دور الباروكسوناز في أمراض التنكس العصبي البشرية الجزء 3

مجموعة جينات PON متعددة الأشكال إلى حد كبير، فهي قادرة على تقديم تباين واسع وترددات مختلفة بين الأعراق، وكذلك في الأمراض المختلفة. كان تعدد الأشكال Q192R عاملاً تمييزيًا بين AD وVD؛ ومع ذلك، لم يكن هناك اختلاف في التوزيعات الجينية بين المجموعات [199].

كانت العلاقة بين مجموعة الجينات PON والذاكرة محور البحث العلمي. تظهر الأبحاث أن هناك علاقة لا تنفصم بين مجموعة الجينات PON والذاكرة. مجموعة الجينات PON هي مجموعة من الجينات ذات وظائف كيميائية حيوية مماثلة يمكن أن تؤثر على العمليات الفسيولوجية والكيميائية الحيوية لجسم الإنسان، بما في ذلك التمثيل الغذائي، ومضادات الأكسدة، والمناعة، والوقاية العصبية.

أظهرت دراسة حديثة أن أحد أعضاء مجموعة جينات PON، وهو جين PON1، يرتبط ارتباطًا وثيقًا بالذاكرة. تثبت هذه الدراسة أن عيوب بروتين PON1 الناجمة عن طفرات جين PON1 ستقلل بشكل كبير من استخدام الدماغ للأكسجين، مما يؤدي إلى انخفاض الوظيفة الإدراكية. وقد وجدت دراسات أخرى أيضًا أن جين PON2 يرتبط بالقدرة الإدراكية للدماغ ومستوى الذكاء.

توفر لنا نتائج هذه الدراسات فهمًا أعمق لحقيقة أنه لا ينبغي لنا التركيز على صحة أجسادنا فحسب، بل أيضًا على صحة أدمغتنا. يعد الحفاظ على وظيفة مجموعة الجينات PON الصحية أحد العوامل المهمة في الحفاظ على صحة أجسامنا وعقولنا. من خلال الحفاظ على نمط حياة صحي، مثل تناول الطعام بشكل جيد، وممارسة الرياضة بانتظام، والحصول على قسط كاف من النوم، والحد من التوتر، يمكننا مساعدة مجموعة جينات PON لدينا على الحفاظ على الوظيفة الطبيعية، وبالتالي تحسين الذاكرة والوظيفة الإدراكية. بالإضافة إلى ذلك، يمكننا تدريب أدمغتنا وتعزيز الذاكرة والقدرات المعرفية من خلال أنشطة مثل التدريب المعرفي، وتعلم مهارات جديدة، والقراءة.

مجتمعة، يكشف الارتباط بين مجموعة الجينات PON والذاكرة عن العلاقة الوثيقة بين صحة الجسم والدماغ. من خلال الحفاظ على نمط حياة صحي وتدريب أدمغتنا بنشاط، يمكننا تحسين ذاكرتنا وقدراتنا المعرفية، مما يؤدي إلى حياة أكثر صحة وإشباعًا. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لـ Cistanche deserticola أن يحسن الذاكرة بشكل كبير، لأن Cistanche deserticola يمكنه أيضًا تنظيم توازن الناقلات العصبية، مثل زيادة مستويات الأسيتيل كولين وعوامل النمو. هذه المواد مهمة جدًا للذاكرة والتعلم. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche deserticola أيضًا تحسين تدفق الدم وتعزيز توصيل الأكسجين، مما يضمن حصول الدماغ على العناصر الغذائية والطاقة الكافية، وبالتالي تحسين حيوية الدماغ والقدرة على التحمل.

انقر فوق "معرفة" لتحسين الذاكرة قصيرة المدى

من ناحية أخرى، فإن الارتباط بين Q192R ومرض الزهايمر ومرض الشريان التاجي (CAD) أمر مثير للجدل. سكاتشي وآخرون. [200] لاحظوا ترددًا منخفضًا للأليل R لدى الأفراد المصابين بمرض الزهايمر؛ أبرز التعديل حسب العمر والجنس وتعدد الأشكال لـ Apo-Eε4 أن النمط الجيني PON1 RR كان عاملاً وقائيًا لمرض الزهايمر، في حين أنه بالنسبة للأفراد الشباب المصابين بمرض CAD، ارتبط هذا النمط الوراثي بعامل خطر [200].

تم الإبلاغ عن نتائج مماثلة للأليل R في السكان الصينيين. وأشار وجود أليل R إلى عامل وقائي ضد تطور م [201]. ومع ذلك، في المرضى السنغافوريين الصينيين الأكبر سنًا، ارتبط أليل R بحالة وظيفية أسوأ، ووجود أعراض عصبية نفسية، وخرف متقدم شديد في المرضى الذين يعانون من الخرف المختلط [202].

ومن المثير للجدل، أنه في السكان الفرنسيين، يبدو أن أليل R يمثل خطرًا للخرف، جنبًا إلى جنب مع أليل T (C-107T)، بشكل مستقل عن أليل Apo-Eε4 [203]. ومع ذلك، SNP Q192R من PON1 لم يرتبط هذا الجين بخطر الإصابة بمرض الزهايمر في السكان الإيطاليين والبولنديين [204,205]. PON1 هو مثبط خارجي للأسيتيل كولينستراز (ChEI) [206].

تم تقييم تأثير SNP Q192R في الاستجابة للعلاج باستخدام ChEIs في مجموعة صغيرة من المرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر [207]. كان لدى الأفراد المصابين بـ AD والأليل R استجابة أفضل للعلاج مقارنة بأفراد QQ المتماثلين [207]. وأشار الباحثون إلى أن الأليل كان مرتبطًا بقدرة أكبر على التحلل المائي للإنزيم؛ لهذا السبب، قد يكون هناك تآزر في استقلاب الأدوية مثل دونيبيزيل، جالانتامين، وريفاستيجمين، مما قد يحسن فعاليتها [207].

من ناحية أخرى، أظهرت دراسة أخرى أجريت على ثلاثة PON1 SNPs (Q192R وL55M وA−162G) عدم وجود تغيير في الاستجابة للعلاج بمثبطات الأسيتيل كولينستراز في المرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر [208]. هناك عدة عوامل يمكن أن تغير الاستجابة العلاجية لمثبطات الأسيتيل كولينستراز. ومع ذلك، لا توجد دراسات مرتبطة بالنشاط الأنزيمي PON1 وتعدد الأشكال مع التعرض البيئي، وعادات الأكل، والعوامل الوراثية للقابلية للإصابة بمرض الزهايمر، وتعدد الأشكال المرتبط باستقلاب الدواء، [209-211].

في المرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر، ارتبط النمط الجيني TT المتماثل (PON1 C-107T) بتغير في توزيع كوليسترول البروتين الدهني مع ارتفاع معدل انتشار LDL أصغر وأكثر كثافة [212]. وقد ارتبط أيضًا بزيادة مستويات LDL المؤكسدة في البلازما [212]. يساهم الإجهاد التأكسدي في مرض الزهايمر في أكسدة البروتين الدهني، وزيادة التهاب الأعصاب، وفقدان الخلايا العصبية، وتلف بطانة الأوعية الدموية [213،214].

ومع ذلك، فهذه آليات متعددة العوامل ولا يمكن أن تعزى إلى وجود تعدد الأشكال واحد. بالإضافة إلى ذلك، في دراسة الحالات والشواهد الإيطالية، لم يلاحظ أي ارتباط بين أليل T (C-107T) وتطور AD. في الواقع، لم يتم العثور على ارتباط النمط الجيني Apo-Eε4 [215]. ارتبط تعدد الأشكال الآخر في جين المنطقة المعزز PON-1، SNP C-108T، بتطور AD.

كان أليل T أكثر شيوعًا في المرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر، وارتبط النمط الجيني المتماثل (TT) بانخفاض نشاط الأريلستراز لـ PON1 [216,217]. ومع ذلك، فإن العلاقة بين AD وSNP PON1 C-107T وC-108T لا تزال بحاجة إلى توضيح.Erlich et al. [58] تم التنميط الجيني لـ 29 تعدد الأشكال في منطقة الجينات PON في مجموعة كبيرة تتألف من المنحدرين من أصل أفريقي والقوقازيين المصابين بمرض الزهايمر.

وقد لوحظ أن موقع الارتباطات الإيجابية لتطور مرض الزهايمر تم العثور عليه في مناطق متميزة في جين PON في كلا العرقين. أظهرت تحليلات النمط الفرداني للنافذة المنزلقة أن SNP C-161T كان مرتبطًا بمرض AD؛ ومع ذلك، لم يكن SNP C-161T مرتبطًا بـ AD في مجتمع AD الفرنسي [218].

بالإضافة إلى ذلك، أنشأ المؤلفون نمط ارتباط يكون فيه لوجود الأليل T تأثير ضار، بشكل مستقل أو بالاشتراك مع أنماط وراثية أخرى [58]. علاوة على ذلك، في هذه الدراسة، تبين أن تعدد الأشكال (SNPs)، A-107G، Q192R، L55M في PON1 وC311S في PON2، قبل أن يرتبط بخطر AD قد لا يعمل بشكل مستقل، بل في اختلال التوازن مع الأشكال المتعددة الأخرى المرتبطة مع الفيزيولوجيا المرضية م.

يمكن لهذه النتائج أن تفسر جزئيًا التناقضات بين الدراسات التي تبحث في تعدد الأشكال PON1 Q192R وL55M المرتبط بتطور مرض الزهايمر. بالإضافة إلى ذلك، كان لدى المرضى الذين يعانون من MM متماثل الزيجوت زيادة قدرها 2.5- أضعاف في نسبة A 42/A 40 في القشرة الأمامية مقارنة بالأشخاص الذين يعانون من مرض AD الذين يحملون النمط الجيني LL [219]. علاوة على ذلك، كان لدى مرضى AD الذين لديهم أليل R (Q192R) نسبة A 42 / A 40 أقل بكثير مقارنة بمرضى AD متماثلي اللواقح Q192Q [219].

بالإضافة إلى ذلك، أظهر الأفراد الذين لديهم أليل M (L55M PON1) انخفاضًا في الكمية الإجمالية لمستقبلات النيكوتين ونشاط ناقلة أسيتيل الكولين (CHAT) في القشرة الصدغية [219]. أكدت مجموعة كبيرة من الحالات السريرية هذه الدراسة عن طريق تشريح الجثث (ن=1.066) [220]. ارتبط أليل M الخاص بـ L55M SNP بخطر الإصابة بمرض ADin عند الرجال. يتمتع الرجال والنساء الذين لديهم النمط الجيني MM-QQ بمعدل بقاء أعلى (حوالي 2.5 سنة) وعمر ظهور المرض متأخرًا (حوالي 1.5 سنة).

بالإضافة إلى ذلك، كان لدى الأفراد المصابين بمرض Rallele انخفاض في كل من مستويات A42 ونسب A42/A40. في الحصين والقشرة الأمامية، أظهر المرضى الذين لديهم النمط الجيني MM انخفاضًا في تركيز A40 وزيادة في نسب A42/A40 مقارنة بكلا الطرازين الوراثيين LM وLL. في الرجال الذين لديهم النمط الوراثي MM، لوحظ وجود لويحات شيخوخة عصبية أكثر من أولئك الذين لديهم النمط الوراثي LL في التلفيف المغزلي والقشرة الأمامية [220].

من ناحية أخرى، في التحليل التلوي، كان الأفراد الذين لديهم تعدد الأشكال PON1 Q192R وL55M غير معرضين للمرض [221]. يكون نشاط PON1 منخفضًا في أشكال مختلفة من الخرف [40,199,222–226]. وارتبط انخفاض نشاط PON1 بزيادة في عملية تصلب الشرايين لدى مرضى AD [227]. ارتبط انخفاض نشاط الباروكسونيز لدى المرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر مع الأشكال الإسوية Apo-Eε4 وكل من الكوليسترول الكلي والكوليسترول المنخفض الكثافة (LDL) [228].

في الواقع، ارتبطت النسبة بين PON1 ونشاط أسيتيل هيدرولاز عامل تنشيط الصفائح الدموية (PAF-AH) بزيادة LDL المؤكسد [229]. علاوة على ذلك، 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine (8-OHdG)، وهو منتج مؤكسد مشتق من deoxyguanosine، يتكون بعد عملية الأكسدة في الحمض النووي، وقد ارتبط سلبًا بنشاط PON1 في مرضى AD [230 ].

ومع ذلك، أظهرت النسبة بين نشاط الأريلستراز PON1 وApoAI علاقة عكسية مع تركيز كل من البروتينات الكلية والفوسفوريلاتاتاو في المرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر في السائل النخاعي [231].

3.4. مرض الشلل الرعاش

يتميز مرض باركنسون (PD) بانخفاض قوي في إنتاج الدوبامين في المادة السوداء، وذلك بسبب انحطاط الخلايا العصبية الدوبامينية. هذه العملية بطيئة؛ في البداية، هناك خلل في النظام الحركي، وفي الحالات الأكثر تقدمًا يتم ملاحظة أعراض غير حركية. في الوقت الحالي، يعاني حوالي 1% من الأشخاص في العالم الذين تزيد أعمارهم عن 60 عامًا من مرض باركنسون.

سريريًا، يُظهر المرضى تغيرات في الجهاز الحركي، مثل بطء الحركة ورعاش الراحة والتصلب، وهي أعراض تُعرف باسم الشلل الرعاش [232]. ومع ذلك، فإن المرضى المصابين بأمراض خطيرة يعانون من تغيرات غير حركية، بما في ذلك فقدان حاسة الشم، والإمساك، والألم، والقلق، والاكتئاب، والذهان. في البداية، تكون الاضطرابات المعرفية خفيفة، وتتطور إلى معتدلة، ثم تتطور إلى الخرف [233].

تشمل الخصائص الفيزيولوجية المرضية لمرض باركنسون انحطاطًا بطيئًا وتدريجيًا للخلايا العصبية الدوبامينية، واستنزاف الدوبامين المجسم، واختفاء الميلانين العصبي، وظهور أجسام ليوي داخل الخلايا، المستمدة من الطي غير الصحيح لبروتين سينوكلين [234,235]. خلال تطور مرض باركنسون، هناك زيادة في بيروكسيد الدهون (المائي) وتغيير وظيفة الميتوكوندريا، بسبب تسرب الإلكترون، وما يترتب على ذلك من تكوين جذر الهيدروكسيل وبيروكسيد الهيدروجين، المرتبط باستنفاد نظام الأكسدة والاختزال.

تساهم هذه العوامل معًا في زيادة أكسدة الدوبامين في الشق التشابكي ويؤدي موت الخلايا العصبية إلى تطور الخرف [236–238]. يرجع الارتباط بين مرض باركنسون وإنزيم PON1 إلى المستقلبات السامة مثل السم العصبي الدوبامين، 1- الميثيل ارتبط -4-فينيل-1,2,3,6-رباعي هيدروبيريدين (MPTP) بتطور مرض باركنسون.

يحتوي MPTP على بنية كيميائية مشابهة لبعض الفوسفات العضوي [239,240]. علاوة على ذلك، يتم تنشيط الفوسفات العضوي حيويًا في مثبطات إنزيم الكولينستراز بعد استقلابه بواسطة أنظمة السيتوكروم P 450، ويتم تحلل شكل الأوكسون (السام) بواسطة PON1. بالإضافة إلى ذلك، ارتبطت Ballele الخاصة بـ SNP Q192R PON1 بتطور مرض باركنسون لدى السكان اليابانيين [241].

ومع ذلك، لم يرتبط الارتباط بين SNP Q192R بتطور PD في مجموعات سكانية أخرى، مثل السكان القوقازيين والصينيين [242-244]. واعتبر SNP L55M عامل خطر مستقل لتطور مجموعات سكانية غير مبالية PD. كان تواتر الأليل M أعلى في مرضى باركنسون، وكان الخطر النسبي المقدر أعلى مرتين تقريبًا عند مقارنته بالأفراد المتماثلين الزيجوت للأليل L [245,246].

بالإضافة إلى ذلك، ارتبط التعرض البيئي للديازينون والكلوربيريفوس والباراثيون لدى الأفراد ذوي الأنماط الجينية المتماثلة QQ وMM (SNPs Q192 وL55M، على التوالي) بتطور مرض باركنسون بنسبة تصل إلى ثلاث مرات [247].

وفي الواقع، كان الاستخدام المتكرر للمواد الكيميائية الفوسفاتية العضوية مرتبطًا بمرض باركنسون بنسبة تصل إلى 71%. كان لدى الأفراد الذين لديهم كلا النمطين الجينيين المتماثلين MM وQQ فرصة ستة أضعاف تقريبًا لتطوير PD [248]. إن وجود هذه الأشكال المتعددة يميز "الاستقلاب البطيء" للفوسفات العضوي. ومع ذلك، في دراسات أخرى، لم يتم ملاحظة الارتباط بين PON1 وPDتعدد الأشكال [205،249-251].

تعدد الأشكال في PON1 G-832ارتبطت منطقة المروج بـ PD. كان Aallele أكثر شيوعًا بين مجموعة التحكم منه في مرضى PD وقد يكون له تأثير وقائي [252]. بالإضافة إلى ذلك، كان SNP G-832A غير متوازن مع تعدد الأشكال PON1 C-909G. [252]. ارتبط تعدد الأشكال الموجود في منطقة الترويج PON1-، C-909G، بزيادة التعبير عن الجين PON1 [253].

في المرضى الذين يعانون من مرض باركنسون الذين يعيشون في منطقة ريفية معرضة للمبيدات الحشرية، تم تقليل أنشطة مصل الأسيتيل كولينستريز (AChE) وPON1. وقد لوحظ وجود خلل في الارتباط بين PON1 وموضع AChE. تعدد الأشكال في المنطقة المحفزة PON1 C108T وحذف AChE (ارتبط بتطور مرض باركنسون مرتين تقريبًا [254]. اقترح المؤلفون أن التفاعل الوراثي في ​​موضع AChE وPON1 قد يزيد من حدوث مرض باركنسون الناجم عن المبيدات الحشرية [254] ارتبط انخفاض المصل في إجمالي الكوليسترول، LDL، PON1، واليورات بتطور مرض باركنسون.

بالإضافة إلى ذلك، ارتبط تركيز الفيريتين في المصل عكسيا مع نشاط PON1 [255]. قد يكون الارتباط بين الفيريتين وPON1 رابطًا بين الالتهاب ونظام مضادات الأكسدة الأنزيمية [43]. ارتبط انخفاض نشاط باراكسوناز المصل لدى مرضى PD بزيادة الإجهاد التأكسدي وبيروكسيد الدهون والتغيرات في علامات استقلاب الحديد [256-258].

4 - نتائج

ارتبط نشاط PON1 وتعدد الأشكال بالأمراض التنكسية العصبية. ومع ذلك، مع الأخذ في الاعتبار أن PON1 قد يكون له أنشطة بلازما لا تعكس نشاط الإنزيم في الجهاز العصبي المركزي، لا يُعرف سوى القليل نسبيًا حتى الآن عن الدور الحقيقي لـ PONs في الجهاز العصبي المركزي أو آلية عملها.

تشير البيانات إلى أن تعدد الأشكال المزمنة Q192R وL55M هي عوامل خطر لتطور أمراض التنكس العصبي. ومع ذلك، فإن العديد من الدراسات الأخرى تصف نتائج متناقضة. على الرغم من وصف دور PONs على أنها إنزيمات هيدرولاز في العديد من الأمراض، إلا أنه لا تزال هناك دراسات قوية غير كافية لتوضيح العلاقة بين تعدد أشكال مجموعة جينات PONs، بما في ذلك PON2 وPON3، والأنشطة الأنزيمية في عملية التنكس العصبي. .

تعد الدراسات على المستوى الخلوي ضرورية لفهم الوظائف الفسيولوجية للـ PONs في الخلايا الدبقية الكبيرة والصغيرة والخلايا العصبية. تشير الاختلافات في توزيع وخصائص PONs في جسم الإنسان إلى أنه قد يكون هناك نشاط نسيجي محدد لكل إنزيم.

ومع ذلك، عند أخذ جميع الدراسات معًا، يبدو أن الباروكسوناز له دور في تقليل و/أو الوقاية من عملية التنكس العصبي المرتبطة باختلال توازن نظام الأكسدة والاختزال. يمكن أن توفر الدراسات الإضافية في هذا الاتجاه معلومات كافية من شأنها أن تؤدي إلى تدخلات دوائية سريرية جديدة.

مساهمات المؤلف: إعداد المسودة الأصلية للكتابة، COR، DL، وSPB؛ مراجعة الكتابة والتحرير، COR، DL وSPB؛ الحصول على التمويل، SPB لقد قرأ جميع المؤلفين النسخة المنشورة من المخطوطة ووافقوا عليها.

التمويل: تم دعم هذا العمل من خلال المنح المقدمة من Conselho Nacional de Desenvolvimento Científicoe Tecnológico (CNPq)؛ Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)؛ المعهد الوطني للعلوم والتكنولوجيا - مجمعات السوائل (INCT-FCx)؛ المعهد الوطني للعلوم والتكنولوجيا في الطب التجديدي (INCT-Regenera)، وجميعهم من البرازيل.

شكر وتقدير: تم إنشاء الأرقام الواردة في هذا المنشور في BioRender.com

تضارب المصالح: المؤلفون يعلنون عدم وجود تضارب في المصالح.

مراجع

1. منظمة الصحة العالمية. الحد من مخاطر التدهور المعرفي والخرف: المبادئ التوجيهية لمنظمة الصحة العالمية . منظمة الصحة العالمية: جنيف، سويسرا، 2019؛ ردمك 9789241550543.

2. منظمة الصحة العالمية. خطة العمل العالمية بشأن استجابة الصحة العامة للخرف 2017-2025؛ منظمة الصحة العالمية: جنيف، سويسرا، 2017؛ رقم ISBN 978-92-4-151348-7.

3. ماتيو، سي. بابو، RV. Paul Taylor، J. ما وراء التجميع: التحولات الطورية المرضية في الأمراض التنكسية العصبية. ساينس 2020، 370، 56-60. [المرجع المتقاطع]

4. رايشرت، CO؛ دي فريتاس، FA؛ سامبايو سيلفا، J .؛ روكيتا روزا، إل. دي باروس، PL؛ ليفي، د.؛ Bydlowski، SP Ferroptosis آليات المشاركة في الأمراض التنكسية العصبية. كثافة العمليات. جيه مول. الخيال العلمي. 2020، 21، 8765. [المرجع المتقاطع]

5. سينغ، أ. كوكريتي، ر. ساسو، ل.؛ Kukreti، S. الأكسدة: مُعدِّل رئيسي في الأمراض التنكسية العصبية. الجزيئات 2019،24، 1583.

6. لين، طن متري؛ بيل، MF خلل الميتوكوندريا والإجهاد التأكسدي في الأمراض التنكسية العصبية. طبيعة 2006، 443، 787-795. [مجلات]

7. ليجوري، أنا؛ روسو، ج.؛ كورسيو، ف؛ بولي، ج.؛ أران، ل.؛ ديلا مورتي، د.؛ جارجيولو، ج.؛ تيستا، ج.؛ كاتشياتور، F.؛ بونادوس، D.؛ وآخرون. الإجهاد التأكسدي، والشيخوخة، والأمراض. كلين. تدخل. الشيخوخة 2018، 13، 757. [مجلات]

8. ليفي، د.؛ رايشرت، CO؛ Bydlowski، SP أنشطة Paraoxonases وتعدد الأشكال في أمراض كبار السن والشيخوخة: نظرة عامة. مضادات الأكسدة 2019، 8، 118. [CrossRef]9. روزا فرنانديز، L.؛ ماسيلي، LMF. مايدا، نيويورك؛ بالميسانو، ج.؛ Bydlowski، SP من الخارج إلى الداخل، من الداخل إلى الخارج: التحليل البروتيني للإجهاد البطاني بوساطة 7-الكوليسترول الكيتوني. الكيمياء. فيز. الدهون 2017، 207، 231-238. [CrossRef] [مجلات]

10. روزا فرنانديز، ل.؛ ستيرن، ACB. كافاجليري، آر دي سي؛ نوغيرا، FCS؛ دومونت، G.؛ بالميسانو، ج.؛ Bydlowski، SP 7- يتغلب الكيتوكولسترول على مقاومة الأدوية في خطوط خلايا سرطان الدم النخاعي المزمن بما يتجاوز آلية MDR1. جيه. البروتيوميات 2017، 151، 12-23. [المرجع المتقاطع]

For more information:1950477648nn@gmail.com