احتمالية وجود قلويدات مشتقة طبيعيًا كعوامل علاجية متعددة الأهداف للأمراض التنكسية العصبية

اتصال:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساب: 008618081934791

الملخص:قلويداتهي فئة من المستقلبات الثانوية التي يمكن اشتقاقها من النباتات والفطريات والإسفنج البحري. تُعرف على نطاق واسع بأنها مصدر مستمر للأدوية لإدارة الأمراض المزمنة بما في ذلك السرطان والسكري والأمراض العصبية التنكسية. على سبيل المثال ، galanthamine و huperzine A.قلويدالمشتقات المستخدمة حاليًا لعلاج أعراض مرض التنكس العصبي. مسببات الأمراض التنكسية العصبية متعددة الجينات ومتعددة العوامل بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصر الالتهاب والإجهاد التأكسدي وتراكم البروتين. لذلك ، من المحتمل أن تكون القلويدات المستندة إلى المنتجات الطبيعية مع خصائص تعديل الأدوية المتعددة مفيدة لتطوير المزيد من الأدوية أو ، بدرجة أقل ، كمواد مغذية لإدارة التنكس العصبي. تهدف هذه المراجعة إلى مناقشة وتلخيص التطورات الأخيرة حول قلويدات مشتقة طبيعيًا للأمراض التنكسية العصبية.

الكلمات الدالة:قلويدات؛ وكيل متعدد الأهداف الكولين. اعصاب. التهاب عصبي. تكوين الخلايا العصبية. اميلويد بيتا. بروتين تاو تشابه المخدرات

يحول دونمرض الزهايمرمع المرضcistanche

Yew Rong Kong 1 و † و Kai Ching Tay 1 و † و Yi Xiang Su 1 و Choon Kwang Wong 1 و Wen Nee Tan 2 و * و Kooi Yeong Khaw

1 مجموعة الأبحاث الاستكشافية للجزيئات الحيوية (BMEX) ، كلية الصيدلة ، جامعة موناش ماليزيا ، جالان لاجون سيلاتان ، بندر صنواي 47500 ، ماليزيا

2 قسم الكيمياء ، مدرسة التعليم عن بعد ، جامعة سينز ماليزيا ، بينانغ 11800 ، ماليزيا

1 المقدمة

التنكس العصبيالأمراضتُصنف على أنها مجموعة من الأمراض المزمنة التي غالبًا ما تكون غير قابلة للشفاء وتتميز بفقدان الذاكرة التدريجي و / أو موت الخلايا العصبية في الجهاز العصبي المركزي. بعض الأمثلة تشمل مرض الزهايمر (AD) ومرض باركنسون (PD) وخطط إدارة هذه الأمراض هي مجرد علاجات عرضية لا توقف تطور المرض [1،2]. ترتبط معظم هذه الأمراض ارتباطًا وثيقًا بالعمر. يرتبط كل مرض من أمراض التنكس العصبي بمظاهر سريرية متنوعة مثل الخلل الإدراكي وضعف الأداء اليومي [3]. في عام 2016 ، كان حوالي 43.8 مليون شخص يعانون من الخرف و 6.1 مليون شخص يعانون من مرض باركنسون ، وتستمر الأرقام في الزيادة سنويًا [4،5]. يمثل مرض الزهايمر ما يقرب من 75 في المائة من جميع حالات الخرف ، لذلك يعتبر أكثر أشكال الخرف شيوعًا [6،7].

تشمل أعراض مرض الزهايمر فقدان الذاكرة ، ويمكن أن تتطور إلى مرحلة متقدمة تتجلى في الانفعالات واللامبالاة والعدوانية والهلوسة والمعتقدات الخاطئة والخلل الإدراكي. في نهاية المطاف ، يموت مرضى الزهايمر الحاد من فقدان الوظائف الفسيولوجية الأساسية ومضاعفات العدوى [8-10]. تقتصر خيارات العلاج لمرض الزهايمر على مثبطات الكولينستيراز بما في ذلك دونيبيزيل وريفاستيجمين وجالانثامين ومضاد مستقبلات N-methyl-D-aspartate (NMDA) المسمى ميمانتين. في حين أن مثبطات الكولينستيراز تمنع انهيار أستيل كولين لزيادة نشاط الخلايا العصبية الكولينية في الجهاز العصبي المركزي ، فإن ميمانتين يعيق السمية العصبية التي يسببها الغلوتامات الزائدة [11]. يتميز شلل الرعاش بوجود بطء في الحركة وواحد على الأقل من الأعراض التالية بما في ذلك الرعاش أثناء الراحة أو عدم استقرار الوضع أو تصلب العضلات. يتم التعامل مع PD بشكل عام بالأدوية التي تزيد من نشاط العصب الدوبامين بما في ذلك الليفودوبا ومنبهات الدوبامين ، بالإضافة إلى الأدوية التي تثبط استقلاب الدوبامين بما في ذلك مثبطات الكاتيكول- O- ميثيل ترانسفيراز (COMT) ومثبطات مونوامين أوكسيديز ب (MAO-B) [12]. كلا الحالتين ليس لهما علاج يوقف تطور المرض أو يعكس الضرر. الزهايمر هو مرض متعدد العوامل حيث ترتبط مسبباته بتراكم أميلويد بيتا وفرط فسفرة بروتين تاو ، والإثارة ، والإجهاد التأكسدي ، والتهاب الأعصاب [7،13]. بينما يرتبط PD بتراكم البروتينات المحتوية على الركام داخل الخلايا مثل يوبيكويتين وألفا سينوكلين (-Syn) التي تشكل أجسام ليوي ، فإن التنكس العصبي الدوباميني في المادة السوداء بارس كومباكتا (SNpc) والتهاب الأعصاب [12،14].

يمكن لـ Cistanche herba تحسين الذاكرة

تشابه آخر بين AD و PD هو أن كلا المرضين مرتبطان بالتهاب الأعصاب. يؤدي الالتهاب العصبي الناجم عن لويحات أميلويد بيتا في الزهايمر وتجمعات ألفا سينوكلين في PD إلى تفاقم فقدان الخلايا العصبية الكولينية والدوبامينية على التوالي [11،14]. نظرًا لأن خيارات العلاج الحالية توفر فقط تخفيف الأعراض ، فقد ركزت الأبحاث الجارية على تحديد الخيارات العلاجية متعددة الأهداف للأمراض التنكسية العصبية. تعتبر المنتجات الطبيعية مصدرًا غزيرًا للخيوط العلاجية. على سبيل المثال ، مشتق بشكل طبيعيقلويداتبما في ذلك huperzine A و galanthamine من النباتات الطبية تم اكتشافها واستكشافها لإمكاناتها في إدارة مرض الزهايمر [15]. حتى الآن ، يتماشى التحول النموذجي نحو نهج التعديل متعدد الأهداف في إدارة الأمراض التنكسية العصبية مع مشتقات المنتجات الطبيعية المميزة السائدة بخصائص متعددة الاستهداف. تقدم هذه المراجعة تحديثًا للأدبيات الحديثة حول مثبطات الكولينستريز القائمة على قلويد وهي فعالة في الجسم الحي في النماذج الحيوانية ، وتسليط الضوء على آلياتها في النماذج التجريبية المرتبطة بالاضطراب التنكسي العصبي بما في ذلك الحماية العصبية ، والتهاب الأعصاب ، وتكوين الخلايا العصبية ، وعلم أمراض تاو ، والأميلويد- تراكم بيتا. تشمل إحدى العقبات في تطوير الأدوية خصائص تشبه العقاقير. لذلك ، يتم أيضًا إجراء تحليل للخصائص الفيزيائية والكيميائية للمركبات القائمة على القلويد.

2. إمكانية تثبيط الكولينستريز للقلويدات المشتقة من المنتجات الطبيعية

Acetylcholinesterase enzyme (AChE) is predominantly found in the cholinergic synapses while butyrylcholinesterase enzyme (BuChE) is a non-substrate-specific enzyme that can be found throughout the body including in glial cells. Low levels of AChE and high levels of BuChE have been reported as AD progress [16]. Acetylcholinesterase enzyme inhibitors (AChEi) including galanthamine (1) and donepezil are drugs that have been approved by the Food and Drug Agency (FDA) to manage AD. Archie is used to enhance acetylcholine (ACh), a neurotransmitter responsible for cognition at a homeostatic level in the brain [17–19]. Therefore, chemical compounds able to inhibit the AChE enzyme or both AChE and BuChE enzymes (dual inhibitor) are considered essential in the management of the progression of AD. In this review, all naturally occurring alkaloids are categorized by their inhibitory activities in IC50. By definition, IC50 is a measure of the potency that one chemical substance has to inhibit a specific biological or biochemical function [11]. The inhibition in three categories (IC50 ≤ 10 µM, 10–50 µM, and >50 ميكرومتر) في الشكل 1.

تعد قلويدات الإندول من بين أكبر مجموعة من المستقلبات الثانوية غير المتجانسة ، وتتألف من حلقة عطرية من ستة أعضاء مدمجة في حلقة بيرول مؤلفة من خمسة أعضاء تحتوي على النيتروجين [36]. تم الإبلاغ عن Rescinnamine (3) من منعكس Rauvolfifia للعمل كمثبط مزدوج للكولينستراز (IC50 AChE 11.01 ميكرومتر ؛ BuChE 8.06 ميكرومتر) [20]. يتم التعرف على قلويدات الإندول monoterpene كجزيئات تحتوي على وحدة monoterpenoid مدمجة في جزء إندولي. تمتلك قلويدات الإندول المونوتربين (4-6) المعزولة من Nauclea Officinalis نشاط مثبط انتقائي لـ BuChE. ثبت أن Augustine (4) و nuclein (5) و Augustine (6) يثبطان BuChE مع IC50 في النطاق من 1.03 إلى 7.70 ميكرومتر. أظهرت دراسة حركية أن 4 كان مثبطًا مختلطًا بقيمة Ki تبلغ 6.12 ميكرومتر [21].

قلويدات-carboline تشكل جزء إندولي مدمج في C -3 و C -4 من بيريدين في موقعها العمودي [37]. تم الإبلاغ عن أن قلويدات عشرة-كاربولين (7-16) من Peganum Harmala تمتلك أنشطة تثبيط الكولينستريز مع قيم IC50<10 µm.="" harmol="" (8),="" harmalol="" (13),="" deoxyvasicine="" (15),="" and="" vaccine="" (16)="" were="" potent="" inhibitors="" of="" buche="" with="" ic50="" values="" in="" the="" range="" of="" 0.04="" to="" 0.66="" µm.="" however,="" harmine="" was="" the="" most="" potent="" ache="" inhibitor="" with="" an="" ic50="" of="" 1.21="" µm="" among="" the="" indole="" alkaloids.="" a="" preliminary="" structure-activity="" relationship="" study="" showed="" that="" multiple="" substitutions="" at="" the="" indole="" ring="" and="" saturation="" of="" the="" pyridine="" ring="" were="" essential="" for="" the="" cholinesterase="" inhibition="" effects="" [22].="" 3-ethyl-12-methoxy-β-="" carboline="" (17)="" and="" 6,12-dimethoxy-3-ethyl-β-carboline="" (18)="" from="" picrasma="" quassinoids="" were="" reported="" as="" possessing="" ache="" inhibitory="" properties="">

يوضح الشكل 2 أنه تم تحديد ما مجموعه 55 قلويدات على أنها AChEi ، بينما تم تحديد 24 قلويدات على أنها BuChEi. بشكل أساسي ، تم إظهار 16 قلويدات لتثبيط كلا الإنزيمات عند قيم IC تساوي أو تقل عن 10 ميكرومتر. يسرد الجدول 1 القلويات النشطة بيولوجيًا المعزولة من النباتات جنبًا إلى جنب مع أنشطتها المثبطة للكولينستريز ، بينما يعرض الشكلان 3 و 4 الهياكل الكيميائية للقلويدات 1-61.

قلويدات Isoquinoline هي من بين فئات مختلفة من قلويدات تم الحصول عليها من مصادر طبيعية. وهي تتكون من حلقة إيزوكينولين أو رباعي هيدرو أيزوكينولين كهيكلها الأساسي [38]. كانت النصيحة (19) أكثر مثبطات الكولينستيراز المزدوجة فاعلية مع قيم IC5 0 0. 15 و 0. 88 ميكرومتر لكل من AChE و BuChE. كان للرانيتيدين (20) نشاط مثبط أضعف تجاه كل من AChE و BuChE من 19 بقيم IC50 0.65 ميكرومتر و 5.73 ميكرومتر على التوالي [24]. بمقارنة الهياكل الجزيئية ، يوجد أمين ثلاثي في ​​المواضع 7 من 19 و 20 وهو مسؤول عن تقارب الارتباط العالي تجاه كل من AChE و BuChE. كلوريد بربرين (21) و 13- ألكيلبررين (22) هما قلويدات آيزوكينولين أخرى مشتقة من جذور قبطية تشينينسيس التي تمتلك تركيبات جزيئية مختلفة قليلاً عن 19 و 20. أظهر 21 نشاطًا مثبطًا أقوى تجاه AChE مع IC 50 من 1.1 ميكرومتر من 22 مع IC50 5.6 ميكرومتر [25]. بمقارنة التركيبات الجزيئية لكلا القلويدات ، يُلاحظ أن وجود مجموعة الميثيل في الموضع 13 في بنية 22 مسؤول عن النشاط المثبط المنخفض ضد كل من AChE و BuChE.

تُشتق قلويدات أبورفين وبروابورفين بشكل طبيعي من الإيزوكينولين. بشكل عام ، يتم توزيعها في عائلات Annonaceae و Lauraceae و Magnoliaceae و Menispermaceae [39]. فحص المقتطفات من ستيفانيا إيبيجا [26] ، إليجيرا العطرية [40] ، Beilschmiedia sp. [27] ، Monimiaceae ، و Magnoliaceae [41] أدت إلى عزل سلسلة من قلويدات الأبورفين من نوع proaporphine. من بينها ، epinastine B (23) ، dehydrodicentrine (24) ، romaine (25) ، العقيدة (26) ، 2- hydroxy -9- methoxyaporphine (27) ، laurotetanine (28) ، liriodenine (29) ، تم الإبلاغ عن oreobeiline (30) و boldine (31) و secoboldine (32) و asimilobine (33) و (S) -3- methoxynordomesticine (34) و isoboldine (35) لإظهار أنشطة مثبطة لـ AChE [26،27] .

تنتمي قلويدات الليكورين ، والمعروفة أيضًا باسم قلويدات الأمارليدس ، إلى مجموعة كبيرة من قلويدات الإيزوكينولين. يمكن العثور عليها في نباتات عائلة Amaryllidaceae. تم عزل العديد من قلويدات الليكورين ، وتركزت في الغالب في المصابيح والأوراق [42]. أظهرت قلويدات من نوع الليكورين بما في ذلك galantine (36) و 1 من Zephyranthes carinata نشاطًا مثبطًا لـ AChE ضد AChE [28].

قلويدات الستيرويد هي واحدة من الفئات الهامة للقلويدات المشتقة من النباتات. لديهم عمود فقري أساسي من الستيرويد مع وجود ذرة نيتروجين في الحلقة أو السلسلة الجانبية [43]. تم الإبلاغ عن ثلاثة قلويدات ستيرويدية جديدة Mokluangins A-C (37-39) من Holarrhena pubescens تمتلك نشاطًا مثبطًا لـ AChE في النطاق 1.44 إلى 4.09 ميكرومتر ، حيث يعمل الاستبدال عند C -3 كمفتاح في تعديل AChE نشاط مثبط [29]. قلويدات متساوية التماثل هي واحدة من قلويدات الستيرويد التمثيلية التي تنتمي إلى النوع الهيكلي من النوع C -27 [43]. تم الإبلاغ عن سبعة قلويدات متساوية (40-46) من Fritillaria walujewii لأنشطتها التثبيطية المحتملة للكولينستريز. ثبت أن تورتيفولين (40) ، وولوجوين سي (41) ، سينبينين أ (42) ، وولوجوين أ (46) ، وولوجوين إي (44) يثبطان الإنزيم المحول للأنجيوتنسين بقيم IC50 من 5.8 إلى 9.8 ميكرومتر ، بينما ثبت أن جميع المركبات تثبط BuChE أقل من 10 ميكرومتر باستثناء 46. ويمكن استنتاج أن جميع المركبات هي مثبطات الكولينستريز المزدوجة باستثناء 43 و 45 و 46 [30].

cistanche للبيع

يتم عزل قلويدات بيرولويمينوكينون بشكل رئيسي من الكائنات البحرية. تشمل قلويدات البيرولويمينوكينون المهمة ديسكورابدينز ، والتشخيص ، والبازيليونات ، والواكايين ، والكامارون [44]. Discorhabdins G (47) و B (48) من القطب الجنوبي Latrunculia sp. عرضت الإسفنج أنشطة مثبطة لـ AChE بقيم IC50 1.3 و 5.7 ميكرومتر على التوالي [31]. قلويدات الليكوبوديوم هي فئة مثيرة للاهتمام من قلويدات ، توجد عادة في نباتات Lycopodiaceae. وهي تتكون من قلويدات من نوع كينوليزين وبيريدين وبيريدون [45]. بشكل عام ، تتكون قلويدات الليكوبوديوم من هياكل عظمية لـ C16 وأحيانًا تحتوي على هياكل عظمية لـ C32 عندما تكون موجودة على شكل ثنائيات [46]. من بين قلويدات الليكوبوديوم المعزولة ، ظهر huperzine A (2) كمثبط معروف لـ AChE في علاج AD [45]. تم عزل Squarrose A (49) و pyrrolhuperzine A (50) على شكل قلويدات Lycopodium جديدة من Huperzia squarrosa ، جنبًا إلى جنب مع 2 و 12- epilycodoline N-oxide (51). بناءً على النتائج ، كان huperzine A هو الأكثر فعالية في تثبيط AChE ، يليه 49 و 50 و 51 [32]. في دراسة مستمرة على نفس النبات ، أنتج H. squarrosa 52 كقلويد ليكوبوديوم جديد مع إمكانية تثبيط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين [33].

تنتمي قلويدات نوع الليكودين إلى فئة قلويدات ليكوبوديوم. بشكل عام ، تتكون من أربع حلقات ، بما في ذلك حلقة بيريدين أو بيريدين. من المعروف أن قلويدات من نوع الليكودين تُظهر نشاطًا مثبطًا لـ AChE [46]. في دراسة أجريت على قلويدات من نوع الليكودين بما في ذلك Lycocasuarinine D (53) و Lycocasuarinine A (54) و N-demethylhuperzinine (55) و huperzine C (56) من Lycopodiastrum casuarinoides ، تم الإبلاغ عنها لإمكانية تثبيط الكولينستراز. أظهر الشكل 5 0 و 51 تثبيط إنزيم AChE بقيم IC50 تبلغ 0.22 و 4.74 ميكرومتر ، بينما كان 55 و 56 من مثبطات إنزيم الكولينستريز المزدوجة [34].

الفلافو ألكلويدات هي فئة فرعية فريدة من القلويات تتكون من هيكل أساسي من مركبات الفلافونويد مدمجة مع حلقات تحتوي على النيتروجين ، مثل بيروليدينون ، بيروليدين ، إندول ، بيبيريدين ، بيبيريدين ، وأمينوجليكوزيد [47]. حتى الآن ، تم الإبلاغ عن أقل من 100 من النكهات النكهة التي تحدث بشكل طبيعي ، على الرغم من أنه تم العثور عليها لإظهار مجموعة واسعة من الأنشطة الحيوية [35 ، 47]. في دراسة حديثة ، تم عزل خمسة جدريات جديدة ذات نكهة سينامويل من كاميليا سينينسيس. كانت المركبات تُعرف باسم 3- O-cinnamoylepicatechin (57) ، (-) -6- (5 "'S)

N-ethyl -2- pyrrolidinone -3- O-cinnamoylepicatechin (58) ، (-) -6- (5 "R) -N-ethyl -2- بيروليدينون {{1 {{ 30}}}} O-cinnamoylepicatechin (59) ، (-) -8- (5 "S) -N-ethyl -2- pyrrolidinone -3- O-cinnamoylepicatechin (60) و (- ) -8- (5 "R) -N-ethyl -2- pyrrolidinone -3- O-cinnamoylepicatechin (61). أظهرت جميع النكهات النكهة نشاطًا مثبطًا لـ AChE مع IC50 يتراوح من 0.126 إلى 1.040 ميكرومتر كشفت الدراسة أن الموقف C -6 كان حاسمًا في الأنشطة المثبطة لـ AChE [35].

3. إمكانية التعديل متعدد الأهداف للقلويدات في الأمراض التنكسية العصبية

لعقود من الزمان ، ركز الباحثون بشدة على اكتشاف الأدوية التي يمكن أن تعدل من تطور الأمراض التنكسية العصبية ، على سبيل المثال ، اكتشاف مثبطات سيريز على أساس فرضية الأميلويد لمرض الزهايمر. لسوء الحظ ، لم يظهر أي من المرشحين نتائج واعدة لتحسين تطور المرض في المرحلة النهائية من التجارب السريرية. ظلت مثبطات الكولينستيراز هي الأدوية المستخدمة في إدارة المرض ، وهناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لاستكشاف إمكانات قلويدات لإدارة الحالات التنكسية العصبية بالإضافة إلى نشاط إنزيم الكولينستريز [48]. على الرغم من وجود خصائص قوية مضادة للكولينستريز تساعد على تحسين الوظيفة الإدراكية ، فقد أجرينا بحثًا على القلويات في الجدول 1 التي لها أنشطة محتملة لتثبيط الكولينستريز وقمنا بتجميع العديد من الدراسات التي أبلغت عن إمكانات هذه القلويات للعمل على أهداف أخرى متعددة ، لتقديم لمحة عامة عن إمكانات التعديل متعدد الأهداف لهذه المركبات. ومع ذلك ، لا يمكن استبعاد أن المركبات ذات الأنشطة المثبطة للكولينستريز الأقل قد لا تكون مفيدة لبعض الأهداف الأخرى في الأمراض التنكسية العصبية. يركز هذا القسم بشكل أساسي على مرض الزهايمر (AD) ومرض باركنسون (PD). تشمل مجموعة الآليات التي تعمل عليها هذه القلويدات الحماية العصبية والتهاب الأعصاب وتكوين الخلايا العصبية وتجميع الأميلويد بيتا (A) وفرط فسفرة تاو.

3.1. حماية الأعصاب

تعمل الحماية العصبية على إبطاء فقدان الخلايا العصبية والتقدم اللاحق للأمراض التنكسية العصبية عبر مسارات مختلفة ، بما في ذلك الحد من الإجهاد التأكسدي ، والخلل الوظيفي في الميتوكوندريا ، وتجميع البروتين ، والالتهاب ، والسمية المفرطة ، وموت الخلايا المبرمج [49].

أظهرت العديد من الدراسات أن هارمان (7) وهارمول (8) وهارمين (9) وهارمالين (12) وهارمالول (13) تنتمي إلى فئة إندول-كاربولين (الجدول 1) ، وتبدي إمكانات اعصاب ضد تلف الخلايا العصبية. أظهرت دراسة في المختبر أن 7 يقي من السمية المستحثة H2O 2- في خلايا الورم الأرومي العصبي عن طريق التخفيف من قابلية بقاء الخلية المنخفضة [50]. يرتبط هذا النموذج بإصابات الخلايا العصبية الناتجة عن الإجهاد التأكسدي المتورط في تطور مرض التنكس العصبي.

يستخدم 12 على نطاق واسع للحث على الرعاش في القوارض ، ولم يتم العثور على تأثير سلبي على خلايا PC12 الدوبامينية وحدها بتركيز 50 ميكرومتر ، نفس الشيء بالنسبة لمستقلبه هارمالول 13 [51]. تتزامن النتيجة مع دراستين أخريين أظهرت عدم وجود سمية مفروضة على خلايا PC12 بنسبة 12 و 13 فقط [52،53]. MPP plus هو سم عصبي للخلايا العصبية الدوبامينية المتورطة في مرض باركنسون (PD). يتم تحقيق دور 7 في قمع تأثيرات 1- Methyl -4- phenylpyridinium (MPP plus) من خلال إمكانات الغشاء عبر الميتوكوندريا المكبوتة (MMP) ، وإطلاق السيتوكروم c ، وتنشيط كاسباس -3 ، وأنواع الأكسجين التفاعلية ( ROS) ومستويات GSH في المختبر [51-53]. تبدأ أكسدة الدوبامين شلالات مختلفة لتكوين سموم عصبية داخلية تساهم في التنكس العصبي [54،55]. في حالة 12 ، ثبت أنه يعوض التأثيرات السامة لأكسدة الدوبامين المفروضة على الميتوكوندريا في الدماغ Ex Vivo. يُعزى ذلك إلى الخصائص المضادة للأكسدة لـ 12 من خلال الحفاظ على نشاط اختزال ثيوريدوكسين وتثبيط أكسدة الثيول وبالتالي تكوين منتج أكسدة الدوبامين [56]. بالإضافة إلى ذلك ، 9 و 12 من الإنزيمات المضادة للأكسدة المنتظمة مثل ديسموتاز الفائق [57] والجلوتاثيون بيروكسيديز (GPx) في المختبر ، بينما في دراسات أخرى ، قللت من ارتفاع ROS وأكسدة الثيول ، مما أدى إلى تعزيز آلية الدفاع المضادة للأكسدة لإنتاج تأثير وقائي للأعصاب [52،53،58،59].

بالإضافة إلى ذلك ، تمارس 9 تأثيرات وقائية للأعصاب من خلال تنظيم مستويات البروتين و GLT -1 ناقل الغلوتامات -1 (GLT) -1 وناقل الأسبارتات (GLAST) المعتمد على امتصاص الغلوتامات في الخلايا النجمية وفي النسيج القشري للفئران SOD1G93A ، نموذج فأر معدّل وراثيًا للتصلب الجانبي الضموري [60]. تحافظ ناقلات الغلوتامات على التركيز المنخفض خارج الخلية للجلوتامات ، وهو ناقل عصبي مثير ، حيث يساهم تراكمه في السمية المثيرة [61]. علاوة على ذلك ، أظهرت مراجعة منهجية حديثة أن 9 تحسن الذاكرة والتعلم وأظهرت تأثيرات اعصاب على الحُصين في النماذج التجريبية قبل السريرية [62]. يُزعم أنه كان متورطًا في تنظيم GLT -1 ، وانخفاض ROS ، وارتفاع عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF) ، وكان له تأثيرات مضادة للالتهابات. في سياق PD ، تم التحقيق في 9 مؤخرًا لتأثيره على تدهور السينوكلين في المختبر. نظام يوبيكويتين-بروتيازوم (UPS) هو أحد الأنظمة التي تزيل - السينوكلين عبر نشاط التحلل البروتيني وقد تبين أن 9 زاد من نشاط التحلل عن طريق فسفرة بروتين كيناز A (PKA) وبالتالي تعزيز UPS لإزالة السينوكلين [63 ، 64].

تم تضمين 13 ، مستقلب 9 ، في نتائج الدراسات المذكورة سابقًا كمركب مهم ووجد أن 13 قدم حماية عصبية عن طريق تعديل الإجهاد التأكسدي ، MMP ، وموت الخلايا المبرمج في المختبر [51-53]. أظهرت هذه النتائج انخفاضًا في أكسدة ROS وثيول ، وزيادة في مستويات GSH ، والتوهين في فقدان MMP [51-53،65]. تم التحقيق أيضًا في تأثير 13 على عمليتين من العمليات المتضمنة في التوسط في موت الخلايا ، وهما إطلاق تنشيط السيتوكروم c و caspase -3 ، كما تم تقليل تأثير 13 على كلتا العمليتين [51،66].

اكتسب البحث عن التأثيرات الوقائية لكلوريد البربرين (21) ، وهو قلويد إيزوكينولين (الجدول 1) ، على التنكس العصبي ، شعبية في السنوات الأخيرة. في دراسة أجريت على الجسم الحي ، أدت المعالجة المسبقة لـ 21 على 6- هيدروكسيدوبامين (6- OHDA) - محفز للسمية العصبية التي تشكل PD في الفئران بشكل ملحوظ تقليل الدورات التي يسببها الأبومورفين وفقدان المادة الملطخة Nissl nigra pars Compacta ( SNPC) ، وخففت من تقليل نشاط مناعة التيروزين هيدروكسيلاز في الخلايا العصبية الدوبامينية SNPC [67]. أظهرت دراسة في المختبر أن 21 من الخصائص الوقائية للأعصاب تمارس ضد التنكس العصبي الناتج عن الإجهاد التأكسدي من خلال تنشيط Akt / GSK و Akt / GSK3 / Nrf -2 و PI3K / Akt / Nrf2 ، مما يؤدي إلى زيادة p-CREB وتحفيز NGF و إطلاق BDNF ، وتقليل النقل النووي NF-κB ، وقمع TNF ، و COX -2 ، و IL -1 B ، و NF-B ، وإلغاء تنظيم caspase -1 ، و caspase -3 ، و Bax ، Bcl -2 الارتفاع و cyclin D1 و p53 [68]. بصرف النظر عن النتائج على قدم المساواة مع الدراسات السابقة ، أبلغ Deng والفريق عن 21 انخفاضًا في إنتاج ROS وعكس تقليل MMP في المختبر ، واقترحوا 21 تأثيرًا اعصابًا عن طريق تنشيط مسار PI3K / Akt في السمية العصبية التي يسببها الروتينون [69]. تم إثبات قدرة 21 أيضًا على حماية خلايا الكمبيوتر -12 من التلف التأكسدي عبر ميتوفاجي بوساطة PI3K / AKT / mTOR [70]. التنكس الشبيه بالويريان (WLD) هو تنكس محور عصبي ، يمتد من محور عصبي بعيدًا إلى موقع الإصابة ويحدث في الأمراض التنكسية العصبية [71]. ومن المثير للاهتمام ، أنه تم العثور على 21 مثبطًا غير تنافسي لمحفز مستقبل ألفا وتول إنترلوكين المحتوي على البروتين 1 (SARM1) ، وهو وسيط رئيسي لـ WLD ، مما يؤدي إلى تثبيط بنسبة مئوية من شاشة أولية بنسبة 70 بالمائة [72] . اختبرت نفس الدراسة نشاط التثبيط على مجال SAM1−2TIR للخلايا البكتيرية و Expi293 لتأكيد النتائج وحصلت على قيم IC50 البالغة 110 ± 10 ميكرومتر و 77 ± 5 ميكرومتر على التوالي. بالإضافة إلى ذلك ، زاد 21 بروتين CYP2J2 ، وهو بروتين وجد أنه يقي من نموذج PD ، عن طريق تحفيز مستقبلات ألفا (PPAR-) في المختبر [73]. أظهرت دراسة في الجسم الحي أن 21 منعًا من تثبيط نازعة حمض الأمينوليفولينيك (δ-ALA-D) ومنع الضرر على انتقال البيورينجي عن طريق تخفيف NTPDase و ADP و 50 - فقدان نشاط النوكليوتيداز و ADA في الخرف الناجم عن الستربتوزوتوسين ، حيث يلعب تنظيم هذا الإرسال دورًا في معالجة الذاكرة [74،75]. ومع ذلك ، فإن نشاط δ-ALA-D في خلايا عصبية محددة يتطلب مزيدًا من التحقيق بسبب الدراسات المحدودة المتاحة.

cistanche للبيع

يعمل تحفيز نشاط القناة النصفية الدبقية على تحسين إطلاق الجزيء ATP والغلوتامات الذي يؤدي لاحقًا إلى موت الخلايا العصبية ، بينما يتجمع Reticulon -3 (RTN3) في دماغ AD ويسهل تطور العصبونات الحثلية [76،77]. تم الإبلاغ عن Boldine (31) ، وهو قلويد أبورفين (الجدول 1) ، لتقليل نشاط القناة النصفية النجمية دون التأثير على فجوة الاتصال الوصلي ، مما يقلل من إطلاق ATP وإطلاق الغلوتامات. أظهرت دراسة في الجسم الحي أن 31 منها محمي ضد الإجهاد التأكسدي العصبي والحثل العصبي المحيط بلويحات أميلويد بيتا (A) ، حيث لوحظت مناطق أصغر وأقل من العصبونات الحثيثة المناعية RTN3 (RIDNs) في فئران APP / PS1 [78]. في دراسة أخرى ، 31 متحلل من H2O2 ، قلل من تحلل ديوكسيريبوز بالحديد و EDTA بوساطة وتشكيل الميلانين عن طريق أكسدة الدوبامين ، وفقدان ضعيف لـ MMP ، وارتفاع السيتوكروم C ، وفقدان نشاط اختزال ثيوردوكسين ، وثبط أكسدة الثيول الناجم عن الدوبامين و {{15} } OHDA والكمبيوتر الشخصي -12 فقدان صلاحية الخلية ، وتنشيط caspase -3 الناجم عن الدوبامين [79].

أظهرت دراسة في الجسم الحي أن deoxyvasicine (15) ، وهو قلويد-carboline (الجدول 1) ، يحمي الخلايا العصبية من التلف الناتج عن الإجهاد التأكسدي بجرعة 15 مجم / كجم. أظهرت الدراسة أن كمية الجلوتاثيون بيروكسيديز (GPx) ارتفعت بشكل ملحوظ عن طريق إعطاء 15 ، وبالتالي تعزيز آلية الدفاع المضادة للأكسدة في الدماغ. بالإضافة إلى ذلك ، كان 15 قادرًا على تعزيز بقاء الأعصاب عن طريق رفع عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF) عند 45 مجم / كجم.

3.2 التهاب الأعصاب

على مر السنين ، تم إجراء دراسات للتحقيق في أمراض الحالات التنكسية العصبية ووجد أن الالتهاب العصبي هو أحد الآليات الأساسية. يمكن أن يؤدي الخلل في وظيفة الخلايا المناعية إلى حدوث التهاب في الجهاز العصبي المركزي (CNS) وفي النهاية يتسبب في إصابة الأعصاب. على وجه الخصوص ، يمكن أن يكون الالتهاب الحاد مفيدًا للدماغ. على العكس من ذلك ، يمكن أن يؤذي الالتهاب المزمن الدماغ عن طريق تعزيز فرط فسفرة بروتين تاو وتراكم أميلويد بيتا (أ). يمكن تنشيط هذه الآليات عن طريق الوسطاء المسببة للالتهاب مثل إنترلوكين 1 (IL -1) وإنترلوكين 6 (IL -6). نظرًا لأن الالتهاب يرتبط ارتباطًا وثيقًا بأمراض الحالات التنكسية العصبية مثل مرض الزهايمر و PD ، فإن القلويدات القادرة على منع الالتهاب العصبي قد تكون قادرة على تحسين الالتهاب العصبي وكذلك المساعدة في إدارة الحالات [81-83].

تم تسليط الضوء على 9 و 12 ليكونا قادرين على مواجهة الالتهاب العصبي. تم اقتراح أنهم كانوا قادرين على تقليل إنتاج السيتوكينات الالتهابية مثل عامل نخر الورم ألفا (TNF-) و myeloperoxidase (MPO) والوسطاء مثل أكسيد النيتريك (NO). على وجه الخصوص ، أظهر 7 و 12 IC5 0 من 0. 08 ميكرومتر و 0.26 ميكرومتر تجاه MPO ، على التوالي ، مما يثبت إمكانية دمجهما كعامل لمواجهة الالتهاب العصبي [58،59]. بالإضافة إلى ذلك ، اقترحت دراسة في الجسم الحي أن 9 عجزًا إدراكيًا محسّنًا بشكل ملحوظ في الفئران المصابة بداء السكري المستحث كيميائيًا عند 20 مجم / كجم. اقترحت الدراسة أن داء السكري كان مرتبطًا ارتباطًا وثيقًا بالضعف الإدراكي وكلاهما مرتبطان بالتهاب. عندما تم إعطاء 9 للفئران المصابة بداء السكري ، تم قمع نشاط NLRP3 الالتهابي ، مما أدى إلى زيادة في التعبير عن عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF) وبالتالي تحسين القدرة المعرفية [84]. بالإضافة إلى ذلك ، أفادت دراسة أجريت في الجسم الحي أن 9 كانت قادرة أيضًا على عبور الحاجز الدموي الدماغي (BBB) ​​بعد تناوله عن طريق الفم مباشرة [85].

كان قلويد آخر -كاربولين 15 قادرًا على تثبيط التهاب الأعصاب عبر عدة مسارات. أثبتت دراسة في الجسم الحي أن 15 كان قادرًا على زيادة كمية -GABA وتقليل كمية الجلوتامات في الدماغ بتركيزات 5 1 و 15 و 45 مجم / كجم / كجم. -GABA هو ناقل عصبي حيوي يعمل على تثبيط الالتهاب العصبي الذي تسببه الخلايا النجمية والخلايا الدبقية الصغيرة عن طريق إعاقة إطلاق TNF-. إلى جانب ذلك ، فإن إنتاج عامل نخر الورم ، وهو سيتوكين يعزز الالتهاب ، تم تنظيمه أيضًا بشكل كبير في نمط يعتمد على التركيز عند معالجته بـ 15 بتركيزات من 5-45 مجم كجم -1 [80].

21 يعمل على أهداف متعددة لتحسين ظروف م. إحدى آليات عمل 21 هي تخفيف الالتهاب العصبي [86]. على سبيل المثال ، أبلغت دراسة في الجسم الحي عن انخفاض في الوسائط المسببة للالتهابات بما في ذلك COX -2 و IL -12 و IL -6 و IL -1 و TNF- الناتج عن إعطاء 21 في دماغ الفئران ميلادي [87]. علاوة على ذلك ، أفادت دراسة في الجسم الحي أن 21 أعاقت تعبير الجزء الفرعي p65 والفسفرة عند 50 مجم كجم. p65 هو جزء فرعي من مغاير NF-B وهو حيوي في تعديل إنتاج البروتين الالتهابي [88]. بالإضافة إلى ذلك ، أفادت دراسة في الجسم الحي أيضًا أن 21 كان قادرًا على مواجهة الالتهاب العصبي عن طريق قمع شلالات إشارات IL -6 و TNF و p38 MAPK [89].

3.3 تكوين الخلايا العصبية

تكون عملية تكوين الخلايا العصبية عند البالغين عملية تحدث في المنطقة تحت الحُبيبية (SGZ) والمنطقة تحت البطينية (SVZ) في الحُصين لإنتاج الخلايا العصبية طوال حياة الإنسان. يمكن أن يؤدي الخلل في تكوين الخلايا العصبية لدى البالغين إلى حالات تنكسية عصبية مثل مرض الزهايمر (AD) ومرض باركنسون (PD) ومرض هنتنغتون (HD) [90]. على سبيل المثال ، أفادت دراسة أجريت في الجسم الحي أن ضعف تكوين الخلايا العصبية لدى البالغين قد يكون قد بدأ في مرحلة مبكرة من مرض الزهايمر حتى قبل تكوين التشابك العصبي الليفي العصبي واللويحات [91،92].

اقترحت دراسة أجريت في المختبر أن 8 و 9 و 12 نجحت في إحداث تكون الخلايا العصبية عند اختبارها على الخلايا السلفية المستزرعة من SGZ و SVZ. علاوة على ذلك ، فإن عملية التمثيل الغذائي لـ 9 في جسم الإنسان أنتجت 8 كمنتج رئيسي. كانت قلويدات-carboline هذه أيضًا قادرة على إحداث تخصص في الخلايا العصبية وقد ثبت ذلك من خلال وجود تعبير MAP -2 و Tuj -1. اقترحت الدراسة أن إمكانية تكوين الخلايا العصبية لقلويدات الكربولين هذه تُعزى إلى نشاطها التثبيطي تجاه أوكسيديز أحادي الأمين [70] و DYRK1A [93].

أظهرت دراسة في المختبر بحثت في إمكانات تكوين الخلايا العصبية لقلويدات أبورفين (الجدول 1) على خلايا الكمبيوتر -12 أن الأسيميلوبين (33) حفز بشكل كبير نمو العصبريت في خلايا الكمبيوتر -12 ولكن بدون تأثير واضح على ترميز تعبير mRNA للبروتينات الضرورية لتقسيم الخلايا والتخصص. بالإضافة إلى ذلك ، أفادت الدراسة أيضًا أن 33 كانت شديدة الاختراق عبر الحاجز الدموي الدماغي (BBB) ​​، مما يجعلها دواءً مرشحًا محتملًا لإدارة الحالات التنكسية العصبية [94].

3.4. تجمع اميلويد بيتا

أميلويد بيتا (A) هو منتج ناتج عن الانهيار الأنزيمي لبروتين طليعة الأميلويد (APP) بواسطة -Secretase و -secretase ويقترح أن يلعب A دورًا في تطوير AD. A هو ببتيد يتكون في الغالب من 40-42 من الأحماض الأمينية وهو عرضة للتجمع لتشكيل لويحات سامة للأعصاب. بمجرد أن تتراكم لويحات A في الدماغ ، تتطور الأنشطة المشبكية والعصبية غير الطبيعية ، مما يتسبب في تلف الدماغ وإنتاج أعراض مثل العجز المعرفي والفقدان التدريجي للذاكرة [95،96].

لذلك ، قد يساعد منع تراكم A في تأخير تطور مرض الزهايمر. بصرف النظر عن النشاط المضاد للكولينستريز الذي تظهره قلويدات مشتقة من النبات ، فإن بعضها قادر على تثبيط تراكم أ. النصيحة (19) والنيزاتيدين (20) عبارة عن قلويدات إيزوكينولين (الجدول 1) ولديهما القدرة على تثبيط قلة القلة من A.

ذكرت دراسة في المختبر أن 19 و 20 أظهروا قمعًا متوسط ​​الشدة تجاه التجميع A كما يتضح من قيم IC الخاصة بهم البالغة 5.56 و 1.89 ميكرومتر نحو A ، على التوالي. في الواقع ، تم اقتراح أيضًا أن كلا من 19 و 20 يمتلكان نشاط تثبيط أكثر أهمية تجاه أهداف متعددة متورطة في حالات التنكس العصبي ولديهما هياكل جزيئية مماثلة عند مقارنتها بقلويدات isoquinoline الأخرى المستخرجة من Zanthoxylum rigidum. لذلك ، يتم تشجيعها على فحص السقالة الجزيئية المرتبطة بنشاطها متعدد الأهداف [24]. بالإضافة إلى ذلك ، تمت دراسة 21 على مدار سنوات وأفادت مراجعة أنها أعاقت ERK1 / 2 وتسلسل إشارات البروتين كيناز المنشط بالميتوجين (MAPK) ، وبالتالي تم إلغاء تنشيط -secretase -1 (BACE -1) و تناقص جيل [86]. في الواقع ، يتم تسويق 21 منتجًا بدون وصفة طبية يتم استهلاكه عن طريق الفم في الصين ، حيث أبلغت الدراسات التي تبحث في فعاليته وسلامته بعد الاستهلاك عن طريق الفم عن نتائج مقبولة. بصرف النظر عن نشاطه المضاد للكولينستريز ، والذي يمكن مقارنته بـ 1 و 21 ، يمتلك أيضًا القدرة على تقليل تراكم A عن طريق تقليل تكوين A. أفادت دراسة أجريت في الجسم الحي أن 21 كان قادرًا على تثبيط نشاط -Secretase بشكل ملحوظ في دماغ الزهايمر ، وبالتالي تقليل تكوين A بنسبة تصل إلى 40 بالمائة وتحسين أعراض مرض الزهايمر. بصرف النظر عن العمل القمعي تجاه -secretase ، أفادت دراسة أخرى في الجسم الحي أن 21 عزز نشاط A 40 الذي قلل من إمكانات السمية العصبية لـ A 42 عن طريق تعديل الاستقرار والتشكل وقابلية الذوبان لـ A 42 لإعاقة تجميع A 42 [87،97]. هذا البيان مدعوم أيضًا من خلال دراسة في الجسم الحي زعمت أن 21 بتركيزات 50 و 100 مجم / كجم / يوم كانت قادرة على تقليل تنظيم أجزاء القلم -2 و Aph -1 و PS1 من -secretase و -secretase ، وبالتالي قمع إنتاج A. بالإضافة إلى ذلك ، أظهر 21 زيادة ملحوظة في نشاط إفرازات السكر بتركيزات متطابقة [98]. اقترحت دراسة في المختبر أيضًا أن 21 كان قادرًا على تثبيط قلة قلة تكوين A وتكوين ليفي [99].

3.5 تاو Hyperphosphorylation

يلعب بروتين تاو (τ) دورًا حيويًا في تثبيت الأنابيب الدقيقة العصبية وبالتالي دعم بنية الخلايا العصبية ونقل العناصر الغذائية داخل الخلايا. الكينازات التي تتضمن كيناز 1A المنظم للفسفرة التيروزينية مزدوج الخصوصية (DYRK1A) ، سينثيز الجليكوجين كيناز -3 (GSK -3) ، بروتين كيناز 2 المنشط Ca2 plus / كموديولين كيناز 2 ، كيناز المعتمد على السيكلين -5 (Cdk5) يمكن أن يؤدي إلى فرط الفسفرة تاو. يؤدي فرط الفسفرة لبروتين تاو إلى تكتل بروتينات تاو الفسفورية لتشكيل تشابكات ليفية عصبية من خيوط حلزونية مقترنة تاو. وبالتالي ، فإنها لم تعد تدعم الأنابيب الدقيقة داخل الخلايا العصبية ، مما يؤدي في النهاية إلى موت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية وبالتالي التنكس العصبي [100].

تم العثور على 9 لامتلاك أنشطة مثبطة تجاه DYRK1A والتي بدورها أعاقت فرط فسفرة بروتين تاو. ثبت من خلال دراسة في المختبر أن 9 كان مثبطًا قويًا لـ DYRK1A مع IC50 بحوالي 80 نانومتر. 9 تم تعطيل DYRK1A ، وبالتالي قمع فسفرة تاو على سيرين 396 ، وبالتالي تقليل جميع الأنواع الثلاثة من أشكال الفسفرة لبروتين تاو. من خلال تقليل كمية تاو الفسفرة ، حافظ الهارمين (9) على وظيفة تاو لدعم الأنابيب الدقيقة في الخلايا العصبية ، مما يمنع موت الخلايا العصبية. ومع ذلك ، أفيد أن 9 يمكن أن تكون سامة للأعصاب بتركيزات تتجاوز 8 ميكرومتر بسبب الإفراط في استنفاد بروتين تاو [100].

بصرف النظر عن 9 ، كان 21 أيضًا قادرًا على إعاقة فرط فسفرة بروتين تاو. على الرغم من الحاجة إلى إجراء المزيد من الأبحاث حول الآلية الفعلية لـ 21 لتقليل فرط فسفرة تاو ، فقد أظهرت دراستان في المختبر أن 21 قادرًا على منع فرط الفسفرة لبروتين تاو الذي يحفزه كاليكولين أ بتركيزات 20 و 25 ميكروغرام مل -1 عن طريق تقليل نشاط GSK -3 وتنظيم نشاط بروتين فوسفاتيز 2A. بالإضافة إلى ذلك ، تم إحداث عكس فسفرة تاو بواسطة 21 في Ser262 [86 ، 101102]. ذكرت دراسة في الجسم الحي أيضًا أن الخصائص المضادة للأكسدة لـ 21 يمكن أن تساعد في منع الإفراط في التعبير عن بروتين تاو وفرط فسفرة تاو في دماغ الزهايمر [87].

4. التحليل الفيزيائي الكيميائي للقلويات

يوضح الشكل 5 تحليل الخصائص الفيزيائية والكيميائية للقلويدات المدرجة في هذه المراجعة. كان الوزن الجزيئي لغالبية المركبات أقل من 500 دا. تضمنت المركبات ذات الوزن الجزيئي الأعلى 44 و 45 ونكهة قلويدات (58-61). مركب واحد فقط ينتهك قاعدة ليبينسكي للتبرع برابطة الهيدروجين ، والروابط القابلة للتدوير ، ومساحة السطح القطبي الطوبولوجي (TPSA). ومن المثير للاهتمام ، أن جميع المركبات المدرجة في هذه المراجعة اتبعت قاعدة Lipinski لـ Log P ومتقبل رابطة الهيدروجين (HBA). تم تصنيف 32 مركبًا على أنها عالية الذوبان ، و 15 مركبًا لديها قابلية ذوبان متوسطة و 7 مركبات لديها قابلية منخفضة للذوبان.

5. الطريقة

تم تضمين جميع القلويات المشتقة بشكل طبيعي والتي تم الإبلاغ عنها عن نشاطها التثبيطي للكولينستريز في الأدبيات بين 2 0 11-2020 في هذه الدراسة. تم استبعاد القلويدات الاصطناعية ، والقلويدات التي تم تحديدها مبدئيًا بواسطة مقياس الطيف الكتلي للكتلة الغازية (GC-MS) والكروماتوجرافيا السائلة - قياس الطيف الكتلي LCMS المبلغ عنها لمثبط الكولينستريز في هذه الدراسة. يوضح الشكل 1 أن 38 بالمائة و 18.7 بالمائة من مثبطات إنزيم AChE و BuChE مع IC50 أقل من أو يساوي 10 ميكرومتر تم تضمينها في هذه المراجعة. نتيجة لذلك ، تم تضمين 61 مركبًا مع IC50 أقل من أو يساوي 10 ميكرومتر باستثناء 1 و 2 في النص ومراجعة إمكانات تعديل المرض بما في ذلك مثبطات أميلويد بيتا ومثبط تاو فرط الفسفرة والتهاب الأعصاب وتكوين الخلايا العصبية والحماية العصبية تأثيرات. تم توقع الخصائص الفيزيائية والكيميائية لـ 59 قلويدات (باستثناء galanthamine و huperzine A) (Instant JChem 17.10.0 ، 2020 ChemAxon Ltd.).

6. الاستنتاجات

أظهرت مجموعة متزايدة من الأدلة أهمية القلويات المشتقة بشكل طبيعي كمعدلات للأمراض التنكسية العصبية. على الرغم من أن القلويدات هي المصدر الرئيسي لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، إلا أنه يتم اكتشاف عدد كبير من مثبطات الكولينستريز المزدوجة ومثبطات BuChE. من المثير للاهتمام أن نلاحظ أن العديد من القلويدات الموثقة في هذه المراجعة تحمي الخلايا العصبية من الآليات الضارة مثل الالتهاب العصبي ، والإجهاد التأكسدي ، والإثارة ، والاستماتة ، والتراكم ، وفسفرة تاو ، ويمكن تطويرها لإدارة مرض الزهايمر وباركنسون. على وجه التحديد ، تعتبر 9 و 21 من العوامل المحتملة في إدارة تطور هذه الأمراض. ومع ذلك ، ظلت جرعة هذه القلويدات لاستخدامها في الأمراض التنكسية العصبية غير حاسمة. كشف التحليل الفيزيائي الكيميائي أن غالبية القلويدات تتبع قواعد ليبينسكي لإحتمال الدواء. يعد الحاجز الدموي الدماغي عاملاً مهمًا يحمي تغلغل المركبات في الدماغ ويتطلب مزيدًا من الاهتمام به. من المفهوم أن نكسات المركبات المشتقة بشكل طبيعي مثل عائد الاستخراج المنخفض قد أوقفت تطوير المرشحين المحتملين إلى خيوط علاجية. هناك حاجة إلى مزيد من التطوير لتحسين فائدتها كعلاجات قابلة للتطبيق.