الجزء 1: تجربة الاستراتيجيات العلاجية الوقائية العصبية والتنكسية العصبية في التصلب المتعدد
Mar 22, 2022
اتصال:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساب: 008618081934791
Niklas Huntemann1،2 · Leoni Rolfes1 · Marc Pawlitzki2 · Tobias Ruck1 · Stefen Pfeufer2 · Heinz Wiendl2 · Sven G. Meuth1
مقبول: 15 أبريل 2021 / تم النشر على الإنترنت: 4 يونيو 2021
© المؤلف (المؤلفون) 2021
Cistanche له تأثير اعصاب جيد جدا
الملخص
في الماضي القريب ، تمت الموافقة على عدد كبير من الأدوية لعلاج التصلب المتعدد (MS). تقتصر هذه العلاجات بشكل أساسي على استراتيجيات تعديل المناعة أو كبت المناعة ولكنها لا تعالج بشكل كاف إعادة الميالين وحماية الأعصاب. ومع ذلك ، عدةالتنكس العصبيأظهر الوكلاء إمكانات في الأبحاث قبل السريرية ودخلوا المرحلة الأولى إلى الثالثة من التجارب السريرية. على الرغم من أن أيا من هذه المركبات لم يشرع بعد إلى الموافقة ، فإن فهم أسباب الفشل يمكن أن يوسع معرفتناحماية الأعصابوالتنكس العصبيفي MS. علاوة على ذلك ، تتميز معظم الأساليب التي تم فحصها بآليات عمل متسقة وأثبتت فعاليتها المقنعة في الدراسات على الحيوانات. وبالتالي ، فإن التعلم من فشلهم سيساعدنا في فرض ترجمة النتائج المكتسبة في الدراسات قبل السريرية إلى تطبيق إكلينيكي. هنا ، نلخص التجارب على علاج MS المنشورة منذ عام 2015 والتي إما فشلت أو توقفت بسبب نقص الفعالية أو الأحداث الضائرة أو لأسباب أخرى. نحدد أيضًا الأساس المنطقي الكامن وراء هذه الأدوية ونحلل خلفية الفشل في جمع رؤى جديدة في الفيزيولوجيا المرضية لمرض التصلب العصبي المتعدد وتحسين تصاميم الدراسة المستقبلية. للإيجاز ، تركز هذه المراجعة على العوامل التي تعزز إعادة الميالين والأدوية بشكل أساسياعصابالخصائص أو الأساليب غير التقليدية. يتم تقديم التجارب السريرية الفاشلة التي تسعى إلى تعديل المناعة في مقال منفصل.
K
النقاط الرئيسية
هناك حاجة إلى تصميمات دراسة مبتكرة مع درجات سريرية متكاملة وفترات مراقبة أطول لتصويرهاعصبيواعصابتأثيرات.
على وجه الخصوص ، التجارب الإضافية تجمع بين واعدةالتوليد العصبييمكن أن تكون المركبات ذات العلاجات عالية الفعالية بالأجسام المضادة أحادية النسيلة مقاربات مواتية.
يجب أن تؤخذ التأثيرات المرتبطة بالعمر ، بالإضافة إلى تأثير مدة سهولة المرض ، في الاعتبار بشكل أكبر عند تصميم الدراسات التقييمية.اعصابومولد الخلايا العصبيةعملاء.
1 المقدمة
شهد علاج التصلب المتعدد اختراقات خلال الـ 25 عامًا الماضية ، حيث تمت الموافقة على العديد من العوامل الجديدة ومضاعفة الخيارات العلاجية لرعاية المرضى [1]. تم تصميم الغالبية العظمى من هذه الأدوية لتعديل وظائف الخلايا المناعية ، مما يفيد في الغالب المرضى الذين يعانون من مرض التصلب العصبي المتعدد الناكس (RRMS). ومع ذلك ، يظهر حوالي 10-15 بالمائة من المرضى مسار المرض الأساسي المزمن التقدمي (PPMS) ، وكذلك في RRMS ، يحدث الانتقال إلى التصلب المتعدد التقدمي الثانوي (SPMS) بشكل متكرر [2]. ويرافق التحول إلى MS التدريجي تحول منالتهاب الأعصابمدفوعة التسبب المرض نحو التنكس العصبي [3]. وبالتالي ، يتم إضعاف فعالية العلاج المناعي في المرضى الذين يعانون من دورات المرض التدريجي [4 ، 5]. وهكذا ، فإن العلاجات الداعمةالتنكس العصبيمطلوبة بشكل عاجل. من المحتمل أن تتضمن هذه الأساليب الاستراتيجيات التي تعزز إعادة الميالين من خلال إحداث تكاثر واختلاف الخلايا السليفة قليلة التغصن (OPCs) بالإضافة إلى بقاء الخلايا قليلة التغصن الناضجة [6]. بالإضافة إلى إعادة الميالين ، يمكن أيضًا تحقيق التنكس العصبي عن طريق العوامل التي توفر الحماية العصبية. تستهدف هذه العوامل طيفًا واسعًا من العمليات الضارة مثل السمية المثيرة ، أو اختلال وظائف الميتوكوندريا ، أو الإجهاد التأكسدي [7]. لسوء الحظ ، في الوقت الحالي لم تشق أي من هذه المركبات التنكسية العصبية طريقها إلى الاستخدام السريري [8].
ومع ذلك ، فإن الأدوية التي تم اختبارها في التجارب السريرية تستند بشكل عام إلى أساس منطقي قاطع وتم تقييمها بشكل مفرط في التجارب على الحيوانات. الأسباب الكامنة وراء فشلهم متنوعة.
في بعض الدراسات ، لم تكن الرؤى المكتسبة من النماذج الحيوانية قابلة للترجمة إلى تجارب إكلينيكية ، على الرغم من أنها لم تكن تفتقر إلى مبررات فسيولوجية مرضية مدروسة. في حالات أخرى ، حدثت أحداث عكسية غير متوقعة (AEs) أو أدت أوجه القصور المنهجية إلى حجب الآثار المفيدة المحتملة للمركبات التي تم فحصها. تتضمن هذه القيود في تصميم التجربة نقاط نهاية الدراسة غير المناسبة ، وفترات المتابعة غير الكافية ، وتحيزات العينات. لذلك ، يعد تحليل هذه الدراسات أمرًا حاسمًا للتقدم في كل من الأبحاث قبل السريرية والبحوث السريرية.
تقيم هذه المراجعةعصبيواستراتيجيات العلاج البديل في مرض التصلب العصبي المتعدد منذ عام 2015 التي دخلت المرحلة السريرية الأولى والثالثة من التجارب وإما فشلت أو توقفت. أولاً ، نصف آليات العمل بناءً على البيانات السريرية (السابقة) الكامنة وراء كل نهج. بعد تحديد التجربة المعنية ، نحدد الأسباب الرئيسية للفشل ونحدد العواقب للبحث المستقبلي حول المناعة الذاتيةالتهاب الأعصابو MS.
التنين الأعشاب cistancheإلى عن علىمرض الزهايمر
2 طرق
لتحديد التجارب ذات الصلة ، أجرينا بحث MEDLINE عن المقالات المؤهلة كما هو موضح سابقًا [9]. قمنا بتضمين مقالات تم نشرها بين 1 يناير 2015 و 31 ديسمبر 2020. كانت المصطلحات المستخدمة في عناوين الموضوعات الطبية هي "التصلب المتعدد" و "التجربة" و "العلاج" أو "العلاج". نظرًا لأن التجارب ذات النتائج السلبية تُنشر فقط كمستخلصات أو لا تُنشر على الإطلاق ، فقد بحثنا أيضًا عن الدراسات ذات الصلة التي تم الحصول عليها من المؤتمرات الدولية (الاجتماع السنوي للأكاديمية الأمريكية لطب الأعصاب [AAN] ، اللجنة الأوروبية / الأمريكية للعلاج والبحث في التصلب المتعدد [ ECTRIMS / ACTRIMS]) ، استشارة السجلات الوطنية والدولية للتجارب السريرية (مكتبة الولايات المتحدة الوطنية للطب ؛ Clinicaltrials.gov ؛ قاعدة بيانات التجارب السريرية لسلطات تنظيم الأدوية في الاتحاد الأوروبي [EudraCT]) ، والاتصالات الشخصية مع المؤلفين بعد إزالة التكرارات ، أجرينا فحصًا تجريديًا أو نصًا كاملًا لاستبعاد التجارب على المركبات التي إما:
أنا. وصلت إلى نقطة نهاية الدراسة الأولية (PSE)
ثانيا. كان الغرض منه علاج المضاعفات الثانوية لمرض التصلب العصبي المتعدد (مثل التشنج والتعب)
ثالثا. التي تم فحصها بالاشتراك مع أدوية أخرى إذا لم تتم الموافقة على الدواء الآخر من قبل وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) / إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لعلاج مرض التصلب العصبي المتعدد.
إذا أجريت الدراسات في مجموعات مع كل من مرض التصلب العصبي المتعدد الانتكاس أو التهاب العصب البصري الحاد (AON) ومرضى التصلب العصبي المتعدد التدريجي ، فقد تم تخصيص المركب لأي مجموعة سائدة في العدد.
أرجع البحث الموضح 6656 سجلاً ، 21 منها ، بإجمالي 15 وكيلًا متميزًا ، تفي بمعايير التضمين الخاصة بنا (للحصول على تفاصيل حول استراتيجية البحث ، انظر الشكل 1 ؛ للحصول على تفاصيل حول المركبات الفردية ، انظر الجدول 1).
3 تجارب سريرية فاشلة في التهاب العصب البصري الحاد والتصلب المتعدد الانتكاس
3.1 النهج الوقائية العصبية
إلى حد ما ، يمكن فهم مرض التصلب العصبي المتعدد على أنه تفاعل بينالتهاب الأعصابوتنكس عصبي[10]. وبالتالي ، بالإضافة إلى العلاجات المعدلة للمناعة ، هناك حاجة ماسة لهااعصابالعلاجات لتحسينالتنكس العصبيالعمليات وتأخير تطور الإعاقة في مرض التصلب العصبي المتعدد.حماية الأعصابيتضمن عددًا كبيرًا من الآليات التي تتراوح من دعم العوامل الغذائية والحماية من السمية المفرطة وكذلك الإجهاد التأكسدي إلى استعادة وظيفة الميتوكوندريا [7 ، 8]. نظرًا لهذه المجموعة المتنوعة من الأهداف ، فإن نطاقًا واسعًا مناعصابتم اختبار العوامل في التجارب السريرية.
3.1.1 أتورفاستاتين
3.1.1.1 معلومات أساسية تُستخدم مثبطات اختزال هيدروكسي ميثيل الغلوتاريل- CoA (يشار إليها هنا باسم الستاتين) على نطاق واسع
العوامل التي تستهدف عسر شحميات الدم. إلى جانب تثبيط مسار الميفالونات ، ثبت أن الستاتين يمنع السمية المثيرة [11] ، ويحفز إفراز عوامل التغذية العصبية [12] ، ويقلل من إطلاق الجذور الحرة بسبب قمع سينسيز أكسيد النيتريك المحرض [13]. وَرَاءَحماية الأعصاب، الستاتينات تظهر خصائص مناعية. من بينها تقييد عرض المستضد [14] ، وتثبيط هجرة الكريات البيض عبر الحاجز الدموي الدماغي (BBB) [15] ، وتحريض تحول الاستجابة الالتهابية تجاه الخلايا التائية المساعدة 2 (TH2) [16]. النظر في هذهاعصابوالتأثيرات المعدلة للمناعة ، أثبت علاج الستاتين بشكل غير مفاجئ فعاليته المقنعة في التهاب الدماغ والنخاع المناعي التجريبي (EAE) [15 ، 16]. علاوة على ذلك ، أشارت العديد من الدراسات الصغيرة إلى فائدة العقاقير المخفضة للكوليسترول في RRMS ، إما بمفردها أو بالاشتراك مع interferon- [17-21].
3.1.1.2 الدراسات في عام 2016 ، تم نشر نتائج دراسة ARIANNA [22].
عند تسجيل 154 مريضًا من RRMS ، تم تقييم أتورفاستاتين بجرعة 40 ملغ / يوم كعلاج إضافي للإنترفيرون - 1 ب على مدار 24 شهرًا بطريقة عشوائية مزدوجة التعمية يتم التحكم فيها بالغفل. فشل أتورفاستاتين في تحسين pSE ، أي التغيير في حجم الدماغ الجزئي. أيضًا ، نقاط النهاية الثانوية ، بما في ذلك السريرية (على سبيل المثال ، مقياس حالة الإعاقة الموسع [EDSS] [23] ، معدل الانتكاس السنوي [ARR]) ، المعرفي (اختبار بطارية راو [24]) ، ومعايير التصوير بالرنين المغناطيسي (على سبيل المثال ، الآفات المعززة بالجادولينيوم [الجل]) لم تتحقق.
3.1.1.3 التعليق تتماشى النتيجة المخيبة للآمال لدراسة ARI-ANNA مع فشل العديد من التجارب الأخرى التي تبحث في دور الستاتينات في RRMS [25-28 ، 33].
قبل كل شيء ، نتائج أكبر تجربة في هذا السياق ، دراسة SIMCOMBIN ، رائعة [29]. في هذه المرحلة الرابعة من التجربة ، فشل العلاج بسيمفاستاتين كعلاج إضافي للإنترفيرون - 1 في إظهار أي فائدة. بالإضافة إلى ذلك ، أكد تحليلان ميتا أن علاج الستاتين لا يحسن المعايير السريرية أو معايير التصوير بالرنين المغناطيسي في RRMS [30 ، 31]. أشارت بعض التجارب حتى إلى زيادة معدل آفات T2 أو تعزيز نشاط المرض السريري في المرضى الذين يتلقون العقاقير المخفضة للكوليسترول [18 ، 28-30 ، 32 ، 33]. قد تعتمد هذه الملاحظات على العمليات الضارة التي يسببها الستاتين. قد تؤدي هذه العمليات إلى تفاقم الحركة العصبية والتنكس. تتضمن الآليات الأساسية زيادة إفراز السيتوكينات المؤيدة للالتهابات [34] بالإضافة إلى استنفاد OPCs و oligodendrocytes ، مما يضعف إعادة الميالين [35].
علاوة على ذلك ، فإن الستاتينات تتوسط أيضًا في التأثيرات التي تعيق دمجها مع الإنترفيرون. ومن بين هذه العوامل تثبيط الفسفرة التي يسببها الإنترفيرون لمحول الإشارة ومنشط النسخ (STAT) 1 [36] ومقاومة التثبيط بوساطة الإنترفيرون لبروتينات المصفوفة المعدنية (MMPs) [37]. بالنظر إلى هذه الإجراءات العدائية ، قد يكون من الأفضل دمج الستاتينات مع العلاجات الأخرى المعدلة للمرض (DMTs) لخلق تأثيرات تآزرية. نظرًا لأن آلية عمل علاج الإنترفيرون متعددة العوامل ولا تزال غير مفهومة تمامًا
[38] ، يجب التشكيك بشكل عام في استقصاء المركبات الواعدة كأدوية إضافية للإنترفيرون. بدلاً من interferon- ، يبدو أن الدمج مع عامل مناعي عالي الفعالية يتميز بآلية عمل واضحة أكثر ملاءمة لتقييم تأثيراتحماية الأعصابوالتنكس العصبي.
والجدير بالذكر أن سيمفاستاتين قد أظهر أنه يقلل من ضمور الدماغ بنسبة 43 في المائة في تجربة مزدوجة التعمية خاضعة للتحكم بالغفل ، بما في ذلك 140 مريضًا مصابًا بـ SPMS (MS-STAT) [39]. بدأت هذه النتيجة الواعدة في تجربة المرحلة الثالثة الجارية [40]. تثير النتائج المقنعة لسيمفاستاتين في SPMS مسألة ما إذا كاناعصابقد تفوق خصائص الستاتين قدراتها المضادة للالتهابات. تجدر الإشارة إلى دراسة حديثة شملت مرضى من تجربة ARIANNA ودراسة أخرى قيمت تأثير أتورفاستاتين على RRMS كدواء إضافي للإنترفيرون - 1 [41]. تمت متابعة 42 مريضًا تم تخصيصهم للعلاج الوهمي و 27 مشاركًا تلقوا أتورفاستاتين في الدراسات الأولية لمدة 8 سنوات تقريبًا. بشكل ملحوظ ، أظهرت مجموعة أتورفاستاتين انخفاضًا في مخاطر تطور EDSS ؛ ومع ذلك ، دون تحسن كبير في معدل الانتكاس.
في الختام ، فشلت الستاتينات في تقديم فوائد لمرضى RRMS على المدى القصير. ومع ذلك ، فإن التأثيرات طويلة المدى والاستخدام في SPMS بحاجة إلى مزيد من التقييم لتأكيد النتائج الإيجابية الأولية.
3.1.2 حمض ليبويك
3.1.2.1 الخلفية
حمض ليبويك (LA) هو أحد مضادات الأكسدة المنتجة داخليًا ، والتي تستخدم ، على سبيل المثال ، لعلاج الاعتلال العصبي المحيطي السكري [42]. تعتمد الوظائف المضادة للأكسدة على مجموعة متنوعة من العمليات. مع شكله المختزل ، حمض ثنائي هيدروليبويك ، يشكل LA زوجًا قويًا من الأكسدة والاختزال [43]. معًا ، يجددون عوامل أخرى مضادة للأكسدة [44] ، ويعملون كمخلبات لأيونات المعادن [45] ، ويحسنون نشاط الميتوكوندريا [43]. من خلال مسح الجذور الحرة [44] ، يمنع LA الخلل الوظيفي بوساطة أنواع الأكسجين التفاعلي في BBB والهجرة الأحادية عبر البطانة [46]. بالإضافة إلى ذلك ، يقلل LA من إفراز السيتوكين ، والتكاثر ، والجهاز العصبي المركزي (CNS) في جر الخلايا التائية [47 ، 48]. يبدو أن التأثير على الخلايا التائية يكون ناتجًا عن زيادة داخل الخلايا في أحادي فوسفات الأدينوزين الدوري (cAMP) [49]. تم بالفعل ملاحظة العديد من التأثيرات المذكورة في مرضى التصلب المتعدد الذين يتلقون LA [50-52]. نظرًا للتأثير على عمليات الالتهاب والأكسدة ، فليس من المستغرب أن تظهر تجارب EAE فعالية LA فيالتهاب الأعصابوتنكس عصبي[47, 48].
cistanche tubulosaلميلاد
3.1.2.2 الدراسات
تم الانتهاء من تجربة المرحلة الأولى العشوائية مزدوجة التعمية والتحكم فيها بالغفل في عام 2016 ، حيث حللت آثار LA في 31 مريضًا تم تشخيصهم باستخدام AON التجريبي [53]. بدأ العلاج بـ 1200 مجم / يوم من LA أو الدواء الوهمي في غضون 14 يومًا بعد التشخيص واستمر 6 أسابيع ، تليها فترة مراقبة لمدة 18- أسبوع. قيمت pSE تأثير LA على سمك طبقة الألياف العصبية الشبكية (RNFL) بعد 24 أسبوعًا مقارنة بخط الأساس. فشلت LA في تحسين تجديد RNFL. اللافت للنظر ، أن مجموعة LA أظهرت اتجاهًا لفقدان RNFL المعزز مقارنةً بالدواء الوهمي. علاوة على ذلك ، لم يتم استيفاء معايير النتائج الثانوية (على سبيل المثال ، سمك RNFL بعد 12 أسبوعًا ، والتغيرات في حدة البصر منخفضة وعالية التباين [VA]).
3.1.2.3 التعليق يجب تفسير نتائج الدراسة التي تمت مراجعتها بحذر نظرًا لقلة عدد المشاركين وقصر فترة المتابعة [53]. ومع ذلك ، فإن النتيجة المحبطة لهذه التجربة تتعارض مع النتائج الواعدة قبل السريرية. من بين العديد من دراسات EAE التي أجريت ، مع ذلك ، تم التحقيق في اثنين فقط من الآثار على AON. أولاً ، أظهر تشودري وآخرون التخفيف من إصابة المحور العصبي بعد العلاج الوقائي والعلاجي باستخدام LA [54]. كما لوحظ حماية الخلايا العقدية الشبكية (RGCs) بواسطة ديتريش وآخرون [55]. ومع ذلك ، أفادت الدراسة الأخيرة أن هذه الحماية حسنت الوظائف البصرية فقط عندما تم إعطاء LA قبل المظاهر السريرية ولكنها فشلت في القيام بذلك عند تطبيقها بعد ظهور المرض. علاوة على ذلك ، على عكس العلاج الوقائي ، فشلت الإدارة العلاجية أيضًا في حماية طبقات الشبكية الداخلية من التنكس وتحسين التسلل الالتهابي إلى العصب البصري. لذلك ، قد يكون علاج LA في AON مناسبًا فقط عند تناوله فور ظهور الأعراض. لسوء الحظ ، لم يتم إعطاء البيانات الخاصة بالمدة المتوسطة لجرعة LA الأولى في التجربة التي تمت مراجعتها [53].
بعد ذلك ، تعيق خصائص الحرائك الدوائية للـ LA أيضًا استخدامه في الرعاية السريرية. ليس فقط نصف عمر قصير ، ولكن الأهم من ذلك ، الاختلافات القوية بين الأفراد في التركيز الأقصى والتوافر البيولوجي تعقد إدارة العلاج [52 ، 56 ، 57]. بصرف النظر عن الاختلافات بين الأفراد ، فإن تطبيق صيغ مختلفة من LA ينتج استجابات متغيرة [50 ، 56]. لسوء الحظ ، لم يتم تقديم أي بيانات تتعلق بالصيغة المستخدمة في الدراسة الموصوفة [53].
وبعيدًا عن الحرائك الدوائية ، فإن اعتبار الديناميكيات الدوائية وثيق الصلة بهذا السياق. يبدو أن الاستجابة لإدارة لوس أنجلوس تختلف بين الأنواع المختلفة من مرض التصلب العصبي المتعدد [51]. لوحظ زيادة استجابة cAMP للخلايا أحادية النواة في الدم المحيطي (PBMCs) عند إدارة LA في مرضى SPMS. ومع ذلك ، أدى علاج مرضى RRMS إلى انخفاض مستويات cAMP. استجابة المرضى الذين يعانون من AON إلى LA من حيث cAMP غير معروفة. بالنظر إلى الزيادة التي يسببها LA لـ cAMP في SPMS ، تجدر الإشارة إلى أن تطبيق LA قلل النسبة المئوية السنوية لتغير حجم الدماغ (PBVC) بنسبة 68 بالمائة في المرضى الذين يعانون من SPMS مقارنة بالدواء الوهمي في تجربة مزدوجة التعمية [58]. ونتيجة لذلك ، بدأت دراسة المرحلة الثانية على مرضى التصلب المتعدد التدريجي في عام 2018 [59]. وبالتالي ، يبدو أن البحث في LA أكثر تشجيعًا في المرضى الذين يعانون من مرض التصلب العصبي المتعدد التدريجي بدلاً من AON.
3.1.3 فلوبرتين ماليات
3.1.3.1 الخلفية
Flupirtine maleate (يشار إليه هنا بالمغازلة) هو عقار مسكن غير أفيوني [60]. تم الحصول على النتائج من نماذج حيوانية لمرض باركنسون (PD) [61] ومرض الزهايمر (AD) [62] بالإضافة إلى تجربة سريرية في المرضى الذين تم تشخيصهم بمرض كروتزفيلد جاكوب [63] تشير إلىاعصابخصائص هذا العامل. يبدو أن Flupirtine يعمل على تثبيت إمكانات الغشاء وتقليل الاستثارة عن طريق تنشيط قنوات البوتاسيوم من النوع KCNQ [64] المقترن بالبروتين المقترن داخليًا [65]. يبدو أن التأثيرات العدائية غير المباشرة على نشاط مستقبلات N-Methyl-D-aspartate (NMDA) [66] وبوابة مستقبلات حمض أمينوبوتيريك (GABA) [64] تساهم بشكل أكبر فيحماية الأعصاب. الماضي ، التي يسببها flupirtineحماية الأعصابتم عرضه أيضًا في نماذج حيوانية. أثناء AON التجريبي ، على سبيل المثال ، خفف العلاج flupirtine من انحطاط الخلايا الجذعية الجنينية وتحسين الوظائف البصرية عند استخدامه كدواء إضافي للإنترفيرون - 1 [67].
3.1.3.2 الدراسات التي شملت 30 مريضًا من RRMS ، أجريت دراسة FLO-RIMS كمرحلة ثانية مزدوجة التعمية [60]. تلقى المشاركون إما flupirtine بجرعة يومية 300 مجم أو وهمي لمدة عام واحد ، كلاهما كعلاج إضافي للإنترفيرون - 1 ب. بينما تم التخطيط للتجربة في الأصل مع 80 مريضًا ، تم اختيار 30 مريضًا فقط بشكل عشوائي بسبب مشاكل التوظيف غير المحددة. أخيرًا ، أكمل 12 مريضًا فقط لكل مجموعة التجربة. نظرًا للطابع الاستكشافي لهذه الدراسة ، لم يتم تعريف PSE. نتج عن العلاج باستخدام flupirtine مزايا أكثر من العلاج الوهمي فيما يتعلق بالمعايير السريرية مثل عدد الانتكاسات أو تقدم EDSS. علاوة على ذلك ، أظهرت مجموعة العلاج النشط أيضًا انخفاضًا في حدوث GELs. ومع ذلك ، لم تكن أي من هذه الملاحظات كبيرة. فيما يتعلق بملف الأمان ، أظهر خمسة مرضى في مجموعة flupirtine إنزيمات الكبد المرتفعة مما أدى إلى التوقف في حالتين.
3.1.3.3 التعليق على الرغم من أن بعض الاتجاهات غير الهامة أشارت إلى فائدة طفيفة ، إلا أن تجربة FLORIMS لم تضف رؤى موثوقة حولاعصابإمكانات flupirtine بسبب قلة عدد المرضى الذين يحضرون. نتج هذا النقص في المشاركين عن مشاكل تجنيد المرضى وقلل القوة إلى 59 بالمائة فقط من حيث التغييرات في EDSS [60]. لسوء الحظ ، لم يتم تحديد الأسباب الكامنة وراء إعاقة التوظيف بشكل أكبر ولكن قد تكون مرتبطة بتقارير الحالات الشديدة من السمية الكبدية التي يسببها flupirtine [68]. أدت إصابة الكبد التي يسببها الدواء إلى سحب معتمد من flupirtine بواسطة EMA في عام 2018. آليات التلف الكبدي بوساطة flupirtine ليست مفهومة تمامًا. لوحظ وجود ارتباط وراثي مع النمط الفرداني لمستضد الكريات البيض البشرية من الدرجة الثانية ، مما يشير إلى استجابة غير مناسبة للخلايا التائية [69]. من ناحية أخرى ، تمت مناقشة تكوين مستقلبات شديدة التفاعل وسامة للكبد [70].
علاوة على ذلك ، لا تزال هناك شكوك بشأن دور flupirtine فيالتهاب الأعصاب. على سبيل المثال ، لم يُظهر العلاج الإضافي باستخدام flupirtine أثناء EAE أي ميزة مقارنة بالإنترفيرون الوحيد - 1 إدارة [67]. تمشيا مع هذه الملاحظة ، لم يخفف flupirtine أعراض EAE عند تطبيقه بمفرده. أيضًا ، تم التوسط في التأثير الوقائي المذكور للعلاج flupirtine على RGCs أثناء AON التجريبي بشكل مستقل عن العمليات الالتهابية. وبالتالي ، فإن اختيار مجموعة RRMS للتجربة المراجعة يحتاج إلى تمحيص. ومع ذلك ، بعد الانسحاب المعتمد من قبل EMA ، يتم إعاقة إجراء مزيد من البحوث حول علاج flupirtine في مرض التصلب العصبي المتعدد.
Cistanche herba لها تأثير جيد جدًا في حماية الأعصاب
3.1.4 حمض اليوريك - إينوزين
3.1.4.1 الخلفية
حمض اليوريك (UA) هو مستقلب البيورين بقدرات مضادة للأكسدة [71]. نظرًا لأن المكملات عن طريق الفم لا تزيد من تركيزات UA في المصل بشكل كافٍ ، يمكن استخدام سلائف inosine لرفع مستويات UA [72]. يُعزى مضادات الأكسدة بوساطة UA بشكل أساسي إلى تنظيف البيروكسينيتريت [73]. بيروكسينيتريت هو أعصبي- عامل سام يسبب تلف الخلايا قليلة التغصن [74] ويساهم في اضطراب BBB [75]. علاوة على ذلك ، يرتبط البيروكسينيتريت بتكوين اللويحات في مرض التصلب العصبي المتعدد [76]. من الجدير بالذكر أن إينوزين و UA أثبتا فعاليتهما في العديد من تجارب EAE ، حيث خفف العلاج من شدة المرض [77 ، 78].
أيضًا ، تشير البيانات السريرية إلى تورط UA في مرض التصلب العصبي المتعدد. أولاً ، على الرغم من وجود تقارير متناقضة ، أظهر التحليل التلوي أن مستويات مصل UA تنخفض في مرض التصلب العصبي المتعدد [79]. ومن المثير للاهتمام ، أنه تم العثور على أقل تركيزات في مرضى SPMS. ثانيًا ، أظهرت دراسات التوائم انخفاض مستويات UA في التوائم الذين تم تشخيص إصابتهم بمرض التصلب العصبي المتعدد [80]. أخيرًا ، كشف تحليل لأكثر من 20 مليون سجل مريض أن عدد المرضى الذين يعانون من مرض التصلب العصبي المتعدد والنقرس ، والذي يتميز بزيادة تركيز UA ، كان أقل بكثير مما هو مفترض ، مما يشير إلى الدور الوقائي لـ UA فيالتهاب الأعصاب[77].
3.1.4.2 الدراسات
تم تقييم سلامة وفعالية الإينوزين في 36 مريضًا مصابًا بـ RRMS في تجربة المرحلة الثانية [71]. تم إعطاء Ino-sine بجرعة يومية مقدارها 3 جم أو دواء وهمي بطريقة مزدوجة التعمية كدواء إضافي للإنترفيرون - 1 أ. تمت متابعة المرضى لمدة 12 شهرًا. قام الـ pSE بتقييم AEs والنتائج المختبرية المتعلقة بـ UA. مما لا يثير الدهشة ، أن علاج إينوزين أدى إلى ارتفاع مستويات UA مقارنة بالدواء الوهمي. يعاني اثنان من المرضى الذين عولجوا بـ إينوزين من تركيزات UA أعلى من 10 ملغ / ديسيلتر أثناء المعاناة من المغص الكلوي. أظهر عشرة مرضى إضافيين فرط حمض يوريك الدم بدون أعراض. تم تحليل الأهداف الثانوية السريرية (على سبيل المثال ، عدد الانتكاسات) ونشاط المرض الإشعاعي (على سبيل المثال ، عدد آفات التصوير بالرنين المغناطيسي الجديدة). ومع ذلك ، فشل إينوزين في إظهار أي تأثير على هذه المعايير.
3.1.4.3 التعليق
إلى جانب الدراسة المذكورة ، يجب أن يكون هناك شك إضافي في فائدة علاج إينوزين في مرض التصلب العصبي المتعدد ، بالنظر إلى نتائج تجربة مزدوجة التعمية خاضعة للتحكم الوهمي في
159 مريضا RRMS [81]. هناك ، فشل إينوزين في تحسين معدل الانتكاس وتطور الإعاقة. اللافت للنظر أن كلا من هذه الدراسة والدراسة التي تمت مراجعتها قيمت الإينوزين كعلاج إضافي للإنترفيرون ، على الرغم من أن الأخير معروف بزيادة مستويات UA في حد ذاته [82]. لذلك ، قد يكون تطبيق interferon المتزامن قد غطى الآثار المفيدة للإينوزين.
علاوة على ذلك ، لا يزال اختيار RRMS لتقييم العلاج بالإينوزين موضع تساؤل. قد يكون Inosine أكثر فعالية في مجموعة SPMS ، نظرًا لأن مستويات UA تكون أكثر انخفاضًا في هؤلاء المرضى [79]. أيضًا ، بالنظر إلىاعصابكمضاد للأكسدة ونقص التحوير المناعي بواسطة UA في EAE [83] ، قد يستفيد المرضى المصابون بالتصلب المتعدد التدريجي من العلاج بالإينوز أكثر من مرضى RRMS.
نظرًا لأن الجرعات الأعلى من الجرعات المطبقة قد تكون ضرورية للحث بشكل كبيرحماية الأعصاب، تتداخل الآثار الجانبية مع الاستخدام السريري للإينوزين. على سبيل المثال ، زيادة مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية [84] وتحصي الكلية [85] المرتبطة بتركيزات أعلى من UA تحد من جرعة الإينوزين.
خارج تصميم الدراسة ، يجب أيضًا التشكيك في طريقة العمل المنتشرة. في ضوء تعقيد علم أمراض التصلب العصبي المتعدد ، قد لا تلبي معالجة مضادات الأكسدة الفردية الاحتياجات المطلوبة للتحسين السريري الواضح. لذلك ، يبدو من غير المحتمل أن العلاج الأحادي بالإينوزين يمكن أن يفيد بشكل فعال مرضى RRMS.