السرتوينات النووية وشيخوخة الجهاز المناعي الجزء 2

الرجاء التواصلoscar.xiao@wecistanche.comللمزيد من المعلومات

4. حيدات و macrophages

تتواجد البلاعم في جميع أنسجة الجسم [59]. إنها ضرورية لاستتباب الأنسجة أثناء تطوير وظائف خاصة بالسياق ، كما هو الحال في الخلايا الضامة السنخية في الرئة أو الخلايا الدبقية الصغيرة في الجهاز العصبي المركزي.

بالإضافة إلى أدوارها الخاصة بالأنسجة ، فإن الضامة معروفة جيدًا أيضًا بقدرتها على مسببات الأمراض البلعمية ، مما يؤدي إلى ظهور المستضد والالتهاب. تنشأ البلاعم من سلائف الكريات الحمر النخاعية أثناء التطور المبكر للجنين ، أو من تسلل الخلايا الأحادية في مرحلة البلوغ. الضامة المشتقة من الأجنة والمشتقة من الخلايا الأحادية قادرة على الحفاظ على وفرتها من خلال التجديد الذاتي عند الحاجة. تستجيب البلاعم للبيئة ، مما يؤدي إلى اكتساب مجموعة من الحالات الوظيفية. عند تحفيز المستضد ، تنشط الضامة وتحولها إلى نمط ظاهري مؤيد أو مضاد للالتهابات ، يسمى Ml المنشط كلاسيكيًا والبديلة M2 الضامة ، على التوالي. تؤدي الضامة Ml وظائف مسببة للالتهابات سامة للخلايا وتلف الأنسجة ، في حين أن الضامة M2 مهمة لإعادة حل الالتهاب وإصلاح الأنسجة. يتم تغيير وظيفة البلاعم في المضيفين المسنين ، مما يؤدي إلى نتائج سيئة بعد العدوى وتنكس الأنسجة [60]. قد تختلف السمات المظهرية للخلايا الضامة المسنة اعتمادًا على عدد البلاعم ، ولكن تشير العديد من الدراسات إلى أن الضامة من المضيفين القدامى تعاني من ضعف قدرة البلعمة وتميل نحو النمط الظاهري المؤيد للالتهابات. يرتبط نضوب البلاعم في الفئران المسنة تحت إدارة العلاج المناعي بانخفاض إنتاج السيتوكينات المنشطة للالتهابات والبقاء على قيد الحياة [61]. وبالمثل ، فإن استهداف البلاعم في الفئران المسنة يحسن بنية الأعصاب المحيطية والأداء العضلي [62]. تشير هذه البيانات مجتمعة إلى أن تحرير الضامة مع تقدم العمر هو مساهم رئيسي في شيخوخة الكائن الحي بشكل عام.

تشير سطور مختلفة من الأدلة إلى أن السرتوينات النووية تدعم وظائف كبت المناعة والاستجابات المرتبطة 2- (الشكلان 2 و 4). على سبيل المثال ، يزيد تعبير SIRT6 في الضامة BM للفأر تحت ظروف استقطاب M 2- [55]. وبالمثل ، ينخفض ​​تعبير SIRT2 في الخلايا الدبقية الصغيرة للفأر عند تحفيز LPS ، مما يؤدي إلى استقطاب Ml [56].cistanche الكوليسترولتدعم Sirtuins بيولوجيا البلاعم على العديد من المستويات ، بما في ذلك التمايز الخلوي والتجديد الذاتي والاستقطاب والتنشيط. تزداد مستويات البروتين SIRT1 و SIRT2 أثناء تمايز وحيدات الإنسان إلى الضامة ، وتثبيطها باستخدام الكانابينول (الجدول 1) أو نقصها يؤدي إلى تطوير نمط ظاهري مُحفِّز للالتهاب [46]. يمنع SIRT1 و SIRT2 التعبير المبكر للجينات المسببة للالتهابات من خلال التحكم في بنية الكروماتين الخاصة بهم. ميكانيكيًا ، يتفاعل SIRTl و SIRT2 مع إنزيم ناقل ميثيل الحمض النووي 3B (DNMT3B) لتعزيز مثيلة الحمض النووي بالإضافة إلى الحد من ترسب H3K4me3 و H3K27ac [47]. الضامة المشتقة من BM من الفئران Sirt6W LysM-Cre ، حيث تم حذف جين SIRT6 تحديدًا في الخلايا النخاعية ، زادت من مستويات التعبير عن السيتوكينات المسببة للالتهابات ، بما في ذلك الإنترلوكين (IL) -6 ، عامل نخر الورم (TNF-) ، والإنترفيرون (IFN-) ، وزيادة قدرات الترحيل مقارنةً بضوابط WT ، ولكن من غير المعروف ما إذا كان هذا يرجع إلى ضعف التمايز الخلوي [55].

تعتبر أنشطة SIRT1 و SIRT2 و SIRT6 و SIRT7 مهمة أيضًا لتحقيق توازن استقطاب البلاعم (الشكل 4) ، والذي يعتمد على محفزات محددة وأحداث إشارات المصب [66]. يحدث استقطاب M1 استجابةً لمحفزات مثل LPS أو IFN-y ويعتمد بشدة على عامل النسخ النووي kB (NF-KB) ، وهو منظم رئيسي للالتهاب والمسارات المرتبطة بالعمر [13،66]. يتم تحفيز استقطاب M2 عن طريق المنبهات مثل IL -4 أو ⅡL -10 ويستخدم إشارات متتالية مختلفة ، بما في ذلك محول الإشارة ومنشط النسخ 6 (STAT6) وتنشيط مستقبل البيروكسيسوم المنشط (PPARy). أظهرت العديد من الدراسات أن SIRT1 و SIRT2 و SIRT6 تحد من التهاب البلاعم من خلال تنظيم NF-kB [55،57،58]. SIRT1 و SIRT2 و SIRT6 الضامة BM بالضربة القاضية تعرض hyperacetylation للوحدة الفرعية NF-kB p65 ، مما يزيد من نشاط النسخ وزيادة التعبير عن الجينات المستهدفة NF-kB ، بما في ذلك IL -6 و TNF-a و IL { {34}}. تم توثيق التفاعل الكيميائي الحيوي والوظيفي بين SIRT1 و SIRT2 و SIRT6 مع NF-kB جيدًا في العديد من أنواع الخلايا [13،65،67] ، مما يشير إلى أن آليات مماثلة لتنظيم NF-kB قد توجد في الضامة. في خلايا هيلا ، يسكت SIRT6: التعبير عن NF-kB الذي يستهدف الجينات عن طريق نزع الأسيتيل H3K9ac [13].الآثار الجانبية cistanche الصحراءبالإضافة إلى ذلك ، في 293F خلية ، يعزز SIRT6 التعبير عن مثبط NF-KB ، IkBa (العامل النووي لمُحسِّن الجين متعدد البيبتيد الخفيف كابا في مثبط الخلايا البائية ،) ، عبر آلية تتضمن أحادي السيستين في هيستون ميثيل ترانسفيراز SUV39H1 ، مما ينتج عنه في تفككه عن محفز الجين IkBa وبالتالي تنشيط الجين [68]. في الأرومات الليفية الجنينية للفأر ، يزيل SIRT2 مباشرة الوحدة الفرعية p65 من NF-kB عند ليسين 310 ، مما يثبط نشاط النسخ [67]. SIRT2 يزيل الأسيتيلات H4K16ac أثناء انتقال G2 / M ، ولكن لم يتم استكشاف ما إذا كان SIRT2 ينظم جينات أهداف NF kB أثناء الالتهاب أو في ظل ظروف مماثلة. أخيرًا ، تم الإبلاغ عن انخفاض تعبير SIRT7 بطريقة تعتمد على العمر في الكريات البيض من المرضى الأصحاء. في خط خلية THP أحادي الخلية -1 ، يزيد تمايز الخلية الواحدة إلى الضامة بوساطة PMA من تعبير SIRT7 ، بينما يزيد التعبير الزائد عن طريق SIRT7 علامات التمايز في خلايا THP -1 غير المحفزة [64].

الرجاء الضغط هنا لمعرفة المزيد

يلعب SIRTI و SIRT2 أيضًا أدوارًا مهمة في تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة والتهاب الدماغ ، والتي لها آثار مهمة على الأمراض التنكسية العصبية التي تعتمد على العمر [56،69]. إن الإفراط في التعبير عن SIRT1 في الخلايا الدبقية الصغيرة يحمي أيضًا الخلايا العصبية من الموت الناجم عن الأميلويد- الببتيد ، وهو مسار عصبي مرتبط بإمراضية مرض الزهايمر [69]. تتمتع الخلايا الدبقية الدبقية Sirt2 / الفئران و SIRT2 KD التي تواجه LPS باستجابة مسببة للالتهابات أقوى ، بما في ذلك مستويات أعلى من إفراز السيتوكين وإنتاج الجذور الحرة وموت الخلية [56]. على المستوى الجزيئي ، يمارس SIRT1 و SIRT2 خصائصهما المضادة للالتهابات عن طريق تقليل نشاط NF-kB. يتم تعديل القدرات الأنزيمية SIRT2 عن طريق الفسفرة ، وغياب هذا التعديل اللاحق للترجمة على سيرين S331 من SIRT2 يمنع أستلة NF-kB في الخلايا الدبقية الصغيرة. في الواقع ، ينتج عن الإفراط في التعبير عن متحولة SIRT2 S331A المقاومة للفوسفو ، ولكن ليس من متحولة SIRT2 S331D المحاكية للفوسفو ، في الخلايا الدبقية الصغيرة انخفاض أستلة الوحدة الفرعية p65 عند ليسين 310 ، مما قد يؤدي إلى إسكات الجين المستهدف NF-kB.

على الرغم من أن الخلايا الضامة هي خلايا متمايزة نهائيًا ، إلا أنها تتمتع بالقدرة على الحفاظ على نفسها من خلال الانتشار الموضعي بشكل مستقل عن تمايز السلائف المكونة للدم ، وهي سمة مرتبطة عادةً بالخلايا الجذعية [70]. يشارك SIRTl في التجديد الذاتي للبلاعم من خلال التحكم في تقدم دورة الخلية وتكاثرها [42].جرعة cistanche redditتعتبر الضامة SIRT1 KD أقل كفاءة في فحوصات تكوين المستعمرات وتعرض توقيف دورة الخلية Gl المرتبط بتقليل تنظيم Myc ، وخلل الفسفرة لعامل E2 (E2F) ، وزيادة الانتقال النووي لعامل نسخ FOXOl. وفقًا لذلك ، ينتج عن نقص SIRT1 إسكات الجينات لمسارات Myc و E2F ، والتي تلعب أدوارًا مهمة في التجديد الذاتي ، وتنظيم تلك المسارات التي تتضمن عوامل FOXO ، والتي من المعروف أنها تحفز إيقاف دورة الخلية. لوحظ نمط ظاهري مشابه في الضامة المعالجة بـ NAM (الجدول 1) ، مما يثير احتمال أن تشارك السرتوينات الأخرى أيضًا في عملية التجديد الذاتي.

يمكن للكيستانش مكافحة الشيخوخة

على الرغم من الأدوار الراسخة المضادة للالتهابات للسرتوينات ، إلا أن دراسة واحدة فقط تناولت مساهمتها في شيخوخة البلاعم وتطور الأمراض المرتبطة بالعمر. يعزز وجود الخلايا الشائخة في الأنسجة المسنة استقطاب وتفعيل البلاعم M1 ، مما يؤدي إلى التهاب الأنسجة وإشارات الأنسولين الضعيفة [71] في الواقع ، يرتبط الالتهاب المزمن منخفض الدرجة لدى كبار السن بمقاومة الأنسولين ومرض السكري [72]. في هذا الصدد ، ثبت أن SIRT2 النخاعي يحمي من عدم تحمل الجلوكوز من خلال التحكم في الالتهاب المرتبط بالشيخوخة [63]. يتم شرح كيفية تنظيم SIRT2 لهذه العملية من خلال تفاعلها الوظيفي مع NLRP3 الالتهابي (الشكل 4) ، كما ورد أيضًا في HSCs. في البلاعم ، يتفاعل SIRT2 ويزيل استيل بروتين السقالة NLRP3 لقمع تجمع ونشاط NLRP3 الملتهب. الأهم من ذلك ، أن مستويات SIRT2 تنخفض مع تقدم العمر في الضامة بالتزامن مع زيادة نشاط NLPR3 وتنشيطه. بالإضافة إلى ذلك ، تُظهر الأنسجة الدهنية البيضاء التي تمت زراعتها سابقًا مع البلاعم المسنة ضعفًا في إشارات الأنسولين مقارنةً بالضوابط الشابة ، والتي يمكن إنقاذها باستخدام الضامة القديمة المنقولة باستخدام SIRT2 أو باستخدام نموذج NLPR3 التأسيسي. تسلط هذه الدراسة الضوء على محور SIRT 2- NLPR3 في البلاعم كهدف مثير للاهتمام لعكس الالتهاب المرتبط بالعمر وتحسين توازن الجلوكوز.

5. الحمضات

تلعب الحمضات أدوارًا مهمة في الدفاع ضد عدوى طفيل الديدان الطفيلية والتهاب الحساسية ، مثل التهاب الأنف التحسسي والربو. تشمل الأدوار الأخرى التمثيل الغذائي الخلوي والتوليد الحراري والاستجابات المضادة للأورام. يتم إنتاج الحمضات في نخاع العظم في وجود IL -5 ، وهي عملية تعتمد بشكل حاسم على عامل النسخ [73] GATA -1. في البشر والفئران ، تشير الدلائل الحديثة إلى أن ترددات الحمضات تتضاءل في الأنسجة الدهنية البيضاء للمضيفين المسنين [74]. يرتبط هذا الانخفاض المعتمد على العمر في وفرة الحمضات بحدوث الالتهاب وتطور حالات مختلفة مرتبطة بالعمر ، بما في ذلك ضعف الاستجابة المناعية للتحصين وضعفها. الأهم من ذلك ، أن نقل الحمضات الصغيرة إلى متلقي الفئران المسنين يقلل من الالتهاب الجهازي منخفض الدرجة ، ويحسن الأداء البدني ، والتمايز المناعي والنشاط ، ويسلط الضوء على دور الحمضات الشباب كعوامل تجديد.

معرفتنا بدور السرتوينات والحمضات محدودة للغاية (الشكلان 2 و 5). يوجد تقرير واحد فقط يصف التفاعل الوظيفي بينهما (الشكل 5 أ) [75]. ومع ذلك ، تشير بعض الأدلة إلى أن السرتوينات تلعب أدوارًا مهمة في بيولوجيا الحمضات. على سبيل المثال ، استجابة تلف الحمض النووي هي عملية مرتبطة بقوة بنشاط السرتوين النووي [76] ، ومن المعروف أنها أكثر قوة في الحمضات من الخلايا المناعية الفطرية الأخرى [77]. SIRT6 مهم لتمايز الحمضات ووظيفتها [75]. يتم تغيير التمايز في المختبر لخلايا BM إلى الحمضات في غياب SIRT6. بالإضافة إلى ذلك ، فإن استقطاب M2 الضامة بوساطة الحمضات ، وهي عملية تعتمد على إفراز الحمضات IL -4 ، يتضرر أيضًا في وجود الحمضات Sirt67. ينظم SIRT6 وفرة ونشاط GATA -1 ، وهو عامل النسخ المطلوب لالتزام سلالة الحمضات والتمايز [73]. ومن المثير للاهتمام ، أن SIRT6 يعزز نشاط نسخ GATA -1 المستقل عن نشاطه الأنزيمي. يشكل SIRT6 مركبًا ثلاثيًا مع GATA -1 و p300 لتنظيم نشاط GATA -1 بشكل إيجابي ، لذلك من الممكن أن يعمل SIRT6 كبروتين سقالة لتجنيد p300 acetyltransferase لهذا المركب. على غرار ما يحدث في المضيفين المسنين ، بعد التعرض للبرد ، النخاع الشوكي. 6- الفئران لديها ترددات أقل من الحمضات في الأنسجة الدهنية البيضاء من الفئران WT. يتطلب التوليد الحراري التكيفي إنتاج السيتوكينات ، بما في ذلك IL -4 بواسطة الحمضات ، مما يؤدي إلى استقطاب البلاعم M2 وبالتالي يسهل تحول لون الخلايا الشحمية البيضاء إلى اللون البني وتوليد الحرارة. على الرغم من أن هذه الدراسة تناولت دور الحمضات SIRT6 في نشاط الخلايا الشحمية البنية ، إلا أنه من الملاحظ أن مستودعات الأنسجة الدهنية البنية وتدهور الوظيفة لدى كبار السن [78] ، مما يشير إلى طرق جديدة لفهم آليات شيخوخة الكائن الحي وعلاقتها المحتملة مع الحمضات SIRT6 .

التمايز ، ربما من خلال تثبيت وتنشيط GATA -1 [75]. (ب) SIRT2 يعزز السمية الخلوية التي تتوسطها الخلايا القاتلة الطبيعية مقابل خلايا سرطان الخلايا الكبدية ، لكن الآلية الجزيئية الأساسية تظل غير معروفة في الغالب [79]. (ج) في البلدان النامية ، ينظم SIRT1 التعبير الخلوي مع عواقب مهمة لتمايز Th اللاحق [80-82]. تروج SIRT1 لتمييز Treg من خلال إنتاج TGF - 1 بطريقة تعتمد على HIF 1-. يعزز SIRT1 أيضًا تمايز Th17 من خلال نزع السلاح IRF1 ، مما يحد من ارتباطه بالمروج il -27 p28 وإسكات تعبيره. علاوة على ذلك ، استجابةً لـ zymosan ، يتم تجنيد SIRT1 في -12 محفز جيني لقمع تعبيره والحد من تمايز Th1. (D) مطلوب SIRT6 لكل من تمايز DC والنضج ، ولكن لم يتم استكشاف الآليات الجزيئية المعنية [48].

6- خلايا NK

الخلايا القاتلة الطبيعية هي خلايا ليمفاوية سامة للخلايا ولها أدوار مهمة في المناعة الفطرية ضد الخلايا والأورام المصابة بالفيروس. تفرز الخلايا القاتلة الطبيعية perforins و granzymes وتعبر عن روابط موت الخلايا على سطحها للحث على موت الخلايا المبرمج للخلايا المستهدفة. بالإضافة إلى ذلك ، تفرز الخلايا القاتلة الطبيعية مجموعة متنوعة من السيتوكينات المؤيدة للالتهابات ، بما في ذلك TNF-x و IFN- ، والتي لها أدوار مهمة في الحفاظ على الاستجابات المناعية وتضخيمها من خلال البلاعم وتنشيط الخلايا التغصنية. في البشر المسنين ، ترتبط حجرة الخلايا القاتلة الطبيعية بزيادة في الخلايا القاتلة الطبيعية الناضجة طويلة العمر المنتشرة [83]. على الرغم من هذه الزيادة ، فإن السمية الخلوية بوساطة الخلايا القاتلة الطبيعية ، بما في ذلك إفراز الحبيبات والقتل بوساطة مستقبلات الموت ، تكون ضعيفة ، مما يؤدي إلى ضعف الاستجابة للفيروسات وزيادة في تطور السرطان. 5). مستويات التعبير عن SIRT1 البشري مرتفعة في الخلايا القاتلة الطبيعية العمر [84]. على وجه الخصوص ، يكون مستوى التعبير SIRT1 أعلى بشكل ملحوظ في الخلايا القاتلة الطبيعية البشرية للأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 85 عامًا مقارنةً بكبار السن والشباب الذين يبلغ متوسط ​​أعمارهم 75 و 21 عامًا ، على التوالى. وبالمثل ، فإن مستويات بروتين الصدمة الحرارية 70 (HSP70) ، وهو بروتين له أدوار مهمة في طي البروتين ومؤثر في مجرى النهر لنشاط SIRT1 في التحكم في جودة البروتين [85] ، مرتفعة أيضًا لدى كبار السن الذين تزيد أعمارهم عن 85 عامًا. في نفس المجموعة ، يتم أيضًا التعبير بقوة عن إنزيم ديسموتاز الفائق 2 (SOD2) ، وهو إنزيم رئيسي مضاد للأكسدة ينظمه SIRT1 في العديد من الخلايا [86] ، بقوة الخلايا القاتلة الطبيعية المنشطة بالأشعة تحت الحمراء.فوائد استخراج cistancheقد تساعدنا التحقيقات الإضافية في فهم دور SIRT1 في خلايا NFK القديمة وإظهار ما إذا كان SIRT1 له علاقة وظيفية مع HSP70 و SOD2.

يعزز SIRT2 نشاط خلايا الكبد القاتلة الطبيعية استجابة لسرطان الخلايا الكبدية (الشكل 5 ب) (HCC) [79] ويزيد تعبير SIRT2 على وجه التحديد في خلايا الكبد القاتلة الطبيعية من سرطان الكبد. الفئران المستحثة ، حيث تعزز نشاط الخلايا القاتلة الطبيعية. تفرز SIRT 2- الإفراط في التعبير عن الخلايا القاتلة الطبيعية السيتوكينات المسببة للالتهابات والحبيبات السامة للخلايا وتعزز نشاط مبيد الأورام ، بينما يضعف SIRT2 KD النشاط السام للخلايا القاتلة الطبيعية. يرتبط نشاط SIRT2 بزيادة الفسفرة للكيناز المنظم خارج الخلية 1/2 (Erk1 / 2) و p38 ، وهما مساران للإشارة مهمان لنشاط الخلايا القاتلة الطبيعية. على الرغم من أهمية SIRT2 في الاستجابة المضادة للأورام بوساطة خلايا الكبد NK ، فإن دور هذا السرتوين في شيخوخة الخلايا القاتلة الطبيعية لم يتم استكشافه بعد. 7- الخلايا المتفرعة

الخلايا المتغصنة (DCs) هي خلايا تقدم مستضد لها أدوار مهمة في المناعة التكيفية والحفاظ على القدرة على تحمل الذات. في حالة الثبات ، تكون الخلايا المتغصنة شديدة البلعمة وتقدم مستضدات ذاتية باستمرار للحد من تفاعل الخلايا التائية. عند الإصابة ، تنضج DC ، مما يؤدي إلى زيادة التعبير عن مستقبلات التكلفة ، بما في ذلك جزيئات CD80 و CD 86 و MHC-II ، وإفراز السيتوكينات المنشطة للالتهابات ، وفي تحضير الخلايا التائية. تشمل الأنواع الفرعية الرئيسية المتغصنة الخلايا المتغصنة التقليدية (cDCs) ، ذات الأصل النخاعي ، والخلايا المتغصنة البلازمية (pDCs) ، والتي تنشأ من السلائف اللمفاوية. الشيخوخة تسبب تغييرات كبيرة في نشاط العاصمة. بشكل عام ، في حين أن استجابة DC لمسببات الأمراض تتضاءل ، هناك تفاعل متزايد مع المستضدات الذاتية وزيادة التعبير عن السيتوكينات المسببة للالتهابات ، والتي تساهم في انهيار التحمل والالتهابات [87].

بينما يمكن الاستغناء عن SIRTl للتمايز والنضج DC ، فإن DC SIRTl له أهمية كبيرة في الحفاظ على توازن الاستجابات المناعية بوساطة Th (الشكلان 2 و 5). في الواقع ، يزداد تعبير SIRT1 في DC عند تحفيز مستقبلات تشبه Toll في البشر والفئران ، ويؤدي حذفه في الفئران إلى تغيير استقطاب الخلايا التائية [80،81] ومع ذلك ، أبلغت العديد من المجموعات البحثية عن أدوار متناقضة لـ SIRTl في هذا نوع الخلية (الشكل 5 ج): وجد يانغ وزملاؤه أن DC SIRT1 يوجه إنتاج خلايا Th17 ، وهي مجموعة فرعية من الخلايا التائية ذات خصائص التهابية ، عن طريق تقييد إنتاج IL -27 ، وهو سيتوكين مضاد للالتهاب يمنع تمايز Th17 . في الواقع ، تحتوي الفئران الكريستالية Sirt10 CD 110- ، التي تم فيها حذف SIRTl تحديدًا في DC ، على نسب أقل من خلايا Th17. على المستوى الجزيئي ، يتفاعل SIRTl مع عامل تنظيم interferon 1 (IRF1) ويزيل استيلاته ، وهو عامل نسخ مرتبط بتعبير IL -27. IL -27 هو مغاير بروتين مكون من وحدات فرعية p28 وجين 3 (EBI3) مستحث بواسطة Epstein-Barr 1- يقلل IRF1 من ارتباط IRF1 بمحفز الجين il -27 p28 ، مما ينتج عنه في إسكاته ، مما يؤدي إلى تقليل إنتاج IL -27 وتعزيز تمايز Th17. باستخدام نموذج فأر مشابه لحذف Sirt1 في DC ، أفاد Liu وزملاؤه أن DC SIRT1 يملي توازن إنتاج الخلايا T (Treg) والتنظيمية عند تحفيز التيار المستمر ، دون أي تغيير في سلالة Th17. الفئران التي تحتوي على Sirt1 / DCs لديها نسب أعلى من خلايا IFNyt T وإفراز IFNy ونسب مئوية أقل من FOXP3 بالإضافة إلى الخلايا T ومستويات FOXP3 mRNA. في هذه الدراسة ، ينظم SIRT1 إنتاج IL -12 و TGF {{40} } ، اثنان من السيتوكينات المميزة لتمايز Thl و Treg ، على التوالي في عامل محفز بنقص الأكسجة أ (HIFla). في DC البشري ، يحد SIRTl أيضًا من إنتاج IL -12 p70 استجابةً لـ zymosan ، وهو محفز TLR2 يشارك في التحمل المناعي وتقليل تنظيم Thl cytokine [82]. IL -12 p70 هو مغاير للوحدتين الفرعيتين p35 و p40 ، والتي تم ترميزها بواسطة جينات IL -12 a و IL -12 b ، على التوالي. ميكانيكيًا ، يحفز zymosan تجنيد SIRTl في IL -12 محفز الجينات ، مما يؤدي إلى ضغط الكروماتين في nucleosome 1 وإزالة هيستون ، مما يحد من تعبير IL -12 p35. بشكل عام ، تشير هذه الدراسات إلى أن SIRTl هو منظم رئيسي لإنتاج السيتوكين في البلدان النامية وله آثار مهمة على توليد مجموعة فرعية من الخلايا التائية اللاحقة.

في البشر والفئران ، يشارك SIRT6 في تمايز الخلايا المتغصنة والنضج (الشكل 5 د) [48]. بالمقارنة مع ضوابط WT ، فإن Sirt6 / الفئران لديها عدد أقل من سلائف cDC في نخاع العظام. بالإضافة إلى ذلك ، تضعف التمايز في المختبر ونضج DC الماوس من خلايا BM في غياب SIRT6. تم الحصول على نتائج أكثر إثارة للدهشة في نموذج بشري لتوليد cDC ، حيث يؤدي تثبيط SIRT6 مع مثبط S6 (الجدول 1) إلى إعاقة تمايز الخلايا الأحادية في البلدان النامية بشدة. من منظور النمط الظاهري ، فإن DCs المشتقة من الماوس Sirt6 // BM تكون أقل نضجًا ، كما تم قياسها من خلال التعبير المنخفض عن CD 86 و CD80 و MHCII ، وزيادة قدرة الخلايا الداخلية ، وانخفاض القدرة على تحفيز تكاثر الخلايا الليمفاوية. الأهم من ذلك ، أن تفاعل TLR مع LPS في DCs المشتقة من Sirt6 / BM يؤدي إلى زيادة النسب المئوية للخلايا المنتجة لـ TNF-o-و IL -6- ، مما يعني أن SIRT6 يضبط إنتاج السيتوكين في هذه الخلايا. بشكل عام ، تسلط هذه الدراسة الضوء على الدور المهم لـ SIRT6 في البلدان النامية وتقترح أن نقص SIRT6 في DC يمكن أن يكون مسؤولًا جزئيًا عن ضعف الاستجابات المناعية والالتهابات. 8. المناعة التكيفية

بينما يتعرف الجهاز المناعي الفطري على الأشكال المتكررة منخفضة الخصوصية الموجودة في مجموعة واسعة من مسببات الأمراض والخلايا المضيفة التالفة ، فإن نظام المناعة التكيفي يتميز بدرجة عالية من خصوصية المستضد. يتم إنشاء الخلايا الليمفاوية B و T ، العضوان الخلويان للمناعة التكيفية ، في نخاع العظم (الشكل 2) ، على الرغم من أن أسلاف الخلايا التائية تهاجر لاحقًا إلى الغدة الصعترية لإكمال نضجها. تنتشر الخلايا B و T الناضجة في مجرى الدم والجهاز الليمفاوي ، وكلاهما يعبر عن مستقبلات الخلايا البائية (BCRs) أو مستقبلات الخلايا التائية (TCRs) في أغشيتها التي يتم رفعها للتعرف على أي مستضدات خارجية أو خبيثة تقريبًا مع تحمل المستضدات الذاتية. وبالتالي فإن التنوع النسيلي لخصوصية المستضد هو حجر الزاوية في نظام المناعة التكيفي. عند التعرف على العوامل المعدية ، يتم تنشيط الخلايا البائية والتائية وتمييزها إلى خلايا فاعلة أو خلايا ذاكرة طويلة العمر. تقوم الخلايا الليمفاوية المستجيبة إما بتضخيم الاستجابة المناعية الفطرية عن طريق استهداف مسببات الأمراض على وجه التحديد أو من خلال إفراز السيتوكين ، أو تحفيز موت الخلايا المضيفة المصابة والخبيثة ، أو إنهاء الاستجابة المناعية بمجرد القضاء على التحدي. في سياق التطعيم المناعي ، يتعرض التنوع النسيلي للخلايا B و T للخطر ، ويلاحظ انخفاض كبير في القدرة على الاستجابة للقاحات والعوامل المسببة للأمراض الجديدة. 9- خلايا T

تنقسم الخلايا الليمفاوية التائية إلى CD4t T المساعد وخلايا CD8t T السامة للخلايا ويتم تنشيطها بواسطة مستضدات خاصة بـ TCR في عملية تتضمن اتصالات من خلية إلى خلية. تتعرف الخلايا التائية CD8t السامة للخلايا على الخلايا الخبيثة أو الخلايا المصابة وتستهدفها لموت الخلايا بآليات مختلفة ، بما في ذلك إنتاج الجرانزيمات والبيرفورنس ، وهما عاملان رئيسيان مؤيدان للاستماتة. الخلايا المساعدة CD4 بالإضافة إلى T لها وظائف مناعية وتنقسم أيضًا إلى مجموعات فرعية لا تعد ولا تحصى ، بما في ذلك Th1 و Th2 و Th9 و Th17 و Treg ، ولكل منها مجموعة مميزة من أهداف الخلايا المناعية ونمط التعبير الخلوي (الشكل 2) [88 ، 89].

على الرغم من أنه يُعتقد أنه يتم الحفاظ على درجة معينة من إنتاج الخلايا التائية الساذجة حتى سن الشيخوخة ، فمن المقبول أن تجمع الخلايا Tr الرئيسية قد تم إنشاؤه في وقت مبكر من الحياة. أثناء ضمور الغدة الصعترية المرتبط بالعمر ، يحدث انخفاض تدريجي في خلوية الغدة الصعترية وفقدان ملحوظ في بنية الأنسجة. ويصاحب ذلك انخفاض أسي في تكون الغدة الصعترية ، مع عمر نصف يبلغ 16 عامًا في البشر [9]. إن الانخفاض في إنتاج الخلايا التائية الجديدة مع تقدم العمر له عواقب على تجمع الخلايا التائية الساذجة الموجودة مسبقًا وبقية جهاز المناعة.

من ناحية ، تصبح الخلايا التائية الساذجة المسنة مسؤولة عن الحفاظ على الحيز في غياب إنتاج كبير للخلايا التائية ، مما يجعلها تدخل في حالة شبيهة بالجذع [91]. من ناحية أخرى ، يؤدي التعرض المستمر لمسببات الأمراض الجديدة وظهور اضطرابات المناعة الذاتية والالتهابات المزمنة إلى تجمع موسع من خلايا الذاكرة التائية المتوسعة نسليًا على حساب تجمع الخلايا التائية المحيطية الساذجة. هذا يحد في النهاية من تنوع TCR ، ويقلل من قدرة الجهاز المناعي التكيفي على مواجهة التحديات الجديدة والموجودة مسبقًا ، وهو سمة مميزة للتطور المناعي [3،92]. شيخوخة الخلايا التائية مصحوبة بسلسلة من العيوب الجوهرية للخلايا التائية والتي تشمل استنفاد الخلايا التائية ، والتغيرات الجينية والتخلقية الجينية ، وضعف إشارات TCR وفقدان التوازن البروتيني واستتباب الميتوكوندريا [92].cistanche جنكيز خانتساهم السرتوينات في بيولوجيا الخلايا التائية (الشكل 6) وفي الحفاظ على المدى الصحي في حجرة الخلايا التائية على مستويات متعددة: يلعب SIRT1 دورًا معقدًا في تنظيم استجابات الخلايا التائية التي تتوسط TCR ، والشيخوخة ، واستقطاب الخلايا التائية المساعدة ؛ ينتج خروج Sirt6 بالضربة القاضية في الخلايا التائية التهابًا جهازيًا في الفئران ، وترتبط المستويات العالية من تعبير SIRT7 في سرطان الثدي بإرهاق الخلايا التائية. التنشيط النسبي للخلايا التائية أثناء الاستجابة المناعية يعتمد بشكل صارم على عتبة في إشارات TCR التي تحدد ما إذا كانت الخلايا التائية المحفزة تقوم باستجابة مناعية فعالة أو ما إذا كانت تصبح مفعمة بالحيوية. هذه العتبة حاسمة لمنع المناعة الذاتية ويمكن أن تصبح غير منظمة أثناء الشيخوخة [93،94]. يتم التحكم في إشارات TCR بشكل كامل عن طريق التحفيز المشترك أو مستقبلات القامع المشترك في غشاء البلازما ، وعن طريق الوحدات داخل الخلايا التي تضبط شدة إشارات TCR. برز SIRTl كعامل مهم لضبط استجابات الخلايا التائية من خلال تنظيم إنهاء إشارات TCR (الشكل 6 أ والجدول 1). في حالة عدم وجود SIRT1 ، يُسمح بتنشيط الخلايا التائية باستخدام الأجسام المضادة لـ CD3 بغض النظر عن التحفيز المشترك لـ CD28. في الفئران ، تتكاثر خلايا Sirtl'T المحفزة بـ TCR بشكل غير متناسب ، وتنتج مستويات متزايدة من IL -2 ، وغير قادرة على الدخول في الحساسية ، مما يعني أن SIRTl ينظم بشكل سلبي إشارات TCR في الجسم الحي [40،95]. وهذا بدوره يؤدي إلى فقدان التسامح في خلايا Sirt 1- / T. في الواقع ، في حين أن الخلايا التائية الساذجة والمنشطة تعرض مستويات تعبير SIRT1 مماثلة ، فإن مستوى T Anergic أعلى بكثير. ميكانيكيًا ، يتضمن الإنهاء بوساطة SIRT 1- لإشارات TCR عامل النسخ AP -1 ، والذي يجب أن يكون نشطًا نسبيًا إذا كانت استجابات مستجيب الخلية التائية فعالة [95]. يلزم Acetylation لعضو c-Jun في المغير المتغاير AP -1 حتى يكون نشطًا ، وينظم SIRT1 ديناميكيًا c-Jun acetylation أثناء تنشيط TCR [95-97] لذلك ، عند تنشيط TCR ، عند c - ذروة الأستلة عند بدء التشغيل ، يتفاعل SIRTl مع c-Jun لتقليل مستويات الأستلة وبالتالي إخماد استجابة TCR بوساطة AP -1-. IL -2 ، الذي يمكنه عكس الحساسية في الخلايا التائية ، يضغط على تعبير SIRTI عن طريق منع FOXO3a من الارتباط بمروج Sirtl. يمثل هذا آلية معقولة لاستعادة حساسية TCR [98].

(ب) في الخلايا البائية ، يؤدي نقص SIRTI إلى انخفاض مستويات MHC-II ، مما يؤدي إلى ضعف العرض المتقاطع لخلايا CD4 * T [104]. يعد SIRTl مهمًا أيضًا لإعادة تركيب تبديل الفئة ، حيث يقوم بقمع تعبير AID عن طريق نزع الأسيتيل لـ H3K9Ac و H3K14Ac في مروج AID [46]. على العكس من ذلك ، تعرض خلايا Sirt 7- / الطحال B إعادة تركيب معيبة في تبديل الفئة [18]. تشير الخطوط الباهتة إلى حالة الخسارة المرتبطة بالعمر ، وتشير التعليقات باللون الأحمر إلى التغييرات المرتبطة بالعمر. تم إنشاء الشكل باستخدام BioRender.com. يؤدي نقص SIRT1 إلى انخفاض مستويات MHC-، مما يؤدي إلى ضعف العرض التقديمي لخلايا CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية [104]. SIRT1 مهم أيضًا لإعادة تركيب تبديل الفئة ، حيث يقوم بقمع تعبير AID عن طريق نزع الأسيتيل لـ H3K9Ac و H3K14Ac في مروج AID [46]. على العكس من ذلك ، تعرض خلايا Sirt 7- / الطحال B إعادة تركيب معيبة في تبديل الفئة [18]. تشير الخطوط الباهتة إلى فقدان الوظيفة المرتبط بالعمر ، وتشير التعليقات باللون الأحمر إلى التغييرات المرتبطة بالعمر. تم إنشاء الشكل باستخدام BioRender.com.

في الخلايا التائية القديمة ، أبلغت دراسات متضاربة مختلفة عن زيادة وانخفاض مستويات بروتين SIRTl و mRNA ، مما يشير إلى وجود شبكة إشارات معقدة تحكم نشاط SIRT1 في هذا السياق (الشكل 6 أ). أثناء تمايز الخلايا التائية CD8t ، يزيد تحفيز IL -12 أستلة الهيستون وعامل النسخ الأساسي ليسين سحاب ATF (BATF). يتعاون BATF مع c-Jun لقمع نسخ جين SIRTI ، مما يضمن مستوى عالٍ من أستلة الهيستون في محفز T-bet لدفع زيادة إنتاج ATP وتمايز الخلايا التائية إلى خلايا فاعلة [99]. يكون مستوى تعبير BATF أعلى في الخلايا التائية CD4 القديمة ، كما تزداد إمكانية الوصول إلى أشكال ربط BATF مع زيادة عمر الخلايا التائية CD8 بالإضافة إلى عمر الخلايا التائية [105]. تشير هذه الملاحظات إلى أن تقليل تنظيم SIRT1 قد يقرن تنشيط الخلايا التائية مع شيخوخة الخلايا التائية [106]. بالاتفاق مع هذا النموذج ، طورت Sirtl / الفئران مناعة ذاتية تلقائية مما يشير إلى أن دور SIRT1 في الحفاظ على التسامح المحيطي قد يكون مهمًا لمنع هذا النمط من التهابات المناعة T [107]. في الأفراد المسنين من البشر ، ينخفض ​​تعبير SIRT1 بشكل كبير في الخلايا أحادية النواة في الدم المحيطي ، ولكن ما إذا كان هذا بسبب التنظيم اللاجيني الشاذ لموضع SIRT1 وما إذا كان له تأثير كبير على استجابة الخلايا التائية غير معروف [108].

أثناء شيخوخة الخلايا التائية ، تم أيضًا وصف تقليل تنظيم microRNA miR -18 la في الخلايا التائية الساذجة وخلايا الذاكرة التائية للتأثير على مستويات SIRT1. تقوم miR -18 بضبط تنشيط الخلايا التائية من خلال تنظيم التعبير عن البروتينات التي تؤثر على شدة إشارات TCR ونتائجها. في الخلايا التائية البشرية المسنة ، يعزز تقليل تنظيم miR -18 التعبير عن العديد من منظمات التغذية الراجعة السلبية لإشارات TCR ، بما في ذلك SIRT1 وبالتالي رفع عتبة تنشيط الخلايا التائية وتقليل حساسية الخلايا التائية [100]. والجدير بالذكر أن تثبيط أو إسكات SIRTl في دورة الخلايا التائية البشرية المسنة لا يعيد تقدم دورة الخلية فحسب ، بل يقلل أيضًا من إجهاد تكرارها [109]. هذا على عكس الملاحظات في الخلايا الليفية الأولية للفأر ، حيث يرتبط غياب SIRTl بتكاثر الحمض النووي غير الطبيعي [110].

بشكل عام ، تشير هذه الدراسات إلى أن تعبير SIRTI يتم معايرته بشكل صارم لضمان استجابات الخلايا التائية المناسبة وأن تحرير SIRT1 في الخلايا التائية المسنة قد يؤهب إما لاستجابة T المحسنة في حالة تقليل تنظيم SIRT1 واستجابات الخلايا التائية الضعيفة في حالة زيادة تنظيم SIRT1 .

تراكم الخلايا التائية CD8 * CD28 المتمايزة نهائيًا هو سمة مميزة أخرى للتضخم المناعي ، وقد تم ربط SIRT1 بشيخوخة هذه الخلايا [1112]. في غياب التحفيز المشترك لـ CD28 ، تكون خلايا CD8 * CD28 T شديدة السمية للخلايا ، وتعبر عن السيتوكينات المسببة للالتهابات وتكتسب خصائص الشيخوخة التكاثرية [113]. أثناء الشيخوخة ، يخضع SIRT1 لتدهور الالتهام الذاتي في العديد من أعضاء الفئران ، بما في ذلك الطحال والغدة الصعترية. في خلايا الذاكرة التائية CD8 بالإضافة إلى CD28 ، يتم تقليل تنظيم SIRTl على مستوى البروتين ، مع عدم تغيير نسخ SIRT1 ، كما أن تثبيط التدهور الذاتي يعيد وفرة SIRTl [49]. تم الحصول على نتائج مماثلة من قبل Jeng وزملاؤه ، الذين لاحظوا أن خلايا CD8 البشرية بالإضافة إلى خلايا الذاكرة التائية ، والأهم من ذلك ، فإن خلايا CD8 * CD28 T المتباينة بشكل نهائي تظهر انخفاضًا كبيرًا في مستويات بروتين SIRT1 (ولكن ليس SIRT6 أو SIRT7) ، دون أي تغيير في تعبيره الجيني. ميكانيكيًا ، يعزز فقدان SIRT1 التدهور البدائي للهدف FOXOl وبالتالي يزيد من قدرة التحلل ووظائف المستجيب السام للخلايا لخلايا الذاكرة التائية هذه (الشكل 6 أ) [102]. في الواقع ، تم الإبلاغ مؤخرًا عن أن FOXOl يمنع الشيخوخة وينظم بشكل سلبي التنشيط والتمايز النهائي في CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية [114]. لذلك ، يمكن أن يساهم فقدان SIRT1 خلال المراحل الأخيرة من تمايز CD8 بالإضافة إلى Tcell في حدوث التهاب بالتصوير عن طريق تعزيز تراكم خلايا CD8t التائية النشطة وذات السمية العالية للخلايا. على النقيض من الأدوار المضادة للالتهابات التي تُنسب عمومًا إلى السرتوينات ، فقد ثبت أن SIRT1 يساهم في النمط الظاهري العام المؤيد للالتهابات عن طريق قمع نشاط Treg. هذا مهم لأن Tregs المنشط تتراكم في الأطراف عند الأفراد المسنين ، وربما يرجع ذلك إلى السياق المؤيد للالتهابات الذي يفرضه العمر [45،15،16]. نزع FOXP3 عن طريق SIRT1 يجعله أكثر عرضة للتدهور البروتوزومي ، وبالتالي تقليل وظيفة Treg القمعية في فحوصات قمع المختبر. على العكس من ذلك ، فإن تثبيط السرتوين مع NAM يزيد بشكل كبير من تردد خلايا Treg ووظائفها في المختبر (الجدول 1) [43 ، 44]. علاوة على ذلك ، يؤدي الحذف المحدد لـ Sirtl في خلايا FOXP3 plus إلى زيادة مستويات FCXP3 ووظيفة Treg في الجسم الحي ، وبالتالي تحسين البقاء على قيد الحياة في عمليات زرع الطعم الخيفي [118]. كدليل إضافي على أن SIRTl يعزز أنماط الخلايا التائية المؤيدة للالتهابات ، وجد أن SIRT1 متورط في تمايز خلايا Th17. هذه هي خلايا CD4 plus T التي تحتوي على وظيفة التهابية مهمة في الالتهابات البكتيرية والفطرية والتي تم ربطها بالعديد من الأمراض المرتبطة بالالتهابات ، يتم تنظيم SIRT1 خلال Th17 التفاضل ويزيل الأسيتيل من عامل النسخ المركزي Th17 RORyt لتحسين نشاط النسخ ، لذلك تثبيط SIRT1 يمنع تمايز Th17 والدالة [101]. على العكس من ذلك ، ينظم 5SIRT1 أستلة STAT3 لتحديد توزيعه الخلوي. تنشيط SIRT1 مع ناهضات مختلفة (الجدول 1) يقلل نقل STAT3 إلى النواة ويضعف بدوره نسخ RORC الهدف STAT3 (الذي يرمز لـ RORy) ، وبالتالي يحجب تمايز Th17 [41]. ثم ينظم SIRT1 بشكل سلبي مستويات RORy مع زيادة نشاط النسخ. ما إذا كانت هاتان الوظيفتان المتعارضتان بحاجة إلى الموازنة للتحكم في توليد Th17 وما إذا كان هذا يعتمد على السياق يظل غير مستكشَف. أخيرًا ، تم وصف SIRT1 أيضًا على أنه ينظم بشكل سلبي تمايز خلايا CD4t T في خلايا Th9 عبر هدف ميكانيكي لآلية تعتمد على rapamycin (mTOR) -HIF 1 - [103]. على الرغم من أن دور الخلايا التائية المساعدة للمستجيب SIRT1in أثناء الشيخوخة لم يتم التحقيق فيه بعد ، فإن الأهمية المؤكدة لـ SIRT1 في قرارات المصير أثناء تمايز الخلايا التائية المساعدة تشير إلى أن التعبير والنشاط غير المنظم لـ SIRT 1- ربما يؤثر على عدم التوازن في CD4 بالإضافة إلى T المجموعات السكانية الفرعية الخلوية التي لوحظت في بداية الشيخوخة والمرض.

في ورقة بحثية تدرس التغيرات في التعبير الجيني التي تحدث أثناء مناعة الفئران ، تم العثور على مستويات بروتين SIRT2 انخفاضًا كبيرًا في الطحال ، وبشكل أكثر وضوحًا في الغدة الصعترية للفئران المسنة. كان هذا على النقيض من حقيقة أن الغدة الصعترية القديمة أظهرت أيضًا مستويات منخفضة من هدف SIRT2 H4K16Ac [18]. بشكل عام ، تم ربط H4K16Ac hypoacetylation سابقًا بالشيخ المتماثل ووجد أنه ضعيف نسبيًا في العديد من أنسجة الفئران المسنة. اقترح المؤلفون تفسيرًا معقولًا للمستويات المنخفضة لكل من SIRT2 و H4K16Ac ، حيث كان الارتباط الأضعف بين MOF ، H4K الرئيسي 16- أسيتيل ترانسفيراز ، مع الصفيحة النووية هو المسؤول عن نقص الأسيتيل H4K16 [119].

التغييرات في مثيلة الحمض النووي وفقدان مناطق الكروماتين المتغايرة الصامتة أثناء الشيخوخة ، وعلى وجه الخصوص ، في التورم المناعي هي الاضطرابات اللاجينية الأكثر شيوعًا التي تظهر مع تقدم العمر. في هذا السياق ، من المعروف أن علامة H3K9me3 غير المتجانسة أضعف عند كبار السن. على الرغم من أن التغييرات التي تعتمد على العمر تبدو وكأنها تعتمد على السياق والأنواع ، فقد لوحظ أيضًا انخفاض مستويات H3K9me3 في طحال الفئران المسنة ، والتي تظهر انخفاضًا مصاحبًا في مستويات H3K9 methyltransferase SUV39H1 [118]. في الواقع ، الضربة القاضية المزدوجة لـ Sua39hl و Suv39h2 تلخص العديد من عيوب المناعة في الفئران ، بما في ذلك ارتداد الغدة الصعترية ، وانخفاض إنتاج الخلايا الليمفاوية ، وارتفاع نسبة الذاكرة / الخلايا الساذجة والمزيد من فتيلة HSC تجاه سلالة النخاع. علاوة على ذلك ، فقد ثبت أن تنظيم H3K9me3 بواسطة SUV39H1 يحدد قرارات المصير في خلايا CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية الساذجة. في غياب SUV39H1 CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية غير قادرة على قمع برامج نسخ الذاكرة وبالتالي تضعف القدرة على اكتساب وظائف المستجيب. بدلاً من ذلك ، تتطور نسبة أعلى من خلايا CD8 + T إلى خلايا ذاكرة T ، مما يؤدي إلى بقاء مستدام وزيادة الذاكرة طويلة المدى. لذلك ، يبدو أن H3K9me3 بوساطة SUV39H 1- مهم لإسكات برامج الذاكرة عند التنشيط في الخلايا التائية ، مما قد يؤثر على الانخفاض في الذخيرة الساذجة التي لوحظت أثناء الشيخوخة [120].

من بين الأدوار العديدة التي تلعبها السرتوينات في الحفاظ على الهيتروكروماتين في الخلايا غير المناعية ، تعد SUV39Hl أحد الأهداف الرئيسية لـ SIRT6 و SIRT1 ، مما يشير إلى أنها قد تكون مهمة أيضًا لتنظيم H3K9me3 في الخلايا المناعية. يتوسط SIRT6 التوسط الأحادي لـ SUV39H1 ، مما يمنع ارتباطها بالكروماتين وبالتالي نشاط ميثيل H3K9 [68]. على العكس من ذلك ، ينظم SIRT1 مباشرة وظيفة SUV39H1 عن طريق نزع الأسيتيل. في غياب SIRT1 ، يكون نشاط SUV39H1 ضعيفًا بشكل كبير ، مما يؤدي إلى فقدان بؤر H3K9Ac وبروتين heterochomatin 1 (HPlo) ، وبالتالي زعزعة استقرار الهيتروكروماتين [11].

أخيرًا ، يشارك SIRT6 أيضًا في التورم المناعي والالتهاب لأنه ينشط الاستجابات الالتهابية للخلايا التائية. أظهرت الدراسات المنوية لدور SIRT6 في الشيخوخة أن Sirt6 / الفئران أظهر نمطًا ظاهريًا شديد البروجيريد يتضمن لمفاويات عميقة وماتت خلال الشهر الأول من العمر. ومع ذلك ، تم تطوير Sirt6 / الخلايا الليمفاوية بشكل طبيعي في فحوصات الزرع التنافسية ، مما يشير إلى النمط الظاهري للخلايا الخارجية [25]. أفادت دراسة فرعية عن وجود التهاب هائل في العديد من الأعضاء في Sirt6 / الفئران ، وأبرزها في أكبادهم. أظهر التحليل النسيجي تسللًا قويًا لخلايا CD3 بالإضافة إلى الخلايا التائية ، وبدرجة أقل ، F4 / 80 بالإضافة إلى الضامة [121]. في هذه الدراسة ، قام الحذف المستهدف لـ Sirt6 في الخلايا التائية أو في سلالة النخاع ، ولكن ليس في خلايا الكبد ، بإعادة تلخيص النمط الظاهري الالتهابي والتليف في الكبد ، مما يشير إلى أن SIRT6 ينظم الالتهاب بطريقة مستقلة عن الخلايا المناعية. في حين لم تتم دراسة SIRT7 بشكل صريح في سياق التعرق المناعي ، أفاد هوو وزملاؤه أن المستويات العالية من تعبير SIRT7 في خلايا سرطان الثدي مرتبطة بسوء التشخيص ، واستنفاد الخلايا التائية ، وتسلل النوع 1- المؤيد للالتهابات الضامة [122] ، مما يشير إلى أن نشاط SIRT7 قد يساهم في الالتهاب ويضر بتوازن الخلايا التائية أثناء الشيخوخة.

تم استخراج هذه المقالة من الجينات 2021 ، 12 ، 1856. https://doi.org/10.3390/genes12121856 https://www.mdpi.com/journal/genes