دور الباروكسوناز في أمراض التنكس العصبي البشرية الجزء الأول

خلاصة:

يمتلك جسم الإنسان أنظمة الأكسدة والاختزال البيولوجية القادرة على منع أو تخفيف الأضرار الناجمة عن زيادة الإجهاد التأكسدي طوال الحياة. واحد منهم هو إنزيمات الباروكسوناز (PON).

الأكسدة البيولوجية هي تفاعل كيميائي يلعب دورًا مهمًا جدًا في أجسامنا. فهو يساعدنا على تحويل العناصر الغذائية الموجودة في الطعام إلى طاقة ويحافظ على البنية والوظيفة الطبيعية للجسم. ومع ذلك، فإن الأكسدة البيولوجية ليست مفيدة للجسم فحسب، بل ترتبط أيضًا ارتباطًا وثيقًا بالقدرات المعرفية البشرية.

تظهر الأبحاث حول الأكسدة أنها تحدث أيضًا في أدمغتنا. على الرغم من أن الأكسدة في حد ذاتها ليست شيئًا جيدًا، إلا أن الأكسدة المناسبة تلعب دورًا مهمًا جدًا في تحسين الذاكرة البشرية والوظيفة الإدراكية. تظهر بعض الدراسات أن الأشخاص الذين لديهم أكسجين مناسب يكون أداؤهم أفضل من أولئك الذين يعانون من أكسجة غير مناسبة أو زائدة.

إذًا، كيف نضمن حصول أجسامنا على الأكسجين المناسب؟ انها ليست صعبة. أولاً، نحن بحاجة إلى ضمان اتباع نظام غذائي ونمط حياة طبيعي وصحي. نحن بحاجة إلى استهلاك ما يكفي من الفيتامينات والمعادن وتجنب التدخين والإفراط في استهلاك الكحول. بالإضافة إلى ذلك، تعتبر التمارين طريقة رائعة لزيادة مستويات الأكسدة لديك. يمكن أن يساعدنا النشاط البدني والتمارين الرياضية المناسبة في الحفاظ على مستويات الأكسدة الصحية عن طريق زيادة استخدام الجسم للأكسجين.

باختصار، ترتبط الأكسدة البيولوجية ارتباطًا وثيقًا بالقدرة المعرفية والذاكرة البشرية. في حين أن الأكسدة في حد ذاتها ليست شيئًا جيدًا، إلا أن الأكسدة المناسبة يمكن أن تساعدنا على تحسين الذاكرة والإدراك والذكاء. يمكننا التأكد من حصول أجسامنا على كمية كافية من الأكسجين من خلال اتباع نظام غذائي صحي ونمط حياة وممارسة التمارين الرياضية المناسبة. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لـ Cistanche deserticola أن يحسن الذاكرة بشكل كبير لأن Cistanche deserticola هي مادة طبية صينية تقليدية لها العديد من التأثيرات الفريدة، أحدها هو تحسين الذاكرة. تأتي فعالية Cistanche deserticola من المكونات النشطة المتعددة التي يحتوي عليها، بما في ذلك حمض التانيك، والسكريات، وجليكوسيدات الفلافونويد، وما إلى ذلك. ويمكن لهذه المكونات تعزيز صحة الدماغ من خلال مجموعة متنوعة من المسارات.

انقر فوق "معرفة" لتحسين الذاكرة قصيرة المدى

تتكون المجموعة الجينية لـ PONs من ثلاثة أعضاء (PON1، PON2، PON3) التي تشترك في التماثل الهيكلي، وتقع بجوار الكروموسوم السابع. الإنزيم الأكثر دراسة هو PON1، والذي يرتبط بالبروتين الدهني عالي الكثافة (HDL)، وله أنشطة باروكسوناز، وأريلستراز، ولاكتوناز.

بسبب هذه الخصائص، ارتبط إنزيم PON1 بتطور الأمراض التنكسية العصبية. نقوم هنا بتحديث المعرفة حول ارتباط إنزيمات PON وتعدد أشكالها وتطور مرض التصلب المتعدد (MS)، والتصلب الضموري الجانبي (ALS)، ومرض الزهايمر (AD)، ومرض باركنسون (PD).

الكلمات المفتاحية: الباروكسونات. الاكسدة؛ تصلب متعدد؛ التصلب الجانبي الضموري؛ مرض الزهايمر؛ مرض الشلل الرعاش.

1 المقدمة

على مر السنين، ضمنت التغيرات والتطورات في مجال التكنولوجيا الحيوية للسكان زيادة كبيرة في متوسط ​​العمر المتوقع، وهو ما لا ينطوي بالضرورة على زيادة في عدم جودة الحياة و/أو التمتع بشيخوخة صحية.

جسم الإنسان هو كائن معقد يحافظ على توازن الوظائف البيوكيميائية والفسيولوجية الأساسية. عندما ينكسر هذا التوازن، يعمل جسم الإنسان على استعادة التوازن. ومع ذلك، في بعض الحالات، هذا غير ممكن، وكخاصية بيولوجية لوحظ أن الأنسجة التالفة تكون مصحوبة بفقدان الوظيفة وموت الخلايا. يمكن أن تحدث مثل هذه الأحداث في أي جزء من الجسم البشري: الجلدي، والهيكل العظمي، والعضلات، والقلب والأوعية الدموية، والجهاز التنفسي، والجهاز الهضمي، والبولي، والتناسلية، والجهاز العصبي.

عند ملاحظة ضرر لا يمكن إصلاحه في الجهاز العصبي،تبدأ عملية التنكس العصبي. تكون العلامات والأعراض ملحوظة على المدى القصير إلى الطويل، اعتمادًا على الموقع في الجهاز العصبي المركزي (CNS) حيث بدأ الضرر. تعتبر الشيخوخة عامل خطر لبداية العملية التنكسية. على سبيل المثال، حاليًا، يعيش حوالي 50 مليون شخص مع الخرف، ومن المتوقع أنه بحلول عام 2050، سيتضاعف هذا العدد ثلاث مرات (حوالي 152 مليون شخص) [1،2]. ولا تزال مسببات العديد من الأمراض التنكسية العصبية غير واضحة، كونها متعددة العوامل. [3،4].

أولاً، هناك أمراض تنكس عصبي مختلفة، حيث أن الجهاز العصبي المركزي يتكون من مجموعات مختلفة من الخلايا، في مناطق مختلفة، مع وظائف فريدة ومتخصصة للغاية. ومع ذلك، فإن بعض عوامل الخطر شائعة بين هذه الأمراض، مثل التعرض لبعض السموم؛ وجود بعض الأشكال المتعددة. التغيرات في استقلاب الكوليسترول، انخفاض نشاط مضادات الأكسدة، وزيادة الإجهاد التأكسدي.

كل هذه العوامل مجتمعة تؤدي إلى فقدان وظيفة الخلايا العصبية وموتها [5-8]. إن نقل الكولسترول البشري معقد وتكامل مشترك بين البروتينات الدهنية والإنزيمات والبروتينات الدهنية (Apo) ضروري، الشكل 1. يمكن أكسدة الكولسترول الحر بسهولة بواسطة أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، مما يؤدي إلى ظهور مجموعة من المركبات تسمى أوكسيستيرول.

تشارك الأوكسيستيرول في العديد من العمليات الفيزيولوجية المرضية مثل مقاومة الأدوية، وتمايز الخلايا الجذعية، وتكاثر الخلايا، والموت [9-16]. كما أنها محفزة للالتهاب العصبي ولها دور في الأمراض التنكسية العصبية [17،18].

هناك عامل آخر يرتبط بأمراض التنكس العصبي وهو زيادة الإجهاد التأكسدي في الجهاز العصبي المركزي. تؤدي عمليات الأكسدة في عملية التمثيل الغذائي الخلوي إلى تكوين أنواع الأكسجين التفاعلي أو النيتروجين (RNS)، بسبب التخفيض الجزئي في الأكسجين الجزيئي (O2) بواسطة كل من الإلكترونات الحرة والجذور [19،20].

منتجات ROS الأولية المتولدة بعد التخفيض الجزئي لـ O2 هي الأكسجين المفرد (1O2)، O2•−، وH2O2، في حين أن التفاعلات اللاحقة تولد جذري الهيدروكسيل (OH•) وحمض الهيبوكلوروس (HOCl) [19،20].ROS والجذور الحرة إحداث ضرر تدريجي للجزيئات الكبيرة مثل الحمض النووي والدهون والكربوهيدرات والبروتينات [21،22]. تتداخل زيادة أنواع الأكسجين التفاعلية مع إشارات الخلايا، مما يؤدي إلى العديد من التغيرات الأيضية، بما في ذلك التعديل في نفاذية وسيولة أغشية الدهون الفسفورية. بالإضافة إلى ذلك، يتأثر أيضًا النقل النشط والسلبي للمركبات والركائز عبر الخلايا الغشائية [21،22].

يمتلك جسم الإنسان العديد من الأنظمة الأنزيمية لحماية الضرر السمي الجيني، مثل السيتوكروم P450، وبشكل مباشر أو غير مباشر من خلال كاسح الجذور الحرة، مثل الباروكسوناز (PON) [21]. تحمي إنزيمات الباراكسوناز HDL وLDL من الإجهاد التأكسدي عن طريق إزالة أنواع الأكسجين التفاعلية التي ينتجها التمثيل الغذائي [23]. هنا، نقدم الأدلة الرئيسية الموصوفة في البشر التي تربط إنزيمات الباروكسوناز ببعض أمراض التنكس العصبي الأكثر شيوعًا، ومناقشة آليات العمل الممكنة.

2. عائلة الباراكسوناز

تتكون عائلة الباروكسوناز من ثلاثة إنزيمات: باروكسوناز 1 (PON1)، وباروكسوناز 2 (PON2)، وباروكسوناز 3 (PON3)، وجميعها لها أنشطة مضادة للأكسدة وهيدرولاز. على الرغم من أن إنزيمات PON موزعة على نطاق واسع في جميع أنحاء جسم الإنسان، إلا أن هذه الإنزيمات يتم تصنيعها بشكل أساسي. في الكبد. وهي موجودة في أنسجة مختلفة وترتبط بشكل أساسي بأغشية الخلايا وبعض البروتينات الدهنية، على الرغم من وجود إنزيم حر في الدم.

تاريخيًا، تم تسمية الباروكسونيز على اسم قدرته على تحلل الباروكسون، وهو مركب من فئة المبيدات الحشرية الفوسفاتية العضوية، إلى المستقلب نيتروفينول [24]. وفي الجسم الحي، يعتبر الباروكسون، وهو الشكل الأكثر سمية، منتجًا مؤكسدًا للتحول الحيوي للباراثيون [24] .

يمكن لعائلة PON استقلاب مركبات أخرى مثل أدوية البلوكورونيد، ومركبات اللاكتون، واسترات الأريل، وحمض الكربوكسيل العطري والاسترات الأليفاتية غير المشبعة، والكربونات الحلقية، والغازات العصبية، وبعض فئات المبيدات الحشرية الكارباماتية. كثافة البروتين الدهني (LDL) [25-27].

2.1. باروكسوناز 1 (PON1)

باروكسوناز 1 هو بروتين سكري يعتمد على الكالسيوم ويتكون من 354 حمض أميني، بوزن جزيئي 43-47 كيلو دالتون. في البشر، يتم ترميز PON1 في الكروموسوم السابع (7q213–221)، ويتم تصنيعه في الغالب في الكبد، وبكميات صغيرة في الأمعاء الدقيقة والكلى [30،31]. تم التعرف على PON1 لأول مرة في الثدييات خلال الخمسينيات [32]. وقد تم العثور عليه في حيوانات أخرى، على الرغم من انخفاض نشاطه [32-35].

يرتكز PON1 في جزء HDL3 من البروتينات الدهنية عالية الكثافة (HDL) في البلازما [36]. يشتمل نشاط استريز PON1 على أنشطة اللاكتوناز والهموسيستين-ثيولاكتون (HTase) والأريلستراز (AREase) [36].

إن ارتباط PON1 بـ HDL في مجرى الدم يحافظ على استقرار جميع أنشطة إنزيم PON1، الشكل 3. على الرغم من أن معظم PON1 المنتشر موجود في HDL، إلا أنه يمكن العثور عليه أيضًا في البروتين الدهني منخفض الكثافة جدًا (VLDL) والكيلومكرونات بعد الأكل [37]. يمكن نقل PON1 من HDL إلى VLDLand إلى الخلايا المنتشرة مثل الخلايا البطانية والبلاعم التي تكون على اتصال مع HDL [31].

يحافظ هذا الإنزيم على تسلسل إشارة النهاية N، وهو جزء كاره للماء يربط الإنزيم بالـ HDL. يحتوي الإنزيم على موقعين مرتبطين بالكالسيوم: أحدهما لاستقرار الإنزيم والآخر ضروري للنشاط المائي الأنزيمي. التعديل الكيميائي الانتقائي لبقايا حمض الأسبارتيك (D) وحمض الجلوتاميك (E) مع الكاربوديميدات يمنع ربط Ca 2+ ويعطل نشاط PON1 البشري. لديها ثلاثة السيستين المتبقية، في المواضع 353، 42، و 284.

تشكل المخلفات الأولى والثانية جسر ثاني كبريتيد من خلال السيستين 284، وتشارك في توجيه PON1 أو ربطه بالركيزة (6)، ويبدو أنها ضرورية للتأثير الوقائي لـ PON1 ضد أكسدة LDL [31،32،38].

PON1 له خصائص تصلب الشرايين ومضادة للالتهابات [39]. يمنع PON1 تكوين LDL المؤكسد من خلال التحلل المائي لحلقة اللاكتون في جزيء الهوموسيستين ثيولاكتون (HTL) ويمكنه أيضًا تحليل بعض الدهون المؤكسدة [39]. في الواقع، ينظم PON1 استقلاب RNS، ويحفز إنتاج أكسيد النيتريك، ويقلل من تكوين الخلايا الرغوية البلاعم [39].

تساهم أنشطة الأريلستراز واللاكتوناز PON1 في الحفاظ على الوظائف الفسيولوجية للـ HDL في كل من الخلايا والأنسجة. ارتبطت التغييرات في أنشطة PON1 ووظيفة HDL بالحالات الفسيولوجية مثل الحمل والشيخوخة، بالإضافة إلى الحالات الفيزيولوجية المرضية مثل تصلب الشرايين والسكري والأمراض الدماغية الوعائية والأمراض التنكسية العصبية وزيادة الحديد وأمراض الكلى واستقلاب الدواء وإزالة السموم من مركبات الفوسفات العضوية [25،40 -43].

إن اتباع نظام غذائي غني بالفواكه والخضروات وزيت الزيتون والبوليفينول والفلافونويدات مثل كيرسيتين، يزيد من نشاط الإنزيم PON1، مما يساهم في تقليل الإجهاد التأكسدي في عملية التنكس [44-49].

2.3. باراكسوناز 3

PON3 هو إنزيم هيدرولاز مضاد للأكسدة يبلغ حوالي 40- كيلو دالتون، ويتم تصنيعه في الكبد. في البلازما، يرتبط PON3 بـ HDL وapolipoprotein-AI ويمتلك خصائص قوية مضادة للأكسدة ولكن تركيزه يبلغ حوالي أمرين بوفرة أقل من PON1 [63].

يتم التعبير عن PON3 أيضًا بمستويات منخفضة في الكلى [32]. وكان PON3 هو آخر إنزيم يتم وصفه في المجموعة الوراثية لعائلة الباراكسوناز. حاليًا، لا يُعرف سوى القليل جدًا عن وظيفته وخصائصه الفسيولوجية لدى البشر. يُظهر الإنزيمان PON3 وPON1 بعض أوجه التشابه في البنية والنشاط المائي. فيما يتعلق بالهيكل، يحتوي كلا الإنزيمين على ثلاث بقايا من السيستين (Cys) محفوظة بدرجة عالية في المواضع −41؛ −283 و −351 في سلسلة البروتين [64]. أما بالنسبة لنشاط الإنزيم، فيمكن لـ PON3 تحلل استرات الكربونات الحلقية واللاكتونات بسرعة، وخاصة الأدوية مثل لاكتونات الأستاتين.

نشاط الأريلستراز لـ PON3 يكاد يكون غير قابل للاكتشاف عند مقارنته بـ PON1 [65]. يشارك PON3 في توازن الأنسجة ضد الإجهاد التأكسدي بنفس الطريقة مثل الباراكسوناز -1 و-2. في الواقع، في المختبر، يقوم PON3 بتحليل بعض المنتجات المشتقة من عملية الأكسدة، مثل كل من الدهون الفوسفاتية المؤكسدة وبيروكسيدات الدهون (الهيدرولية) في oxLDL، مما يؤدي إلى قمع سلسلة انتشار الأكسدة في الدهون والدهون الفوسفاتية الأخرى [66].

في الواقع، أشارت الدراسات السابقة إلى أن الانخفاض في تركيز PON3 يرتبط بمرض الشريان التاجي والسمنة وأمراض الكبد المزمنة [67-69]. بالإضافة إلى ذلك، في جزيئات HDL من المرضى الذين يعانون من الذئبة الحمامية الجهازية ومرض السكري من النوع الأول، لوحظ أن محتوى PON3 قد استنفد، وارتبط بتصلب الشرايين تحت الإكلينيكي [70].

علاوة على ذلك، فقد وصفت الدراسات الحديثة زيادة التعبير عن PON3 في أنواع مختلفة من الخلايا السرطانية [56،71]. حاليًا، هناك ستة تعدد الأشكال الموصوفة في منطقة المروج لجين PON3: C-567T, A{{5} }G، C-746T، G-4105A، T-4970G، وA-4984G. هذه الأشكال المتعددة ليس لها تأثير يذكر على تركيز PON3 [66].

3. الأمراض التنكسية العصبية

يحتوي دماغ الإنسان السليم على حوالي 100 مليار خلية عصبية، وهي مترابطة بواسطة آليات كيميائية حيوية تسمى المشابك العصبية. وبهذه الطريقة، ومن خلال الدوائر العصبية للدماغ، يتم إنشاء القاعدة الخلوية للذكريات والأفكار والأحاسيس والعواطف والحركات والمهارات. عندما تحدث تغييرات لا رجعة فيها في مكان الدماغ، تبدأ عملية التنكس العصبي، مما يؤدي إلى أنواع مختلفة من أمراض التنكس العصبي، الشكل 4.

قد تترافق هذه العملية مع التغيرات في الخلايا العصبية، والخلايا الدبقية، وكذلك من التغيرات الأيضية، أو الأمراض الجهازية التي تغير نفاذية الحاجز الدموي الدماغي (BBB) ​​ويمكن أن تغير الوظائف المعرفية [72،73]. وهكذا، فإن الدماغ تصبح البيئة عرضة للتغيرات المرضية، مع فقدان وظيفة الخلية، وموت الخلايا، وزيادة الالتهاب العصبي، والإجهاد التأكسدي، وبيروكسيد الدهون. تؤثر هذه العوامل معًا على الخواص البيوكيميائية والفسيولوجية لغمد الثيميلين [74]. يشتق تكوين المايلين في الجهاز العصبي المركزي من تورط غشاء البلازما الخلايا الدبقية الكبيرة حول المحور العصبي.

يتكون التركيب الهيكلي للدماغ من البروتينات (حوالي 15-30%) والدهون (70-85%): الكولسترول (معظمه غير أستره)، الدهون الفوسفاتية، والجليكوليبيدات بنسبة 2:2:1. بالإضافة إلى ذلك، يحتوي الدماغ على حوالي 20-30% من إجمالي الكوليسترول في الجسم [74،75]. تبادلات الكولسترول بين الجهاز العصبي المركزي والدورة الدموية محدودة للغاية. وهذا يساعد على تجنب تلف الأنسجة وإصابتها [75-77]. العلاقة بين الكولسترول والأمراض التنكسية العصبية طويلة الأمد [78]. ترتبط التغيرات في استقلاب الدهون في الدماغ بتراكم البروتين وبداية تكوين لوحة الشيخوخة [79].

بالإضافة إلى ذلك، في العديد من الدراسات الحديثة، ارتبط محتوى الكوليسترول والتغيرات في جين Apo-E بعوامل الخطر التي تؤدي إلى تدهور الوظيفة الإدراكية وتطور الخرف [80،81]. علاوة على ذلك، ارتبط النمط الجيني Apo-Eε4 بتراكم بروتينات الأميلويد والتاو، وكلاهما مرتبط بتطور الخرف [82-85].

ومن المثير للاهتمام أن ثورفالدسون وآخرون. [86] لاحظ وجود علاقة غير خطية بين تركيز الكوليسترول الكلي (القيم المنخفضة والعالية) وتدهور الإدراك. بالإضافة إلى ذلك، تنخفض مستويات الكوليسترول الإجمالية بمرور الوقت والمناطق المرتبطة بمعدل التدهور المعرفي. من ناحية أخرى، بينيت وآخرون. [87] لم يتم العثور على علاقة بين الكوليسترول الكلي في البلازما وجزيئاته، والدهون الثلاثية في البلازما مع حمل الأميلويد في الشيخوخة. ومع ذلك، فمن الممكن أن تحدث تغيرات في استقلاب الدهون في الجهاز العصبي المركزي دون اكتشاف أي تعديلات في الدورة الدموية.

لمزيد من المعلومات: 1950477648