الجفاف: سبب وهران لتلف الكلى وكيفية علاجه

edmund.chen@wecistanche.com

الملخص

يمكن أن يكون الحمل الزائد في الحجم سببًا وتأثيرًا للمزمنمرض كلوي (كد). غالبا ما يصاحب الإفراط في الماءكلويقصور. في أمراض القلب والأوعية الدموية (CVD) ، يمكن أن يكون سبب زيادة السوائلوظيفة الكلىتلف. إلى جانب تقييد الملح ، تعتبر مدرات البول العروية هي خط العلاج الأول. يمكن التغلب على المقاومة التي تتطور بشكل متكرر عن طريق التحول إلى الإعطاء في الوريد أو إضافة الألبومين بمفرده أو الجمع بينه وبين مدرات البول الأخرى. عوامل عابرة مثل العدوى أو وسائط التباين يمكن أن تضعف استجابة مدر البول وتساهم في الازدحام. بصرف النظر عن الإدارة المحافظة ، يتم استخدام الترشيح الفائق (UF) وغسيل الكلى البريتوني (PD). في حالة الاحتقان الشديد مع عدم كفاية تأثير مدر للبول ، يلعب غسيل الكلى مع UF دورًا مهمًا كعلاج مؤقت أو دائم. تشير كمية متزايدة من البيانات إلى أن مثبطات الناقل المشترك للجلوكوز والصوديوم -2 (SGLT2i) قد أتاحت تحقيق تقدم كبير في التحكم في حجم السوائل لدى مرضى السكري وغير المصابين بمرض الكلى المزمن. تُظهِر مثبطات ناقل الحركة cotransporter 2 الصوديوم الجلوكوز تأثيرات وقائية للقلب والكلى ولها تأثير إيجابي على القلب والأوعية الدموية الصلبة والأوعية الدموية.كلوينقاط النهاية.

سيحسن الكستانش وظيفة الكلى / وظيفة التجشؤ

مقدمة 

يمكن للمريض الذي يظهر عليه تورم في الساق ، وتقشر في التنفس ، وضيق في التنفس مع قصور في القلب (HF) أو داء السكري (DM) أن يتطور إلى تدهوروظائف الكلى. إذا تم تصحيح كمية السوائل الزائدة ، بغض النظر عن التدخل ، يستعيدوظائف الكلى، يمكننا أن نفترض أن الجفاف هو سببإصابة كلوية. انخفاض معدل الترشيح الكبيبي بشكل تدريجي (GFR) في سياقامراض الكلىيؤدي إلى ارتفاع ضغط الدم واحتباس الصوديوم وزيادة السوائل. في المرضى الذين يعانون من فقدان البول ، والإفراط في الماء ، نتيجة لتأثيرتلف الكلى، يمكن أن تكون مهددة للحياة. الحالة السريرية الأكثر شيوعًا هي مزيج من المثالين المذكورين ، وأفضل وصف لهما بالمتلازمة القلبية الكلوية (CRS) مع زيادة السوائل كأثر صافي. في السنوات القليلة الماضية ، تم نشر بيانات جديدة حول فائدة تصحيح الجفاف.

الكلمات الدالة:أمراض الكلى المزمنة ومدرات البول وغسيل الكلى والمتلازمة القلبية الكلوية ومثبطات SGLT2

هل لدينا ما يكفي من البيانات عالية الجودة في CKD؟تحدث تشوهات الدورة الدموية بشكل متكرر في المرضى الذين يعانون من أمراض مزمنةمرض كلوي(كد). الجفاف الزائد هو أحد الأعراض الناتجة في الغالب عن أمراض القلب والأوعية الدموية (CVD) قصور القلب. لسوء الحظ ، لا توجد بيانات كافية ذات جودة كافية لفهم التفاعلات القلبية الكلوية بشكل كامل. لا ينبغي التقليل من أهمية هذه المشكلة ، لأن مرض الكلى المزمن في مراحل مختلفة يصيب أكثر من 850 مليون شخص في جميع أنحاء العالم ، مما يضاعف مرض السكري ويتجاوز عشرين ضعفًا لحدوث السرطان. بسبب المسار الخبيث غالبًا للمرض ، لا يدرك العديد من المرضى وجود مرض الكلى المزمن نفسه فحسب ، بل أيضًا بالمضاعفات المحتملة ، بما في ذلك الأمراض القلبية الوعائية. يجب التأكيد على أن ما يقرب من نصف مرضى الكلى المزمن يموتون بسبب أحداث قلبية كبيرة

المتلازمات القلبية الكلوية

يمكن ملاحظة الجفاف الزائد في سياق الحديث المتبادل القلبي الكلوي ، وهو ثنائي الاتجاه. تم اقتراح التصنيف المنهجي لتفاعلات الأعضاء في المؤتمر الإجماعي لمبادرة جودة غسيل الكلى الحادة في عام 2008 .2 قامت مجموعة متعددة التخصصات من الخبراء وقادة الرأي بتصنيف CRS إلى 5 فئات على أساس علم الأمراض الأساسي الأساسي وطابعه الحاد أو المزمن: المتلازمة القلبية الكلوية (النوع 1) ، المتلازمة القلبية الكلوية المزمنة (النوع 2) ، متلازمة القلب الكلوية الحادة (النوع 3) ، متلازمة القلب الكلوية المزمنة (النوع 4) ، المتلازمات القلبية الكلوية الثانوية (النوع 5). تعتبر الحلقة المفرغة للاحتفاظ بالصوديوم والماء سمة مميزة لأكثر أنواع CRS شيوعًا من النوع 2 (الشكل 1).

على الرغم من أن الوفيات الناجمة عن أمراض القلب والأوعية الدموية بين مرضى غسيل الكلى يمكن فهمها بشكل حدسي ، فقد ثبت أنه حتى المرضى في المراحل المبكرة من مرض الكلى المزمن معرضون لخطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. الموت القلبي المفاجئ الذي يسبب أكبر عدد من الخسائر .4 البيلة الألبومينية الزهيدة بالفعل ، حتى مع GFR المحفوظة ، تتحدث عن وفيات القلب والأوعية الدموية ، 3 وتأثير معدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR) على الأحداث القلبية الوعائية العكسية الرئيسية يكون خطرًا مباشرًا. أقل احتمالا للتقدم إلى المرحلة النهائيةامراض الكلى(الداء الكلوي بمراحله الأخيرة) من الموت بسبب أمراض القلب والأوعية الدموية. لا تتضمن مخططات منظمة الصحة العالمية الحديثة لتقييم معدل وفيات القلب والأوعية الدموية لمدة عشر سنوات CKD كعامل خطر ، في حين أن CKD ليست أقل أهمية في هذا الصدد من DM المشمولة 3،8 وهذا قد يؤدي إلى التقليل من معناه.

الإفراط في الماء: أثر يسبب مرض الكلى المزمن حتمًا زيادة في الحجم في مراحل أكثر تقدمًا. يؤدي إلى ارتفاع ضغط الدم ، وتيبس الشرايين ، وانتقال السوائل إلى الفضاء الثالث ، وتضخم البطين الأيسر ، وتطور HF. هو عامل تنبؤ سلبي ليس فقط للمرضى الذين يخضعون لهاستبدال الكلىالعلاج ولكن أيضًا لمن هم في استاد ما قبل غسيل الكلى. وهو عامل خطر مستقل للإصابة بضعف القلب

الجفاف: سببمن المتفق عليه أن تسليم الدم إلىالكلىأمر حيوي للحفاظ على وظائفهم ، ولكن التدفق الصحيح لا يقل أهمية. "احتقانيفشل كلوي"13 يمكن أن يكون وصفًا جيدًا لعلم الأمراض الذي يحدث في المرضى الذين يعانون من HF و CKD الانبساطي. ويعتقد أن احتباس الصوديوم يرتبط دائمًا بتوسيع المياه ، وهو هدف علاجي أساسي ، ويزيد من الضغط الوريدي المركزي (CVP). رابطة CVP ووظائف الكلىتم وصف ضعف ومعدل وفيات أعلى لجميع الأسباب في دراسة حيث خضع مرضى القلب والأوعية الدموية لقسطرة القلب الأيمن .14 على الرغم من أن بعض الشكوك في منع تنشيط كل من نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون (RAAS) والنظام الودي موجودة ، فإن الحاجة إلى خفض CVP لعلاج الاحتقان يبدو أنه لا جدال فيه.فشل كلوي(رسم بياني 1)؛ يؤدي تطور الخلل الوظيفي الانبساطي إلى تفاقم نتائج الوفيات.كلويبعد التحميل ، يبدو أنه يلعب دورًا مهمًا .13 يجب على المرء أن يتذكر أن التعرض العابر للوسطاء الالتهابيين أو السموم الداخلية أو نفاذية جدار الأمعاء المتغيرة يمكن أن تكون عوامل احتقان إضافية (الشكل 2). في بعض الأحيان ، يمكن أن يكسر مسار المضاد الحيوي المناسب مقاومة مدرات البول عن طريق تقليل الاستجابة الالتهابية.

علاج او معاملة

بغض النظر عن اتجاه التفاعلات بين فرط السوائل والكلى، الجفاف الفعال أمر بالغ الأهمية. يجب أن تكون الإستراتيجية العلاجية مصممة بمهارة لأن نافذة توازن السوائل في مرضى القلب الكلوي ضيقة. يجب أن تكون التوصية العامة لغالبية المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن - توصيل منخفض للصوديوم - هي الخطوة الأولى .16 في تفاقم CKD أو HF الأكثر تقدمًا ، تكون هذه الإدارة غير كافية ويجب تقديم العلاج الدوائي.

مدرات البول العرويةأكثر فئات مدرات البول استخدامًا في HF هي مدرات البول العروية ، والتي تعمل في حلقة Henle ؛ فوروسيميد وتورسيميد هما الأكثر شيوعًا بينهم. التأثير الجانبي الحتمي ، ولكن الذي لا يمكن إنكاره أيضًا لمدرات البول العروية ، هو زيادة نشاط الجهاز العصبي الودي (SNS) و RAAS. تعمل مدرات البول العروية على تخفيف الاحتقان ولكنها لا تغير معدل الوفيات وإعادة الاستشفاء على المدى القصير والطويل .17 يعد الانخفاض في تأثيرها بمرور الوقت ظاهرة شائعة ، مما يؤدي إلى تقليل التخلص من الصوديوم والكلوريد ؛ الأسباب متعددة. تلعب الديناميكيات الدوائية والحركية الدوائية دورًا مهمًا. ترتبط مدرات البول العروية بشدة ببروتينات المصل وتتطلب إفرازًا في النبيبات القريبة لتكون نشطة. توجد مضخة Na / K / 2Cl على الجانب اللمعي من النيفرون. لذلك ، يجب أن تصل مدرات البول العروية إلى السائل الأنبوبي حتى تكون نشطة. وبالتالي ، في المرضى الذين يعانون من شديدةكلويقصور (على سبيل المثال ، GFR< 15 ml in),="" larger="" doses="" of loop="" diuretics="" are="" required="" to achieve="" effective="" concentrations.18="" the various="" loop="" diuretics="" differ="" in intestinal="" absorption,="" especially="" with="" an edematous="" bowel="" wall="" present="" in decompensated="" hf.="" reduced="" drug="" excretion="" to the lumen="" of the tubule,="" reduced="" filtered="" load="" of sodium="" and="" increased="" raas="" and="" sns="" activation="" due="" to hf-related="" underfilling="" and="" extracellular="" fluid="" volume="" (ecfv)="" depletion,="" which="" attenuates="" the peak="" effect="" of the diuretic,="" also="" contribute="" to the resistance.19,20="" the vasopressin="" release,=""  enhanced="" by angiotensin="" ii="" and="" baroreceptor-mediated="" mechanism="" in more="" advanced="" hf,="" increases="" nephron="" water="" reabsorption.21="" the braking="" phenomenon,="" which="" impairs="" sodium="" loss="" in the course="" of time,="" distal="" tubular="" hypertrophy,="" and="" hypochloremia,="" which="" plays="" a role="" in the activation="" of neurohormonal="" activity,="" can="" also="" contribute="" to diuretic="" resistance.22="" the attempts="" to break="" the resistance="" encompass="" more="" frequent="" dosing,="" sometimes="" multiple="" times="" per=""  day,22="" as well="" as adjusting="" the dose="">وظيفة الكلى، إعطاء الدواء عن طريق الوريد والتحول من فوروسيميد إلى تورسيميد أو بوميتانيد.

مزيج مدرات البول المختلفة هو خطوة أخرى لكسر المقاومة. يبدو أن منع إعادة امتصاص الصوديوم في أقسام مختلفة من النيفرون هو الهدف الرئيسي. تعمل مدرات البول الحلقية من التجويف وهي مسؤولة عن تثبيط ناقل حركة Na / K / Cl2 في الحلقة الصاعدة السميكة من Henle و macula densa. إنها تمنع الناقل عن طريق الربط داخل جيب النقل من خلال موقع ربط الكلوريد. يؤدي استخدام مدرات البول الحلقية إلى زيادة تركيز الصوديوم في الأجزاء البعيدة من النيفرون ويحفز إعادة امتصاص الصوديوم من خلال تكثيف تنشيط ناقل Na / Cl ، وهو أحد آليات المقاومة .23 تعمل الثيازيدات والأدوية الشبيهة بالثيازيد أيضًا من التجويف من خلال تثبيط ناقل الصوديوم / الكلور في النبيبات الملتوية البعيدة ، ونتيجة لذلك ، يقلل امتصاص الصوديوم. على الرغم من أن فعاليتها تنتهي بانخفاض معدل eGFR إلى أقل من 30 مل / دقيقة / 1.73 م 2 ، فإن الجمع بين مدرات البول العروية مع الثيازيدات له ما يبرره.

سيحسن الكستانش الفشل الكلوي / الفشل الكلوي

ثبت أن مضادات مستقبلات القشرانيات المعدنية (MRAs) - سبيرونولاكتون وإيبليرينون - تعمل على تحسين معدلات الاعتلال والوفيات لدى مرضى HF ، على سبيل المثال في دراسة RALES. أنها تثبط مستقبلات الألدوستيرون في النيفرون البعيد وأنبوب التجميع ، مما يقلل من قناة Na و Na / K ATPase. يجب أن يتذكر المرء أن جميع مدرات البول التي تستهدف أنابيب التجميع يمكن أن تسبب فرط بوتاسيوم الدم. لذلك ، لا يتم استخدامها في كثير من الأحيان في مرضى HF. ومع ذلك ، يمكن السيطرة على ذلك عن طريق إعطاء مصاحب حلقي مدر للبول ، بيكربونات عن طريق الفم (إذا تم تأكيد الحماض) أو مواد رابطة البوتاسيوم في القناة الهضمية. يجب أن تكون الجرعات الطبيعية للبول أكبر من 25 مجم / يوم من سبيرونولاكتون أو 50 مجم / يوم من إبليرينون.

تولفابتان ،تم التحقيق في المضاد الانتقائي لمستقبل vasopressin V2 ، في تجربة EVEREST لتقييم فائدتها للأفراد HF المرضى الداخليين. لقد قلل من ضيق التنفس ، وذمة ، ووزن الجسم ، ومستوى الصوديوم في الدم ، لكنه لم يؤثر على البقاء على قيد الحياة بشكل عام ، والوفيات المرتبطة بالأمراض القلبية الوعائية والاستشفاء من أجل HF.

الترشيح الفائق عندما تكون الاستجابة المدرة للبول ضعيفة أو تتطور مقاومة العلاج المدر للبول والقلب أوالكلىيتدهور القصور ، والترشيح الفائق (UF) هو حل يستحق النظر .25 بالمقارنة مع مدرات البول العروية ، فإنه يضمن إزالة الاحتقان مع فقدان الصوديوم بشكل أكثر كفاءة وتحفيز أقل لـ RAAS. أظهرت تجارب RAPID-CHF (إغاثة المرضى الذين يعانون من فرط السوائل الحاد الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني غير المعوض) و UNLOAD (الترشيح الفائق مقابل مدرات البول الوريدية للمرضى الذين يتلقون العلاج في المستشفى لفشل القلب الاحتقاني الحاد اللا تعويضي) تفوق UF في فقدان السوائل أكثر من العلاج المدر للبول. ، 27 في تجربة CUORE (الترشيح الفائق المستمر لفشل القلب الاحتقاني) ، كان تأثير فقدان الوزن متشابهًا في كل من مجموعتي UF ومدر البول ، لكن الزيادة في الكرياتينين في الدم في المجموعة المعالجة بمدرات البول ونسبة طفيفة من إعادة توطين HF في مجموعة HF كانت كشفت دراسة CARESS-HF (دراسة الإنقاذ القلبي الكلوي في قصور القلب الحاد اللا تعويضي) عن تأثير مماثل لفقدان الوزن في مرضى UF ومدر البول ، ولكن أيضًا تدهور نتائج الكرياتينين في الدم ونسبة آثار ضائرة أكبر في المرضى الذين يخضعون لـ UF.29 أيضًا ، في دراسة AVOID-HF (الاستشفاء Aquapheresis مقابل مدرات البول الوريدية لعلاج قصور القلب) ، فإن الجرذ ذو الأحداث الضائرة أكبر تم التأكيد على Io في مرضى UF ، بينما لم يلاحظ أي فرق كبير في إعادة الاستشفاء لمدة ثلاثة أشهر بين مجموعة مدر للبول ومجموعة UF. تم إنهاء التجربة قبل الأوان بسبب بطء التسجيل .30 يتم إجراء غسيل الكلى منخفض الكفاءة (SLED) في المرضى الذين يعانون من NYHA (جمعية القلب في نيويورك) من الدرجة الرابعة مع تأثير سريري جيد. على الرغم من أن هذا الحل يتطلب وصولًا مركزيًا للأوعية الدموية ، إلا أنه يوفر استقرارًا أفضل في الدورة الدموية للمرضى المصابين بأمراض خطيرة. تدوم جلسة SLED المنفردة ، بالمقارنة مع غسيل الكلى التقليدي ، لفترة أطول (6-12 ساعة) وتستخدم دمًا أقل (50-200 مل / دقيقة) ودالة غسيل (200-400 مل / دقيقة). يتم إزالة حجم السائل ببطء على مدى وقت أطول ، مما يضمن استقرار الدورة الدموية

غسيل الكلى البريتوني فائدة غسيل الكلى البريتوني (PD) في إدارة الحجم الزائد في المرضى الذين يعانون من HF والفشل الكلويله ما يبرره من خلال زيادة إزالة الصوديوم مقارنة باستراتيجيات مدرات البول التقليدية. في الآونة الأخيرة ، يقدر كل من أطباء الكلى وأطباء القلب هذه الطريقة في CRS.33،34 بالنسبة لنوع CRS 1 ، تم العثور على PD المد والجزر كوسيلة آمنة وفعالة لإزالة السموم والكميات الكبيرة من السوائل الزائدة. في دراسة عشوائية صغيرة ، كان متفوقًا على علاج UF عندما تم النظر في الحفاظ على وظائف الكلى وتحسين وظائف القلب وفقدان السوائل الصافي. [35) علاوة على ذلك ، لوحظ معدل أعلى من الأحداث الضائرة في ذراع UF. أكدت دراسة برازيلية محتملة أيضًا أن شلل الرعاش عالي الحجم (الموصوف Kt / V = 0. 50 / جلسة) فعال في مريض CRS من النوع 1 ، مما يسمح بالتحكم الكافي في التمثيل الغذائي والسوائل.

في HF المزمن مع CKD ، عندما ينخفض ​​معدل eGFR عن 25 مل / دقيقة / 1.73 م 2 ، قد يحسن UF البريتوني الأداء اليومي ويقلل من الاستشفاء. قيمت مراجعة منهجية أعدتها مجموعة Ronco فعالية PD في المرضى الذين يعانون من CHF المقاومة للحرارة .34 شملت 21 دراسة 673 مريضًا ؛ اقترح المؤلفون أنه في المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني الحراري ، يمكن أن يكون PD خيارًا فعالًا وآمنًا للعلاج ، مما يؤدي إلى تحسين وظائف القلب والتحكم بشكل أفضل في الوزن. Wojtaszek وآخرون. أظهر فعالية UF البريتوني مع تبادل إيكودكسترين ليليًا ، 12- ساعة ، 7.5 بالمائة في العلاج طويل الأمد لعامل HF المقاوم للحرارة في غالبية مرضى الفئة الرابعة من NYHA. كعامل مساعد للإدارة الدوائية. أكد المؤلفون أن العلاج يمكن أن يكون له تأثير كبير على نوعية الحياة وتكاليف العلاج الإجمالية.

سيحسن الكستانش الكلى / الكلى

أكدت الدراسات في السنوات الأخيرة ، أكثر من ذلك ، أن PD هو علاج ملطّف آمن ومجدوى لفرنك سويسري حراري في النوع 2 CRS.37 Pavo et al. تحليل عوامل متعددة لتحديد المرضى الذين يعانون من HF الحراري واختلال وظائف البطين الأيمن الاحتقاني والذين سيستفيدون أكثر من PD.38 المرضى الذين يعانون من فشل رجعي أكثر وضوحًا ، وبقايا أقل وضوحًاوظائف الكلىمن المرجح أن يستفيد من ضعف القيمة وأولئك الذين لا يعتمدون على الآخرين للحصول على المساعدة من PD. باختصار ، يجب أخذ PD في الاعتبار عند ظهور الانكسار في العلاج المحافظ. حالات سريرية نموذجية ، مثل احتقان القلب الأيمن المستمر ، والاستسقاء مع علاج مدر للبول مكثف ، أكبر من أو يساوي مرتين في المستشفى في غضون 6 أشهر بسبب عدم المعاوضة القلبية على الرغم من العلاج الطبي الأمثل أو الحادالفشل الكلويأثناء العلاج المحافظ المكثف لاضطرابات القلب هي تلك التي يجب أن يؤخذ في الاعتبار PD.

مجموعة مرضى السكري الخاصة: مرضى السكر  داء الكلى هو السبب الأكثر شيوعًا لمرض الكلى المزمن في العالم وهو عامل خطر مستقل للوفاة أثناء الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية .39 وفقًا لتحليل تجربة ACCORD اللاحق ، في مرضى السكري ، يؤدي مرض الكلى المزمن و / أو الأمراض القلبية الوعائية إلى تفاقم الوفيات الناجمة عن أمراض القلب والأوعية الدموية. 40 لذلك ، من المتوقع أن لا يكون للأدوية الحديثة المضادة للسكري تأثير جيد على سكر الدم فحسب ، بل من المتوقع أيضًا أن تكون النتائج الواقية للقلب والكلى. نظرًا لخصائصه المفيدة ، مثل السعر المنخفض ، وسلامة الاستخدام والفوائد المحتملة على نظام القلب والأوعية الدموية ، فإن الميتفورمين هو الدواء الأول .41 لا يجب إيقافه في مرضى CKD ، حتى لو كان معدل eGFR أقل من 45 مل / دقيقة / 1.73 م 2 ، وتحت المراقبة المناسبة ، يمكن استخدامها حتى 30 مل / دقيقة / 1.73 م 2. 39 ومع ذلك ، بالنسبة للكم الهائل من المرضى ، لا يكفي العلاج الأحادي. مع الأخذ في الاعتبار المخاطر الهائلة للقلب والأوعية الدموية ، ذهبت الدراسات في اتجاه البحث عن المزيد من الحلول متعددة الاتجاهات. يجب التمييز هنا بين مجموعتين من الأدوية: مثبطات الصوديوم-الجلوكوز الناقل 2 (SGLT2) وعامل الإنكريتين - ناهض مستقبلات الجلوكاجون الشبيه بالجلوكاجون -1 (GLP -1) .42 تقلل مجموعات الأدوية الجديدة المضادة لمرض السكر مخاطر الموت بأمراض القلب والأوعية الدموية ، حيث تؤثر مثبطات SGLT2 (SGLT -2 i) على مخاطر HF ، و GLP -1 RAs تقلل من مخاطر MI 42

مثبطات -2 الناقل المشترك للصوديوم والجلوكوز كانت تجربة EMPA-REG OUTCOME عبارة عن دراسة ركزت على تقييم نقاط النهاية القلبية الوعائية. قام الباحثون باختيار أكثر من 7020 مريضًا من النوع 2 DM (T2DM) بشكل عشوائي مع وجود مخاطر عالية لأمراض القلب والأوعية الدموية وفحصوا تأثير عقار إمباغليفلوزين. خلال الدراسة ، تم تقييم النتائج الأولية ، مثل الوفاة من أسباب القلب والأوعية الدموية ، MI غير المميتة أو السكتة الدماغية غير المميتة ، والوفيات لجميع الأسباب بين المرضى الذين يتلقون جرعات مختلفة من إمباغليفلوزين (مثبط SGLT2) وهمي. تم استنتاج أن إعطاء SGLT2i ، الذي يعمل في الأنابيب القريبة عن طريق زيادة الجلوكوز ، في جرعتين ، 10 مجم و 25 مجم ، يقلل بشكل كبير من نقاط النهاية الصلبة (بنسبة 14 في المائة و 32 في المائة ، على التوالي) مقارنة بالدواء الوهمي. الآلية الدقيقة للعمل ليست مفهومة جيدًا ، لكن التأثير الوقائي للدواء يكمن على الأرجح في التغيرات في مستويات الدهون وانخفاض في ما يلي: النشاط الودي ، وضغط الدم ، وبيلة ​​الألبومين ، واحتباس حمض اليوريك ، والإجهاد التأكسدي ، ومقاومة الأنسولين. 43،44

كان إبطاء تقدم CKD هو النتيجة المفترضة الإضافية لـ empagliflozin. تم تقييم مرضى الكلى المزمن في المراحل G 1-3 ب من أجل eGFR أثناء التجربة ولوحظ أنه بعد الانخفاض المؤقت الأولي في معدل الترشيح الكبيبي في الأسابيع الأربعة الأولى من الملاحظة ، استقر تطور المرض في المرضى الذين يتلقون empagliflozin ، بينما انخفض معدل eGFR بمرور الوقت في المجموعة التي تتلقى الدواء الوهمي .45 قام تحليل منحدر eGFR من تجربة EMPA-REG OUTCOME بتقييم تباين GFR في 3 فترات مختلفة ، أي بعد وقت قصير من بدء العلاج ، خلال فترة الصيانة المزمنة ، و بعد التوقف عن تعاطي المخدرات. ملاحظاتهم - الانخفاض النسبي لـ eGFR في المرحلة الأولى ، وتثبيط فقدان eGFR في الفترة الثانية ، وفي النهاية زيادة eGFR في المرحلة الأخيرة بعد التوقف عن تناول الدواء - تدعم الفرضية القائلة بأن هناك تأثيرًا كلويًا لإمباغليفلوزين ، وانخفاض الضغط داخل الكبيبة. عن طريق الدواء وتأثير SGLT2i على التغيرات في الدورة الدموية وعكسها

قيمت تجربة EMPEROR [الكسر القذفي] تأثير إمباغليفلوزين على HF ، بغض النظر عن حالة السكري ، على المرضى الذين يعانون من كسر طرد بنسبة 40 في المائة وأقل. في هذه التجربة ، تم اختيار 3730 مريضًا يعانون من HF من الفئة II-IV من NYHA إلى مجموعتين - وهمي و 10 ملغ إمباغليفلوزين مرة واحدة يوميًا. اتضح أن المرضى الذين يتلقون عقار إمباغليفلوزين كان لديهم خطر أقل في تحقيق النتائج الأولية ، مثل الموت القلبي الوعائي أو الاستشفاء من HF ، من المرضى الذين يتلقون العلاج الوهمي (19.4 في المائة مقارنة بـ 24.7 في المائة). أظهرت الدراسة ليس فقط وجود القلب والأوعية الدموية الإيجابية ولكن أيضًاتأثير كلويمن إمباغليفلوزين. كانت النتيجة الثانوية ، وهي معدل الانخفاض في معدل eGFR على مدار فترة العلاج ، أبطأ في مجموعة إمباغليفلوزين مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي (- 0 .55 مل / دقيقة / 1.73 متر مربع مقارنة بـ −2.28 مل / دقيقة / 1.73 م 2). أيضًا ، حدثت نتيجة كلوية مركبة ، أي بداية العلاج البديل الكلوي (غسيل الكلى المزمن أو زرع الكلى) أو حدوث انخفاض عميق ومستمر في معدل الترشيح الكبيبي في عدد أقل من المرضى في إمباغليفلوزين مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي (1.6 في المائة مقارنة بـ 3.1. نسبه مئويه ). ومن الجدير بالذكر أن 48 بالمائة من المرضى المسجلين لديهم معدل ترشيح الكبيبي المقدر أقل من 60 مل / دقيقة / 1.73 م 2. 47

لا يزال تأثير إمباغليفلوزين على المرضى الذين يعانون من HF مع الكسر القذفي المحفوظ قيد الدراسة في تجربة [جزء الطرد] المحفوظة بالمثل من EMPEROR. إمباغليفلوزين مفيد لمرضى كدمات الكلى بسبب تأثيره على إدارة السوائل. هذا مهم ، لأن CRS يتعايش في كثير من الأحيان مع فرط السوائل. يتم تفسير التأثير الإيجابي للإمباغليفلوزين على HF مع كل من الكسر القذفي المحفوظ والمخفض (HFpEF و HFrEF) وارتفاع ضغط الدم من خلال تعزيز التبول الداخلي. مضاد الحمى الصوديوم والهيدروجين 3 أو ، بعبارة أخرى ، مبادل هيدروجين الصوديوم (NHE 3) ، فيكلوييُفترض أن النبيب ، الذي يزيد تنشيطه في HF ، هو الجاني. [49) يعتبر بروتين NHE3 ، الذي يتشارك مع SGLT2،50 مسؤولاً عن غالبية امتصاص الصوديوم في الأنابيب. يتفاعل SGLT2i مع NHE3 عن طريق تثبيطه ويسبب تبولًا داخليًا. يمكن للإدارة المتزامنة لمدرات البول الحلقية أن تمنع الزيادة التعويضية في امتصاص الصوديوم في أجزاء مختلفة من النيفرون .51 آلية أخرى مقترحة لفعالية إمباغليفلوزين هي فرضيةكلويركز الازدحام ونقطة قبضة SGLT2i على المياه داخل الخلايا. بسبب نقص حجم الدم المحلي الناجم عن SGLT2i فيالكلى،يمر السائل الخلالي بسهولة إلى حيز الأوعية الدموية للتعويض عن فقدان السوائل. بسبب هذا الافتراض ، لن يتأثر حجم الدوران ، وبالتالي ، نضح العضو والحشو الشرياني. بالإضافة إلى ذلك ، الخلاليةكلوييقلل تقليل الحمل الزائد ويحمي وظائف الكلى .52

الجليفلوزين الآخر الجدير بالذكر هو داباجليفلوزين. تم إنشاء تجربة DECLARE-TIMI 58 (تأثير Dapagliflozin على حدوث أحداث القلب والأوعية الدموية - انحلال الخثرة في احتشاء عضلة القلب 58) لتحديد ملف تعريف سلامة القلب والأوعية الدموية داباجليفلوزين. في هذه التجربة ، تم اختيار 17،160 مريضًا من النوع T2DM بصورة عشوائية في مجموعات تتلقى الدواء أو الدواء الوهمي. خفض علاج Dapagliflozin من معدل دخول المستشفى HF والوفيات القلبية الوعائية ولكنه لم يؤثر على الأحداث القلبية الوعائية العكسية الرئيسية (MACE) ، والتي تُعرف بأنها الموت القلبي الوعائي ، MI أو السكتة الدماغية الإقفارية ، في مجموعة المرضى المصابين بأمراض القلب والأوعية الدموية التصلب العصيدي الأولي أو المعرضين لخطر الإصابة بواحد .53 واعد لوحظت النتائج في Dapagliflozin والوقاية من النتائج السلبية في المزمنمرض كلوي(DAPA-CKD) المرحلة الثالثة من التجربة ، ركزت على المرحلة الابتدائيةكلويالنتائج. في تجربة DAPA-CKD ، كانت نقطة النهاية المركبة (أكبر من أو يساوي 50 في المائة من الانخفاض المستمر في معدل الترشيح الكبيبي ، أو بداية ESKD ، أو الموت القلبي الوعائي أو الكلوي) في مجموعة شاملة من مرضى الكلى المزمن الذين يعانون من eGRF من 25-75 مل / دقيقة / تم تقييم 1.73 متر مربع مع DM وبدونه .54 في نهاية مارس 2020 ، تم إنهاء التجربة قبل الأوان بسبب الفعالية الهائلة في مرضى القصور الكلوي. يتم إجراء تجربة EMPA-Kidney المصممة بالمثل ، لكن النتائج ستكون متاحة في عام 2022.

تم تقييم SGLT2i الأخرى أيضًا في التجارب. ركز برنامج CANVAS (دراسة تقييم القلب والأوعية الدموية Canagliflozin) على نتائج القلب والأوعية الدموية ، وشمل تجربتين لـ 10142 مريضًا من T2DM مع مخاطر عالية لأمراض القلب والأوعية الدموية. تم تصميمه لتقييم توازن مخاطر الفوائد والمخاطر في canagliflozin. أظهر البرنامج تفوق SGLT2i على مجموعة الدواء الوهمي في الحد من أحداث القلب والأوعية الدموية ، ولكن الآثار السلبية - بتر إصبع القدم أو مشط القدم - كانت أكثر تواترًا في مجموعة canagliflozin.كلويركزت دراسة نقاط النهاية في مرض السكري مع التقييم السريري لاعتلال الكلية على النتائج الكلوية الأولية canagliflozin. كان لدى المرضى المشمولين معدل eGFR من 3 0 - 90 مل / دقيقة / 1.73 م 2 والبيلة البروتينية اليومية المقدرة عند مستوى 0.3-5 جم. أظهرت الدراسة أن كليهمافشل كلويوكان خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية أقل في المجموعة التي تلقت عقار canagliflozin مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي. توقفت الدراسة بعد التحليل المؤقت المخطط له ، حيث تم الحصول على إثبات الفعالية بالفعل بعد التوزيع العشوائي لـ 4401 مريضًا .56 التحليل الموجز لـ SGLT2i المذكور أعلاه هو كما يلي: تم جمع إمباغليفلوزين ، كاناجليفلوزين ، وداباجليفلوزين مؤخرًا في التحليل التلوي. تم الاستنتاج أن SGLT2i تقلل من حالات دخول المستشفى HF ، والتي يكون الدليل عليها هو الأقوى ، والوفيات لجميع الأسباب. الدليل أضعف في مجموعة المرضى الذين يعانون من معدل الترشيح الكبيبي< 60 ml in/1.73 m2;="" yet,="" the impact="" on lowering="" adverse="" renal="" effects="" is observable="" even="" in this="" group="">

من بين السمات المرغوبة لـ SGLT2i ، تجدر الإشارة إلى فقدان الوزن وخفض ضغط الدم وتأثير حمض اليوريك ونقص مخاطر نقص السكر في الدم. يقلل Gliflozins من الترشيح المفرط في المراحل المبكرة من اعتلال الكلية السكري ، حيث يستعيد ردود الفعل الأنبوبية الكبيبية (TGF). كانت CVD-REAL3 عبارة عن دراسة قائمة على الملاحظة لتقييم تأثيرات SGLT -2 علىوظائف الكلىبالمقارنة مع غيرها من الأدوية الخافضة للجلوكوز في الممارسة السريرية في العالم الحقيقي. استنتج أن بدء العلاج بـ SGLT2i ، أي: داباجليفلوزين ، إمباغليفلوزين ، كاناجليفلوزين ، إيبراجليفلوزين ، توفوجليفلوزين ، ولوسوجليفلوزين ، كان مرتبطًا بانخفاض مخاطر الإصابة الكبرى.الكلىالأحداث وتراجع أبطأ فيوظائف الكلىمن بدء الأدوية الأخرى المضادة للسكري. 59 تقترح توصيات الجمعية الأمريكية للسكري أنه يجب اختيار علاج DM من الدرجة الثانية على أساس وجود أمراض القلب والأوعية الدموية المصاحبة لتصلب الشرايين (ASCVD) أو HF أو CKD. يشير فشل القلب أو غلبة مرض الكلى المزمن إلى استخدام SGLT2i لتقليل تطور مرض الكلى المزمن و / أو HF ، بينما تقترح غلبة ASCVD استخدام ناهض مستقبلات SGLT2i أو GLP -1 مع اشتباه في فوائد القلب والأوعية الدموية .60،61

إنكريتين أدوية الببتيد الشبيه بالجلوكاجون -1 (GLP -1) ناهضات مستقبلات هي العوامل الأخرى المضادة لفرط سكر الدم التي تكشف عن خصائص حماية الكلى ، لأنها تمنع حدوث البيلة العضلية والضعف فيوظيفة الكلى.62 إن التأثير الوقائي المفترض لمنبهات مستقبلات GLP -1 مباشر وغير مباشر (ثنائي التفرع). تتكون الإجراءات غير المباشرة ، من بين أمور أخرى ، من تحسين التحكم في نسبة السكر في الدم وضغط الدم ، وفقدان الوزن ، وتحسين تدفق الشريان التاجي وحركة جدار البطين الأيسر. تشمل التأثيرات المباشرة انخفاض الالتهابات الكلوية والجهازية ، وتقليل الإجهاد التأكسدي ، وانخفاض نقص الأكسجة الكلوي ، وتعديل الصوديوم والماء. [63) يبدو أن التبول الطبيعي هو الآلية الرئيسية لتقليل الجفاف المفرط. تم الافتراض بأن التأثير المدر للصوديوم لـ GLP -1 يتضمن بشكل أساسي تثبيط نشاط NHE3 في حدود الفرشاة للنبيبات الكلوية القريبة. الرجال المحملين ، يقترحون أن التأثير الناتريوتريك يتم تحفيزه من خلال آلية أنبوبية في مقاطع النيفرون البعيدة. يُعتقد أن هذه الآلية ثانوية لقمع الأنجيوتنسين 2 (ANG II) ومستقلة عن ديناميكا الدم الكلوية. تدعم آلية العمل المفترضة هذه وجود GLP -1 - المحور الكلوي. ومن المتوقع أيضًا تحسين التغذية المرتدة الأنبوبية الكبيبية وتحسين الترشيح الكبيبي في المرضى الذين يعانون من T2DM .64

في تجربة LEADER (تأثير Liraglutide وعمله في مرض السكري: تقييم نتائج نتائج القلب والأوعية الدموية) ، تم اختيار 9340 مريضًا مصابًا بداء السكري بصورة عشوائية. تم تقييم الوقت إلى الحدث للوفاة من أسباب القلب والأوعية الدموية ، MI غير المميتة أو السكتة الدماغية غير المميتة. أظهرت النتائج أن الوقت المستغرق لظهور الحدث لأول مرة كان أقصر في liraglutide منه في مجموعة الدواء الوهمي. [66) كانت هناك أيضًا تجارب أخرى تقيّم ناهضات GLP -1 ، مثل ELIXA67 مع lixisenatide ، SUSTAIN -668 مع semaglutide ، جائزة -769 مع dulaglutide ، EXCEL70 مع exenatide ، و LIRA-RENAL71 مرة أخرى مع liraglutide. على الرغم من وجود دليل على ناهضات GLT -1 لتقليل البول الزلالي ، إلا أنه لا يزال هناك دليل على نقاط النهاية الكلوية الصلبة. 62 والمثير للدهشة ، على عكس SGLT2 ، أنه لا توجد مستقبلات GLP -1 في النبيبات الكلوية أو غيرهاالكلىمقصورات.

ملخص

تعتبر أمراض القلب والأوعية الدموية الناتجة عن HF من المضاعفات الشائعة لمرض الكلى المزمن ، ولكن يمكن أن يسبب قصور القلب أيضًاوظيفة الكلىتدهور. تظهر المتلازمات القلبية الكلوية عرضًا شائعًا: فرط السوائل. نظرًا لأن الهدف العلاجي لا يتم تحقيقه دائمًا عن طريق مدرات البول ذات الحلقة التقليدية بسبب المقاومة ، فإن الإدارة البديلة للحمل الزائد للسوائل مطلوبة. يقلل الترشيح الفائق الأعراض بشكل فعال ، ولكن لا يوجد دليل على أنه يحسن البقاء على المدى الطويل. يبدو غسيل الكلى البريتوني حلاً جذابًا في النوع الثاني من CRS المقاوم للحرارة وفي مرضى مختارين في علاج CRS من النوع 1. تبين أن Tolvaptan يقلل من الأعراض لكنه لم يثبت أنه يؤثر على نقاط النهاية الصعبة. يظهر خيار علاجي مثير للاهتمام لمرضى السكري وغير المصابين به مع CRS. يُعد SGLT2i جديرًا بالملاحظة بشكل خاص ، حيث يُظهر تأثيرات على الكلى والقلب ، على سبيل المثال ، عن طريق الحد من الإفراط في الماء (بشكل أساسي عن طريق تثبيط NHE3). من المحتمل أن يشترك Liraglutide ، وهو ناهض لمستقبل GLP -1 ، في تأثير تثبيط NHE3 مع SGLT2i وله أيضًا خصائص حماية القلب والكلى. على الرغم من أن العوامل الجديدة تبدو واعدة في المرضى الذين يعانون من فرط السوائل مع CRS ، إلا أن هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتقييم إمكاناتهم بدقة. حتى الآن ، لا تزال إدارة مرضى الكلى المزمن الذين يعانون من HF والحمل الزائد للسوائل يمثل تحديًا.