: 354–358.

48. Hauser SL، Johnston SC. 4- أمينوبيريدين: حياة جديدة لعقار قديم. آن نيورول 2010 ؛ 68: A8 – A9.

49. Schwid SR، Petrie MD، McDermott MP، Tierney DS، Mason DH، Goodman AD. التقييم الكمي للإفراز المستمر لأمينوبيريدين 4- لعلاج أعراض التصلب المتعدد. علم الأعصاب 1997 ؛ 48: 817-821.

50. Goodman AD ، Bethoux F ، Brown TR ، et al. سلامة وفعالية dalfampridine على المدى الطويل لضعف المشي في المرضى الذين يعانون من التصلب المتعدد: نتائج الامتدادات المفتوحة للتجارب السريرية للمرحلة الثالثة. مولت سكلر 2015 ؛ 21: 1322-1331.

51. Hobart J ، Ziemssen T ، Feys P ، et al. تقييم التحسينات المجدية سريريًا في قدرة المشي المبلغ عنها ذاتيًا لدى المشاركين المصابين بالتصلب المتعدد: نتائج من تجربة المرحلة الثالثة العشوائية ، مزدوجة التعمية ، ENHANCE للإفراج المطول عن فامبريدين. أدوية الجهاز العصبي المركزي 2019 ؛ 33: 61-79.

52. Macdonell R ، Nagels G ، Lapland DA ، وآخرون. تحسين الأثر الصحي الذي أبلغ عنه المريض للتصلب المتعدد: دراسة ENABLE لـ PR-fampridine. مولت سكلر 2016 ؛ 22: 944-954.

53. Noble M، Tseng K-CC، Li H، Elfar JC. 4- أمينوبيريدين كعامل وحيد للتشخيص والعلاج لإصابة سحق الأعصاب الشديدة. ميل ميد 2019 ؛ 184 (ملحق 1): 379-385.