يمكن أن يكون الميلاتونين الفموي كأداة جديدة لحماية الأعصاب عند الخدج؟

جهة الاتصال: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 البريد الإلكتروني:audrey.hu@wecistanche.com

Francesca Garofoli1، Stefania Longo1، Camilla Pisoni1 *، Patrizia Accorsi2، Micol Angelini1، Salvatore Aversa3، Camilla Caporali4،5،

سارة كوتشيجليو 4 ، أناليسا دي سيلفستري 6 ، إليسا فازي 2 ، 7 ، فيتوريا ريزو 8 ، كريسولا تسياللا 1 ، ماركو زيكا 1 وسيمونا أورسيزي 4،5

الملخص

الخلفية: الوقاية منالنماء العصبيضعف بسبب الولادة المبكرة هو التحدي الصحي الرئيسي. على الرغم من رعاية التوليد ورعاية الأطفال حديثي الولادة ، إلا أن هناك القليل منها حتى الآناعصابالجزيئات المتاحة. ثبت أن الميلاتونين له تأثيرات مضادة للأكسدة / مضادة للالتهابات ويقلل من تلف الدماغ ، خاصة بعد اعتلال الدماغ بنقص التأكسج. ستكون الدراسة المخطط لها هي الأولى التي تهدف إلى تقييم قدرة الميلاتونين على تخفيف ضعف الدماغ بسبب الولادة المبكرة.

الطريقة: في دراستنا المرتقبة ، متعددة المراكز ، مزدوجة التعمية ، العشوائية مقابل العلاج الوهمي ، سنقوم بتجنيد ، خلال 96 ساعة من الولادة ، 60 من الأطفال حديثي الولادة المبتسرين بعمر حمل أقل من أو يساوي 29 أسبوعًا بالإضافة إلى 6 أيام ؛ سيتم توزيع هؤلاء الأطفال بشكل عشوائي على الميلاتونين الفموي ، 3 ملجم / كجم / يوم ، أو الدواء الوهمي لمدة 15 يومًا. بعد فترة الإعطاء ، سنقوم بقياس مستويات البلازما من malondialdehyde ، وهو منتج بيروكسيد الدهون يعتبر علامة بيولوجية مبكرة لفعالية علاج الميلاتونين (النتيجة الأولية). في عمر مكافئ المدى ، سنقوم بتقييم الحالة العصبية (من خلال الموجات فوق الصوتية للدماغ ، والتصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ ، وتقييمات الرؤية والسمع ، والتقييم العصبي السريري ، وفحص اعتلال الشبكية الخداجي) بالإضافة إلى حدوث خلل التنسج القصبي والإنتان. سنقوم أيضا برصدالنماء العصبيالنتائج خلال الـ 24 شهرًا الأولى من العمر المصحح (باستخدام اختبار فاغان المعدل لذكاء الرضيع في عمر 4-6 أشهر والتقييمات العصبية والنمائية المعيارية عند 24 شهرًا).

Cistanche له تأثير اعصاب جيد جدا

مناقشة: الناجين من الولادة المبكرة غالبًا ما يتواجدون على المدى الطويلالنماء العصبيالعواقب ، مثل مشاكل الحركة والتعلم والسلوك الاجتماعي والتواصل. نحن نهدف إلى تقييم دور الميلاتونين كواقي عصبي خلال الأسابيع الأولى من الحياة خارج الرحم عندما يكون الخدج غير قادرين على إنتاجه تلقائيًا. يعتمد هذا النهج على افتراض أن آليته المضادة للأكسدة يمكن أن تكون مفيدة في الوقايةالنماء العصبيتلف. بالنظر إلى المراضات قصيرة وطويلة الأمد المتعلقة بالولادة المبكرة ، والتكاليف المالية والاجتماعية لرعاية الخدج ، عند الولادة وبمرور الوقت ، نقترح أن إدارة الميلاتونين يمكن أن تؤدي إلى توفير كبير للموارد. ستكون هذه هي الدراسة الأولى التي تتناول دور الميلاتونين في حديثي الولادة المبتسرين منخفضي الوزن للغاية عند الولادة ، ويمكن أن توفر أساسًا لمزيد من الدراسات حول الميلاتونين باعتبارهحماية الأعصابالاستراتيجية في هذه الفئة السكانية الضعيفة.

تسجيل التجربة: ClinicalTrials.gov NCT04235673. مُسجل مستقبليًا في 22 يناير 2020.

الكلمات الرئيسية: حديثي الولادة ، الرضع ، الميلاتونين ، مالونديالديهايد ،حماية الأعصاب، مضاد للأكسدة ، تنمية الإدراك العصبي

الآثار الوقائية العصبية من cistanche

مقدمة

الخلفية والأساس المنطقي {6 أ}

يبلغ معدل المواليد في إيطاليا حوالي 552 ، 000 / سنة و 1 في المائة من هؤلاء الأطفال حديثي الولادة منخفضي الوزن جدًا عند الولادة (أقل من أو يساوي 1500 غرام عند الولادة) أو ولدوا في عمر حمل (GA) أقل من أو يساوي 29 أسبوعًا بالإضافة إلى 6 أيام [1]. غالبًا ما يتواجد الناجون قبل الأوان على المدى الطويلالنماء العصبيعقابيل مثل المشاكل الحركية والتعليمية والسلوكية الاجتماعية والتواصل [2-4]. من المعترف به الآن أن تلف المادة البيضاء المنتشر وعيوب الاتصال واضطرابات خلل التشوه في بنية المادة الرمادية والدماغية تشكل الركيزة المرضية العصبية لهذه الصعوبات [5]. تؤكد نتائج صور الرنين المغناطيسي (MRI) أن WM معرضة جدًا للإصابة المبكرة المرتبطة بالولادة [6] ، وقد أظهرت الدراسات الحديثة [5] أن التدخلات التي تهدف إلى منع أو تخفيف "اعتلال الدماغ الخداجي" (أي ، هذا قد يكون من الممكن الجمع بين إصابة WM والاضطرابات الهيكلية للمادة الرمادية).

من بين الجزيئات الواعدة في هذا السيناريو ، يمكن اعتبار الميلاتونين (ME) مرشحًا رئيسيًا لمنحهاحماية الأعصابعند الخدج. هذا الهرمون ومستقلباته هي مضادات أكسدة عالية الكفاءة وكاسحات للجذور الحرة. يتم استقلاب ME في الكبد ، ولكن يمكن أيضًا استقلابه بواسطة الجذور الحرة والمؤكسدات وتحويله إلى c 3- hydroxyME ، والذي بدوره يقوم بإزالة الجذور الحرة مباشرة. في الدماغ ، يتم استقلابه إلى مشتقات كينورينين ، المسؤولة عن استجابته المضادة للأكسدة / المضادة للالتهابات [7 ، 8]. لقد ثبت بالفعل أن ME يعمل كعامل واقٍ للأعصاب في حالات نقص التروية الدماغية لدى البالغين [9] ، وقد أظهر عدد متزايد من الدراسات باستمرار أن ME يحمي الدماغ النامي عن طريق منع تكوّن النخاع غير الطبيعي والتفاعل الدبقي الالتهابي [10 ، 11] الأسباب الرئيسية لإصابة WM [12]. لقد ثبت أيضًا أن ME قادر على تقليل تلف الدماغ بعد اعتلال الدماغ الإقفاري بنقص التأكسج عند الأطفال حديثي الولادة (HIE) ، ومنع الإعاقات المرتبطة بتسمم الحمل ، وتقييد نمو الجنين داخل الرحم ، والتلف الناجم عن التهوية ، وخلل التنسج القصبي الرئوي (BPD) [13-16) ]. في التجارب المستقبلية على حديثي الولادة مع HIE [17 ، 18] ، أظهر ME داخل الوريد أنه يحسن نتائج إصابات الدماغ ويقلل بشكل كبير من تركيزات كل من منتج بيروكسيد الدهون malondialdehyde (MDA) والنتريت / النترات. علاوة على ذلك ، فإن العديد من التجارب الجارية التي تتعامل مع إدارة ME في الولدان (مسجلة في ClinicalTrials.gov) تشير إلى عدم وجود أحداث سلبية (AEs) مرتبطة بـ ME ، وتؤكد فائدتها في بيئة حديثي الولادة (أي في HIE). لا يفرز الجنين ME ولكن يستقبله عن طريق النقل عبر المشيمة ، وفقًا لنمط إفراز الأم اليومي. لا يتم إنشاء الإنتاج الوظيفي لـ ME إلا بعد حوالي 12 أسبوعًا من الولادة ، على الرغم من أن المولود الجديد الذي يرضع من الثدي يمكنه الاستفادة من ME الأم ، الذي يزيد تركيزه ليلاً [19]. على العكس من ذلك ، فقد تم حرمان الأطفال الخدج من ME الأم التي كانوا سيحصلون عليها عادةً خلال الأسابيع / الأشهر الأخيرة من الحمل ، علاوة على ذلك ، قد يتأخر إنتاجهم الداخلي للهرمون حتى لأشهر [20]. لذلك ، يمكن أن تساعد إدارة ME الخارجية خلال الأسابيع الأولى من حياة خارج الرحم في منع / تخفيف الآثار السلبية للنضج على نمو الدماغ.

علاوة على ذلك ، تُظهِر الحرائك الدوائية لـ ME عند الخدج [19] عمر نصف مطول وتصفية ونقص حجم التوزيع. سلطت نتائج دراسة أخرى عن الحرائك الدوائية [21] الضوء على إمكانية الحفاظ على تركيزات نشطة من ME في الدم من خلال تناول فموي واحد يتكرر كل 12/24 ساعة.

حتى الآن ، لم تحاول أي دراسة أجريت على الخدج تقييم قدرة ME على حماية الدماغ من الضعف الناجم عن الإجهاد التأكسدي الناجم عن الولادة المبكرة. هذا هو الهدف من مشروعنا ، حيث نعتقد أن المعرفة المحسنة في هذا المجال يمكن أن تؤثر ، بل وتعديل بشكل دائم ،النماء العصبيالنتائج عند الخدج. من الأدبيات ذات الصلة حول الخدج [19 ، 21] والرضع الناضجين [13-18] ، قمنا بدمج جميع المعلومات المتاحة حول الجرعة وطريق الإعطاء وفاصل الجرعات ومدة العلاج. بالنظر إلى حداثة التجربة ، تم اختيار جرعة 3 مجم / كجم / يوم لمدة 15 يومًا.

الفوائد الصحية cistanche: مكافحة مرض الزهايمر

الأهداف {7}

هذه الدراسة لها 3 أهداف محددة:

1. للقياس ، في عينة من الخدج حديثي الولادة ، بعد 15 يومًا من الإعطاء الأعمى لـ ME أو الدواء الوهمي ، البلازما MDA وارتباطها بالبلازما ME (الهدف الأساسي للدراسة).

2. لتقييم العمر المكافئ (TEA 40 أسبوعًا) ما إذا كان الأطفال ، بعد 15 يومًا من تناول ME ، يتمتعون بنتائج إكلينيكية وفعالة أفضل ، كما يتضح من الحد من أمراض الأطفال حديثي الولادة مثل BPD ، والعدوى / تعفن الدم ، وضعف السمع ، ضعف البصر (اعتلال الشبكية الخداجي (ROP) أو السلوك البصري غير الطبيعي) ، الفحص العصبي المرضي ، وإصابة الدماغ التي يتم تقييمها باستخدام الموجات فوق الصوتية الدماغية (CUS) والتصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ.

3. لتقييم الرضعالنماء العصبيالنتيجة ، ربط النتائج مع ME مقابل العلاج الوهمي. وبشكل أكثر تحديدًا ، في عمر 4-6 أشهر من العمر المصحح (CA) ، سنقيم تفضيل الحداثة ومدة التثبيت باستخدام اختبار Fagan المعدل بتتبع العين [22] ، والذي ينبئ بشكل معتدل بالقدرات المعرفية اللاحقة ؛ في 18-24 شهرًا من CA ، سيتم تقييم النتيجة باستخدام القياسات البشرية ، والتقييمات العصبية والنمائية والمسوحات التنموية المعيارية التي تُعطى للآباء.

تصميم التجربة {8}

سيكون للدراسة المخططة تفوق ، مستقبلي ، متعدد المراكز ، مجموعات متوازية ، عشوائية ، مزدوجة التعمية مقابل تصميم خاضع للتحكم الوهمي. سيتم تخصيص المشاركين بشكل عشوائي لمجموعة التدخل أو المجموعة الضابطة ، بنسبة 1: 1. ستستمر فترة التدخل 15 يومًا. الأمراض المصاحبة المبكرة والنماء العصبيسيتم تقييم النتائج خلال أول 24 شهرًا من CA. يوضح الجدول 1 التقييمات التي يجب إجراؤها في الأساس وبعد التدخل مباشرة. تم تصميم بروتوكول التجربة هذا وفقًا لبنود البروتوكول القياسية: توصيات التجارب التدخلية (SPIRIT) 2013.

ما هو استخدام cistanche: حماية الخلايا العصبية

الأساليب: المشاركون والتدخلات والنتائج

إعداد الدراسة {9}

سيتم تقاسم دور مركز التنسيق من قبل Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo، Pavia و IRCCS Mondino Foundation، Pavia ، بينما سيكون المركز المتعاون هو ASST "Spedali Civili" مستشفى الأطفال في بريشيا (حيث توافق لجنة الأخلاقيات المحلية العملية لا تزال جارية). سيتم تجنيد الأطفال الخدج خلال 96 ساعة من الولادة في وحدتي العناية المركزة لحديثي الولادة بالمركزين (NICUs). سيتم إعطاء ME والغفل في وحدات العناية المركزة لحديثي الولادة هذه. سيتم تحديد تركيزات MDA و ME في البلازما في مختبر مركز التنسيق. لذلك سيرسل العاملون في وحدة العناية المركزة لحديثي الولادة بالمركز المتعاون عينات بلازما حديثي الولادة محفوظة بالتبريد إلى مركز التنسيق. التقييمات المقرر إجراؤها

الجدول 1 بنود البروتوكول القياسية: توصيات للتجارب التدخلية (SPIRIT) الشكل مع جدول زمني للتجنيد والتقييمات والتدخلات

الاختصارات: أثار جذع الدماغ السمعي لدى BAER استجابات ، خلل التنسج القصبي الرئوي BDP ، العمر المصحح لـ CA ، قائمة التحقق من سلوك الطفل CBCL ، الموجات فوق الصوتية الدماغية CUS ، يوم D ، عمر الحمل GA ، الحركات العامة GMs ، شهر M ، MDA malondialdehyde ، ME الميلاتونين ، صورة الرنين المغناطيسي MRI ، NAVEG Neonatal Assessment Visual European Grid، NNNS Neonatal Intensive Care Unit Network Scale Neurobehavioral Scale، ROP retinopathy of prematurity، W week place at TEA سيتم إجراؤها في NICU عند الولادة. سيتم إجراء تقييمات المتابعة ، المقرر إجراؤها في 4-6 أشهر وفي 18-24 شهرًا من CA ، في وحدتي الطب النفسي العصبي للأطفال في بافيا وبريشيا.

معايير الأهلية {10}

سيتم تسجيل ثلاثين من الأطفال حديثي الولادة الخدج في كل من ذراعي الدراسة. سيتلقى الأطفال المسجلين بشكل عشوائي ME (3 مجم / كجم / يوم) أو وهمي لمدة 15 يومًا.

معايير التضمين هي:

GA أقل من أو يساوي 29 زائد 6 (أسابيع زائد أيام)

القدرة على الحصول على 20 مل / كجم / يوم من حليب الأم أو الحليب الاصطناعي خلال 96 ساعة من الولادة

موافقة خطية مستنيرة موقعة من كلا الوالدين.

معايير الاستبعاد هي:

GA> 29 زائد 6 (أسابيع زائد أيام)

عدم القدرة على تلقي الحد الأدنى من التغذية المعوية

الأمراض الوراثية والخلقية والاستقلابية و / أو الشعلة

نزيف حول البطينات / داخل البطينات (PVH / IVH)> الدرجة الثالثة [23] و / أو تلين ابيضاض الدم حول البطينات أكبر من أو يساوي الدرجة الثانية [24] خلال 96 ساعة من الولادة (حسب تقييم جامعة ولاية كاليفورنيا)

رفض الموافقة المستنيرة.

من سيأخذ الموافقة المسبقة؟ {26 أ}

سيقوم أطباء NICU المشاركين في التحقيق بتجنيد المشاركين وجمع الموافقة المستنيرة من كلا الوالدين. سيتم إطلاع أولياء الأمور بشكل كامل على الدراسة خلال جلسة الاستشارة ومن ثم تقديم ورقة معلومات.

أحكام الموافقة الإضافية لجمع واستخدام بيانات المشاركين والعينات البيولوجية {26 ب} لا ينطبق نظرًا لعدم التخطيط لدراسات إضافية.

cistanche tubolosa

التدخلات

ستتم مقارنة شرح اختيار المقارنات {6b} ME مع الدواء الوهمي. حاليًا ، لا توجد جزيئات واقية من الأعصاب مسجلة للاستخدام في مرضى وحدة العناية المركزة لحديثي الولادة.

وصف التدخل {11 أ}

سيتألف التدخل من إدارة مزدوجة التعمية لـ ME أو الدواء الوهمي ، وفقًا لقائمة التوزيع العشوائي. سيتم تعيين الخدج المؤهلين للتضمين بعد تطبيق جميع معايير التضمين والاستبعاد بشكل عشوائي لتلقي 3 مجم / كجم / يوم من ME في قطرات أو كمية مكافئة من الدواء الوهمي في قطرات لمدة 15 يومًا. سيقوم منسق الدراسة ، بعد التحقق من القائمة ، بإعطاء طبيب حديثي الولادة زجاجة القطرات المناسبة. سيتم وضع علامة على كل زجاجة "أ" أو "ب" - وفقًا لبروتوكول الإدارة مزدوجة التعمية ، لن يعرف الموظفون ولا المرضى (أولياء الأمور) أيهما يحتوي على ME وأي دواء وهمي ، وسيظهر أيضًا هوية المريض ، وتاريخ الإدارة الأولى ورقم الدفعة. سيحدد طبيب الأطفال حديثي الولادة ويسجل الجرعة التي يتم تناولها كل مساء على أساس وزن المريض ، ويتم قياسه يوميًا. ستقوم ممرضة بإدارة القطرات في الساعة 11 مساءً كل مساء ، بعد التغذية المعوية ، لمدة 15 يومًا متتاليًا. يهدف هذا التوقيت إلى محاكاة تركيزات ME في حليب الأم ، والتي تكون أعلى أثناء الليل.

معايير إيقاف أو تعديل التدخلات المخصصة {11 ب}

يمكن إيقاف الدراسة في أحد المشاركين في التجربة بسبب ما يلي: قد يكون ظهور AEs مرتبطًا بالتدخل ، أو حكم الطبيب ، أو سحب الموافقة من قبل الوالدين.

إستراتيجيات لتحسين الالتزام بالتدخلات {11 ج}

سيتم إعطاء ME / الدواء الوهمي لمدة 15 يومًا ، أثناء الاستشفاء في وحدات العناية المركزة لحديثي الولادة ، تحت إشراف ومسؤولية محققي الدراسة المباشرين.

الرعاية المصاحبة ذات الصلة مسموح بها أو محظورة

أثناء المحاكمة {11 د}

سيحصل جميع المشاركين في التجربة على مستوى الرعاية اللازمة: سيتم السماح بجميع العلاجات التي يحتاجها المرضى ، وفقًا لظروفهم السريرية. سيتم تسجيل كل دواء أو تدخل مصاحب من قبل الأطباء.

أحكام رعاية ما بعد المحاكمة {30}

يتم التخطيط للمتابعة السريرية والأدوات حتى 24 شهرًا من CA ، كما ورد في قسم "وصف التدخل" ، وهي جزء من الدراسة. لم يتم التخطيط للرعاية الإضافية أو المحددة بعد المحاكمة.

استخراج سيستانش tubolosa

النتائج {12}

1 - النتائج ذات الصلة بالهدف الأساسي:

شكل انخفاض معتد به إحصائيًا في تركيز MDA في البلازما (nmol / ml) في المجموعة المعالجة بـ ME بعد 15 يومًا من تناول ME / الدواء الوهمي ، فرقًا بين المجموعتين.

في نفس النقطة الزمنية ، كان من المفترض أن تكون الزيادة المهمة إحصائيًا في تركيز ME في البلازما (ميكروغرام / مل) مسؤولة عن انخفاض MDA أعلاه ، مما يشكل فرقًا بين المجموعتين.

2. النتائج ذات الصلة بالهدف الثانوي: حدوث ، بحلول 40 أسبوعًا من CA ، لما يلي:

حالات إصابة دماغية ، تم الكشف عنها بواسطة CUS و MRI للدماغ.

حالات اعتلال الشبكية الخداجي ، العجز السمعي ، الإنتان ، خلل التنسج القصبي الرئوي

حالات مع فحص عصبي غير طبيعي [25] ، حركات عامة غير طبيعية (GMs) [26] ، سلوك بصري غير طبيعي ، كما تم تقييمه باستخدام الشبكة الأوروبية المرئية لتقييم حديثي الولادة (NAVEG) [27].

3 - النتائج المتعلقة بالهدف الثالث:

➣ في عمر 4-6 أشهر من كاليفورنيا:

نتيجة الوظيفة البصرية في اختبار فاغان المعدل [22].

➣ في عمر 18-24 شهرًا من كاليفورنيا:

قياسات أنثروبومترية

التطور العصبيوالسلوك ، كما تم تقييمه باستخدام مقياس غريفيث لتنمية الطفل ، الإصدار الثالث [28] وقائمة مراجعة سلوك الطفل (CBCL) [29].

الجدول الزمني للمشارك {13}

انظر الجدول 1.

حجم العينة {14}

تحتوي الأدبيات على ورقة واحدة فقط مشابهة بدرجة كافية لدراستنا [3 0] ؛ تم أخذ هذه الورقة كمصدر مرجعي لتحديد النتيجة الأولية (تركيز MDA في المجموعتين) وحساب حجم العينة لدراستنا المقترحة. يُعتبر ما مجموعه 26 مريضًا لكل مجموعة كافياً لاكتشاف ، بقوة أكبر من 80 في المائة ، فرق ذو دلالة إحصائية يساوي 8 نانومول / مل (الانحراف المعياري في المجموعتين يساوي 7) بين الفرضية الصفرية (H0) من نفس تركيز MDA 16 نانومول / مل في المجموعتين والفرضية البديلة (H1) لتخفيض تركيز MDA إلى 8 نانومول / مل في المجموعة 2 (اختبار t للمجموعات المستقلة ذات الخطأ ألفا=5 بالمائة) . بالنظر إلى معدل التسرب المحتمل بنسبة 15 في المائة ، سيتم تسجيل 30 مولودًا جديدًا لكل مجموعة.

سيتم تسجيل جميع المرضى المشاركين من قبل وحدتي NICU المشاركتين.

التوظيف {15}

سيتم التوظيف في Fondazione IRCCS

بوليكلينيكو إس ماتيو ، بافيا ، إيطاليا (مركز تنسيق مشترك) و ASST "Spedali Civili" دي بريشيا ، بريشيا ، إيطاليا (مركز مشارك). حصل المركز التنسيقي على الإذن القانوني اللازم لبدء المحاكمة في وقت أبكر من المركز المشارك ، والذي ينتظر حاليًا الموافقة الأخلاقية. كلا المستشفيين هما مركزان من المستوى الثالث ويقبلان حديثي الولادة من 23 أسبوعًا من GA فصاعدًا. يعمل الباحث الرئيسي (PI) وأطباء حديثي الولادة الآخرون المشاركون في التجربة بنشاط في الأجنحة ، مع توقيت الجدول الزمني الذي يضمن التواجد المستمر (24 ساعة في اليوم) من الباحث الرئيسي أو واحد على الأقل من الباحثين المشاركين المسؤولين عن تجنيد المرضى ، وإعطاء المعلومات الكافية للوالدين ، ومتابعة الدراسة المستمرة. يبلغ معدل حدوث المراكز حوالي 4 إلى 8 مرضى مؤهلين / شهر (المرضى الذين يعانون من GA أقل من أو يساوي 29 أسبوعًا بالإضافة إلى 6 أيام ، قادرون على تلقي 20 مل / كجم / يوم من التغذية المعوية خلال 96 ساعة من الولادة). يجب أن يضمن هذا توظيف 60 مريضًا (حتى مع مراعاة المتسربين).

المركزان متشابهان من حيث الأدوات المتاحة ، وكلاهما بهما خدمة مخصصة لطب الأعصاب والطب النفسي للأطفال. يتمتع الباحثون المشاركون في الدراسة بمستويات عالية مماثلة من الخبرة ، وخضعوا لنفس التدريب المتخصص ، ويستخدمون نفس الأدوات المنهجية. علاوة على ذلك ، غالبًا ما عمل معظمهم معًا في مشاريع بحثية أخرى على مدار السنوات الماضية.

تخصيص التدخلات: التخصيص

إنشاء التسلسل {16 أ}

سيتم إنشاء التوزيع العشوائي بواسطة وحدة علم الأوبئة السريرية والقياس الحيوي (فريق غير مكفوفين) في مركز التنسيق ، وفقًا لنسبة تخصيص 1: 1 ، عن طريق أرقام عشوائية يتم إنشاؤها بواسطة الكمبيوتر والتي ستتيح تخصيصات إضافية للمرضى في حالة المتسربين. سيتم إنشاء تسلسل التوزيع العشوائي بواسطة مولد رقم عشوائي في نفس الوحدة. ستقوم PIs من وحدتي NICU بتخصيص المشاركين بالتتابع إلى المجموعتين على أساس القوائم التي تم إنشاؤها.

آلية الإخفاء {16 ب}

سيعمل موظفو وحدة علم الأوبئة والقياسات الحيوية السريرية الذين ينشئون قائمة التوزيع العشوائي كفريق غير مكفوف ، ومسؤول عن إنشاء وتخزين قائمة التوزيع العشوائي والتواصل مع المحققين المشاركين الآخرين أو مع موردي ME / الدواء الوهمي إذا لزم الأمر. سيتم الاحتفاظ بـ ME / الدواء الوهمي في قوارير مجهولة الهوية ، تحمل رموزًا أبجدية رقمية ، وأرقام مجموعات ، وتواريخ انتهاء الصلاحية. سيتم تسجيل هذه القوارير وتخزينها في غرفة مقفلة في كل NICU.

التنفيذ {16 ج}

يقوم منسق الدراسة المحلي ، بعد التحقق من أهلية المريض وقائمة التوزيع العشوائي ، بإعطاء زجاجة القطرات المناسبة لطبيب حديثي الولادة. ستتم تسمية كل زجاجة "أ" أو "ب" وستشير أيضًا إلى هوية المريض وتاريخ الإدارة الأولى ورقم الدفعة.

تحديد التدخلات: التعمية

من سيصاب بالعمى {17 أ}

باستثناء طاقم وحدة علم الأوبئة السريرية والقياسات الحيوية في مركز التنسيق ، فإن طاقم الدراسة بأكمله (متخصصو الرعاية الصحية ومقيمو النتائج ومحللو البيانات) سيصابون بالعمى ، وكذلك والدي كل مشارك. ستكون وحدة علم الأوبئة السريرية والقياسات الحيوية مسؤولة عن إلغاء التعمية في حالة الضرورة (من المحتمل أن تكون العيوب الشديدة مرتبطة بالتدخل).

إجراء فك التعمية إذا لزم الأمر {17 ب}

سيتم تنفيذ إلغاء التعمية عند الانتهاء من الدراسة. في ظل الظروف العادية ، سيتم إلغاء تعمية جميع المشاركين في وقت واحد بمجرد اكتمال قاعدة البيانات. سيتم القيام بفك التعمية العاجل وغير المخطط له قبل هذه النقطة إذا لزم الأمر لضمان سلامة المشاركين ، على سبيل المثال ، لتحديد الدواء المتضمن أثناء تفاعل حاد. سيتم مشاركة المعلومات غير المعماة فقط على أساس الحاجة إلى المعرفة.

جمع البيانات وإدارتها

خطط للتقييم وجمع النتائج {18 أ}

جميع أعضاء فريق التجربة مدربون جيدًا على إجراءات البروتوكول ومتطلبات الممارسة السريرية الجيدة (GCP) والممارسات المختبرية الجيدة وإرشادات الممارسة التجريبية الجيدة وقد عملوا بالفعل في التجارب السريرية ؛ علاوة على ذلك ، ستتم مراقبة التجربة ، طوال مسارها ، من قبل فريق ضمان الجودة (ECQT) التابع للجنة الأخلاقيات بمركز التنسيق. جميع الموظفين المشاركين في الدراسة هم جزء من فريق سريري يعتني بشكل روتيني بالخدج من 23 أسبوعًا من GA. قام كل مشغل مشارك في تقييم النتائج بتوحيد الخبرة في استخدام الأدوات المختارة وخضع لتدريب محدد ، عند الاقتضاء (على سبيل المثال ، لتقييم GMs أو لتنفيذ بروتوكول NAVEG لتقييم القدرات البصرية). يتم التحقق من صحة جميع الاختبارات والإجراءات والتقييمات السريرية التي سيتم إجراؤها. في الفقرة التالية ، تم تفصيل جميع التقييمات التي سيتم استخدامها لجمع النتائج ودعمها بالمراجع ذات الصلة ، مما يؤكد التحقق من صحتها واستخدامها الحالي.

هدف التصميم التجريبي 1

وفقًا لتصميم الدراسة مزدوج التعمية والذراع المتوازي ، فإن إجمالي 60 من الخدج حديثي الولادة مع GA أقل من أو يساوي 29 زائد 6 (أسابيع زائد أيام) ، إذا كان بإمكانهم تلقي 20 مل / كجم / يوم من التغذية المعوية خلال 96 h من الولادة ، بشكل عشوائي لتلقي 3 مجم / كجم / يوم من قطرات ME ، أو الكمية المعادلة من قطرات الدواء الوهمي ، لمدة 15 يومًا. في نهاية الـ 15 يومًا ، نهدف إلى تقييم الاختلافات في تركيزات البلازما لـ MDA و ME في المجموعة التكميلية مقابل المجموعة غير المكملة مقابل الحالة الأساسية.

عند التوظيف وبعد 15 يومًا من العلاج ، سيتم الحصول على 250 عينة بلازما من 500 مايكرولتر من عينات دم حديثي الولادة عن طريق حمض الإيثيلين - ثنائي أمين - تترا - أسيتيك. سيتم استخدام عينات البلازما هذه لقياس تركيز MDA (nmol / ml) ، عن طريق تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء (HPLC ، Chromsystems Instruments & Chemicals ؛ Grafelfing / ألمانيا) ، وتركيز ME (pg / ml) ، محسوبًا كميًا في كروماتوجرافي واحد يديره HPLC مع الكشف عن القياس الفلوري [31] (LC -10 مضخة AD ، واقي -551 مضان RF ، وجهاز أخذ العينات الأوتوماتيكي SIL -10 ، شيمادزو إيطاليا ، إيطاليا).

سيتم إجراء جميع القياسات في مختبر الكيمياء السريرية التابع لمركز التنسيق (Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo ، بافيا ، إيطاليا).

هدف التصميم التجريبي 2

سيتم تسجيل بيانات التوليد والفترة المحيطة بالولادة لكل رضيع وفقًا لمعايير شبكة فيرمونت أكسفورد [32]. علاوة على ذلك ، في TEA (40 أسبوعًا) ، سيتم تقييم النتائج السريرية والفعالة من خلال جمع / أداء ما يلي:

قياسات أنثروبومترية؛

معدل حدوث اعتلال الشبكية الخداجي ودرجته ، مقيسًا بتنظير العين غير المباشر (نظام التصوير العيني ، RetCam 3 ، Clarity Medical Systems ، بليسانتون ، كاليفورنيا ، الولايات المتحدة الأمريكية) ؛

حدوث خلل في السمع ، تم تقييمه باستخدام استجابات سمعية في جذع الدماغ (Otodynamics Audiology Systems ، Hatfield ، Herts ، UK) ؛

حدوث وشدة العدوى / تعفن الدم.

حدوث وشدة اضطراب الشخصية الحدية.

نتائج الفحص العصبي الذي تم إجراؤه وفقًا لطريقة Amiel-Tison [25] ؛

تقييم الكائنات المعدلة وراثيًا [26] ؛

تقييم السلوك البصري ، باستخدام أداة معيارية جديدة (NAVEG) والتحقيق في جوانب مختلفة من الوظيفة البصرية لحديثي الولادة [27] ؛

إدارة مقياس السلوك العصبي لشبكة وحدة العناية المركزة لحديثي الولادة [33] ؛

نتائج cUS: PVH / IVH حسب تصنيف Papile [23] ، PVL حسب تصنيف de Vries [24] ، والتوسع البطيني وفقًا لـ Ment [34] (نموذج الموجات فوق الصوتية: Hitachi ALOKA Arietta V70 ، Hitachi Medical Systems Europe Holding AG ، Zug ، سويسرا ، www.hitachi-medical-systems.com). سيتم أيضًا تصنيف نتائج CUS وتجميعها وفقًا لـ Rademaker [35] ؛

تصوير الدماغ بالرنين المغناطيسي أثناء النوم التلقائي ، يتم إجراؤه باستخدام 1. 5- ماسح التصوير بالرنين المغناطيسي Tesla (Siemens) بواسطة مصوري الأشعة الذين أعموا عن تخصيص المشاركين للعلاج الوهمي أو مجموعة ME ؛ سيتم استخدام التقنيات الحجمية النوعية والكمية لتقدير أحجام الدماغ الكلية والإقليمية لأنواع الأنسجة المختلفة ؛ سيتم استخدام تصوير موتر الانتشار لتقييم سلامة ونضج WM من خلال معامل الانتشار الواضح والتباين الجزئي. سيتم ضمان تنسيق عمليات الفحص في المراكز المختلفة.

تقييم الإجهاد الأبوي مع استطلاعات التحقق من الصحة ، كعامل تحكم ، من أجل مراعاة تأثير ضغط الوالدين على نمو الأطفال [33]. سيتم ذلك عن طريق إدارة مقياس الضغط الأبوي: وحدة العناية المركزة لحديثي الولادة ، واستبيان اضطراب ما بعد الولادة المعدل ، وقائمة قلق الدولة ، ومقياس إدنبرة للضغط بعد الولادة. يتم التحقق من صحة جميع الاستطلاعات وسيتم إدارتها من قبل موظفين مدربين.

هدف التصميم التجريبي 3

في عمر 4 إلى 6 أشهر من CA ، سنجمع / ننفذ ما يلي:

قياسات أنثروبومترية؛

فحص عصبى؛

اختبار فاغان المعدل لذكاء الأطفال [22] ، والذي ينبئ بشكل معتدل بالقدرات المعرفية اللاحقة. سيتم إجراء الاختبار باستخدام طريقة جديدة مبتكرة تتضمن التتبع الآلي للعين (Tobii TX 300، Tobii AB، publ، Danderyd، Stockholm، SE. https://www.tobiipro.com) ، بهدف ضمان الدقة والموضوعية. الهدف الأول هو تفضيل الحداثة ، وهي نسبة الوقت الذي يقضيه الرضيع في النظر إلى حافز جديد مقارنة بالوقت الذي يقضيه في النظر إلى الحافز المقدم سابقًا. الهدف الثاني هو مدة التثبيت ، أي متوسط ​​مدة التحديق في المنبه.

في عمر 18-24 شهرًا من كاليفورنيا ،النماء العصبيسيتم تقييم النتائج في المجموعتين من خلال:

قياسات أنثروبومترية؛ فحص عصبى؛ تقييم تنموي موحد ، يتم إجراؤه باستخدام مقياس غريفيث لتنمية الطفل ، الإصدار الثالث [28] ؛ CBCL ، هو استبيان تتم إدارته ذاتيًا بواسطة الوالدين [29].

خطط لتعزيز الاحتفاظ بالمشاركين والمتابعة الكاملة {18 ب}

سيكون طاقم التجربة مسؤولاً عن متابعة المرضى. في المتابعة الأولى (40 أسبوعًا من GA) ، سيظل المرضى في المستشفى بشكل أساسي. سيتم التخطيط لزيارات المتابعة اللاحقة مع أولياء الأمور. من أجل تشجيع الامتثال للتقييمات المجدولة ، سيقوم منسق الدراسة بالاتصال بأولياء الأمور قبل أسبوع من كل تقييم مجدول. سيتم أيضًا الاتصال بالوالدين ، مع التذكير ، في حالة فوات الموعد.

إدارة البيانات {19} والسرية {27}

سيتم أولاً جمع جميع المعلومات المتعلقة بالدراسة في نماذج تقرير الحالة (CRFs) ثم إدخالها في قاعدة البيانات من قبل أعضاء متخصصين من طاقم التجربة. سيتم بعد ذلك تخزين جميع البيانات التي تم جمعها بشكل آمن في مركز التنسيق. سيضمن إدخال البيانات المزدوج من قبل موظفين مخصصين المراسلات بين بيانات نموذج الإبلاغ الموحد وبيانات قاعدة البيانات. ستكون نطاقات قيمة البيانات المستخدمة في الدراسة هي تلك الخاصة بالخدج ، ويتم فحصها من قبل طبيب حديثي الولادة ومدير البيانات في مركز التنسيق. سيتم تخزين جميع معلومات المشاركين في خزائن ملفات مقفلة في غرف آمنة يمكن الوصول إليها فقط لموظفي الدراسة المعينين (الباحث الرئيسي والمحققون المشاركون ومحللو البيانات). سيتم تخزين جميع السجلات التي تحتوي على أسماء أو معرّفات شخصية أخرى بشكل منفصل عن سجلات الدراسة ، وإخفاء هويتها ، وحمايتها برمز تعريف لا يمكن الوصول إليه إلا من قبل الأفراد المصرح لهم. لن يتم الإفصاح عن معلومات دراسة المشاركين خارج سياق الدراسة الحالية دون إذن كتابي من المشارك (أولياء الأمور).

خطط لجمع العينات البيولوجية وتقييمها معمليًا وتخزينها للتحليل الجيني أو الجزيئي في هذه التجربة / الاستخدام المستقبلي {33}

لا ينطبق حيث لن يتم جمع عينات بيولوجية للتحليل الجيني أو الجزيئي كجزء من هذه التجربة.

فائدة cistanche: حماية الخلايا العصبية ومضاد مرض الزهايمر

أساليب إحصائية

الطرق الإحصائية للنتائج الأولية والثانوية {20 أ}

فيما يتعلق بتحليل نتائج التجربة ، سيتم استخدام اختبار الحالة الطبيعية (اختبار شابيرو-ويلك) لتحديد ما إذا كانت مجموعات البيانات مصممة بشكل جيد من خلال التوزيع الطبيعي. سيتم وصف المتغيرات الفئوية على أنها أعداد ونسب مئوية وستتم مقارنتها بين مجموعات العلاج عن طريق اختبار كاي تربيع أو اختبار فيشر الدقيق. سيتم التعبير عن المتغيرات المستمرة على أنها متوسط ​​وانحراف معياري أو متوسط ​​ومدى رباعي ، وستكون المقارنات بين مجموعات العلاج

باستخدام اختبار t لمجموعات مستقلة أو

اختبار غير حدودي مشابه إذا لم يتم توزيع المتغير بشكل طبيعي. سيتم إجراء التحليل متعدد المتغيرات المحتمل باستخدام نماذج الانحدار. لحساب عدم استقلالية الملاحظات في حالة تسجيل التوائم ، سيتم استخدام معادلات التقدير العامة (GEE) أو نماذج الانحدار المختلط. سيتم إجراء التحليل الإحصائي بواسطة وحدة علم الأوبئة والقياسات الحيوية السريرية في مركز التنسيق باستخدام الحزمة الإحصائية STATA (Stata ، الإصدار 16 أو ما بعده ، StataCorp ، College Station ، TX ، الولايات المتحدة الأمريكية).

لم يتم التخطيط لتحليلات مؤقتة حيث لا يتوقع حدوث مشاكل من المحتمل أن تكون ضارة بالمشاركين.

طرق التحليلات الإضافية (على سبيل المثال ، تحليلات المجموعات الفرعية) {20 ب}

هذا لا ينطبق. لا توجد تحليلات إضافية مخطط لها.

طرق التحليل للتعامل مع عدم الالتزام بالبروتوكول وأي طرق إحصائية للتعامل مع البيانات المفقودة {20 ج} سيتم تحليل جميع المشاركين العشوائيين ، بغض النظر عن الالتزام بالبروتوكول. سيتم التعامل مع البيانات المفقودة مع افتراضات متعددة.

خطط لمنح حق الوصول إلى البروتوكول الكامل والبيانات على مستوى المشاركين والرمز الإحصائي {31 ج}

في موعد لا يتجاوز 3 سنوات بعد انتهاء الدراسة (تتضمن مراحل المتابعة والتحليل الإحصائي) ، سنقوم بتسليم مجموعة بيانات غير محددة تمامًا إلى أرشيف بيانات مناسب لأغراض المشاركة.

الرقابة والمراقبة

تكوين مركز التنسيق واللجنة التوجيهية للمحاكمة {5 د}

يتألف طاقم مركز التنسيق من أطباء حديثي الولادة وأطباء نفسيين أعصاب الأطفال المسؤولين عن تسجيل المرضى وتقييم النتائج السريرية ، وموظفي المختبرات والباحثين ومحللي البيانات المسؤولين عن تخزين وتقديم الدواء الوهمي و ME لأطباء حديثي الولادة ، وقياس المؤشرات الحيوية ، وجمع البيانات ، وتجميع CRFs و قاعدة البيانات. سويًا ، سينسق جميع هؤلاء الموظفين نشاط الأطباء والباحثين الآخرين من المركز المشارك.

تتكون اللجنة التوجيهية (SC) من الوسطاء الرئيسيين من كل مركز و "فريق دعم البحوث". تتمثل واجبات اللجنة العليا في الإشراف على تقدم الدراسة ، وتحديد المشكلات ، وتنفيذ التدابير التصحيحية المناسبة.

تكوين لجنة مراقبة البيانات ودورها وهيكل التقارير {21 أ}

في مستشفياتنا ، خصصنا موظفين لمراقبة البيانات يدعمون لجان الأخلاقيات المؤسسية والوسطاء الرئيسيين والباحثين الرئيسيين ؛ نشير ، على وجه الخصوص ، إلى ECQT في مركز التنسيق. إن ECQT المذكور خارجي عن الدراسة المخططة وسوف يقوم بمراقبة ومراجعة نفس الشيء بنشاط حتى نهاية المتابعة. سيراقب موظفو لجنة مراقبة البيانات (DMC) الدراسة الجارية على فترات منتظمة (مرتين في السنة).

علاوة على ذلك ، نعلن أنه ليس لدينا راع. التجربة المخطط لها هي دراسة عفوية وليس لدينا اهتمامات متنافسة.

الإبلاغ عن الأحداث الضائرة والأضرار {22}

سيتلقى جميع المرضى العلاج أثناء مكوثهم في مستشفى NICU وسيكونون تحت إشراف طبي مستمر. من المتوقع حدوث بعض AEs بسبب طبيعة مجتمع الدراسة: التهاب الأمعاء والقولون الناخر ، BPD ، ROP ، الإنتان ، الموت. لا يتوقع حدوث ردود فعل سلبية من إدارة ME. الاختلافات في معدلات AEs المذكورة أعلاه في الاثنين

ستؤخذ مجموعات الدراسة كمؤشر على فعالية ME ؛ سيتم تسجيلها بشكل مناسب وإدخالها في التحليل الإحصائي كنتيجة (وقوع الأحداث) وباعتبارها AEs. ستتم إدارة جميع الكيانات المتقدمة وفقًا لإرشادات المؤتمر الدولي حول التنسيق و GCP. تم تدريب جميع الموظفين على إجراءات وتوقيت تسجيل أنواع مختلفة من AEs. سيتم تسجيل ردود الفعل السلبية الخطيرة وردود الفعل السلبية الخطيرة غير المتوقعة وإبلاغها إلى السلطات المختصة المختصة ولجان الأخلاقيات و DMC في غضون 24 ساعة من التعرف عليها.

سيتم الإبلاغ عن جميع الكفاءات الصغيرة ووصفها في نماذج الإبلاغ الموحدة وقاعدة البيانات ، وتحليلها إحصائيًا ، وتضمينها في النتائج.

التكرار والخطط لتدقيق إجراء التجربة {23}

سيقوم ECQT التابع لمركز التنسيق بمراجعة الدراسة حتى نهاية المتابعة.

خطط لتوصيل البروتوكول المهم

تعديلات على الأطراف ذات الصلة (على سبيل المثال ، المشاركون في التجارب واللجان الأخلاقية) {25}

موظفو مركز التنسيق مسؤولون عن توصيل تعديلات البروتوكول المهمة إلى الأطراف ذات الصلة. سيتم توثيق أي انحرافات عن البروتوكول بشكل كامل باستخدام نموذج تقرير الخرق ، وسيتم إبلاغ جميع تحديثات البروتوكول بين المراكز المنسقة والمشاركة.

خطط النشر {31 أ}

نهدف إلى نشر نتائج التجارب الكمية والنوعية في مجلات علمية محكمة. على الرغم من عدم التخطيط مسبقًا لعرض النتائج في المؤتمرات / الحلقات الدراسية ، فإن هذا الاحتمال غير مستبعد.

مناقشة

يعتبر الجمع بين إصابة WM الدماغية وأحداث خلل النضج ، في كل من WM وفي الهياكل المحورية العصبية ، الناتجة عن الولادة المبكرة ، مصدر قلق صحي شديد. غالبًا ما يعاني الناجون من الولادة المبكرة على المدى الطويلالنماء العصبيعقابيل مثل المشاكل الحركية والتعليمية والسلوكية الاجتماعية والتواصل [2-4]. تتأثر العائلات أيضًا بالتداعيات الاقتصادية ، التي تزيد بلا شك من العبء النفسي الذي يتعين عليهم تحمله مدى الحياة. فيما يتعلق بالكيان المعروف باسم "اعتلال الدماغ الخداج" ، فمن الواضح أنه في الأطفال حديثي الولادة الخدج جدًا ، على وجه الخصوص ، تتطور أحداث خلل النضج على مدى فترة زمنية طويلة ، مما يعني وجود نافذة طويلة نسبيًا للتدخلات الهادفة في منعها أو التخفيف من حدتها [5]. حاليا ، ومع ذلك ، هناك عدد قليلاعصابالجزيئات المتوفرة لعلاج هذه الحالات.

ME هو هرمون طبيعي له خصائص مضادة للأكسدة / مضادة للالتهابات ، ويسهل إدارته (عن طريق الفم) ، وغير مكلف ، وله خصائص أمان عالية. كما ذكرنا بالتفصيل أعلاه ، أوضحت دراسات مختلفة أن ME هو مرشح للوقاية من إصابات WM ، علاوة على ذلك ، هؤلاء الخدج محرومون من ME الأمومي وغير قادرين على إفرازه. يقودنا هذا الكم الهائل من الأدبيات [7-18] إلى الاعتقاد بقوة بأن إدارة ME الخارجية يمكن أن تخفف من آثار إصابة الدماغ بسبب الولادة المبكرة ، بما في ذلك المظاهر طويلة الأمد.

بالنظر إلى المراضات المحتملة قصيرة وطويلة الأجل المتعلقة بالولادة المبكرة والتكاليف المالية والاجتماعية لتوفير الرعاية للسكان الخدج عند الولادة وبمرور الوقت ، يمكن الافتراض أن إعطاء ME ، في وقت مبكر بعد الولادة المبكرة ، قد يؤدي إلى قدر كبير توفير الموارد الاجتماعية والاقتصادية.

من خلال دراستنا ، نهدف إلى مراقبة التطور السلوكي العصبي للرضع خلال أول عامين من الحياة. سنركز على العلامات والأعراض السريرية وعلى النتائج المفيدة الموضوعية ، ومقارنة الحالات (المرضى الذين عولجوا ب ME) مع مجموعة الضوابط (المرضى الذين عولجوا بدواء وهمي). لتحديد ما إذا كانت مكملات ME يمكن اعتبارها ممكنةاعصابالعلاج ضد إصابات الدماغ ، سنحاول تحديد المرضى والإعاقات الذين استفادوا أكثر من مكملات ME وأيها أقل ، وفهم السبب. يمكن أن تكون هذه الدراسة خطوة نحو إنشاء علاج وقائي مصمم خصيصًا لخصائص المريض الفردي ، مثل GA أو وزن الولادة أو الجنس أو غيرها من المتغيرات والمراضات المتعلقة بالولادة المبكرة.

تم التأكيد على أن التجربة المخطط لها ستكون أول دراسة تتناول دور ME فيحماية الأعصابعند الرضع الخدج: نخطط لتقييم نتائج مختلفة (المستقلبات ، التقييمات الآلية والسريرية) ، لكن بعض الفرضيات يمكن إثباتها جزئيًا فقط. ومع ذلك ، نحن واثقون من أن تجربتنا ستؤدي إلى نتائج قد توفر الأساس لمزيد من الدراسات حول إدارة ME باعتبارهحماية الأعصابإستراتيجية. هناك مشكلة محتملة أخرى وهي أن حدوث الولادة المبكرة قد يتبع منحنى جيبي غير منتظم ، مما يجعل من المستحيل التخطيط بدقة لمعدل تجنيد المشاركين. في حالة التأخير في تعيين العدد المطلوب من المشاركين ، قد يتم تمديد الإطار الزمني للتسجيل من 12 إلى 18 شهرًا. قد يكون الحل الآخر هو تجنيد المرضى من المراكز الأخرى التي لديها وحدات العناية المركزة لحديثي الولادة ووحدات الطب النفسي العصبي ، واستخدام نفس منهجية التقييم التي نستخدمها.

في الختام ، تهدف هذه الدراسة إلى تقييم الممكناعصابدور ME في حديثي الولادة المبتسرين جدًا. يمكن أن تكون إدارة ME وسيلة فعالة للتخفيف من الإعاقات العصبية ، وتقوية العلاج الداعم المعقد المقدم بالفعل في وحدات العناية المركزة لحديثي الولادة. علاوة على ذلك ، قد تساعد آثاره الوقائية أيضًا في تقليل تكاليف النظام الصحي الوطني المرتبطة بإعادة تأهيل إعاقات النمو بسبب الولادة المبكرة.

حالة المحاكمة

يشير بروتوكول الإصدار التجريبي إلى الإصدار 4-11/2019. كان من المتوقع أن يبدأ التوظيف في نيسان (أبريل) 2020 ، لكن حالة الطوارئ الحالية لمرض فيروس كورونا -19 أخرته. من المتوقع أن يتم تجنيد ستين مريضًا في غضون 12 إلى 18 شهرًا القادمة ولكل مريض يتم تجنيده ، ستستمر المتابعة من 18 إلى 24 شهرًا ، مع 4 نقاط قراءة مجدولة: في 15 يومًا ، في TEA ، في 4-6 أشهر من كاليفورنيا ، وفي 18-24 شهرًا من كاليفورنيا. قد تكون هناك حاجة إلى شهرين إضافيين للتحليل النهائي للبيانات ومراحل إعداد التقارير. سنقوم بتسليم تقارير النشاط لكل نقطة من نقاط القراءة ، وسنعقد اجتماعات متابعة شهرية لتتبع التقدم.

المرحلة الأولى هي 18 شهرًا بعد بدء الدراسة: بحلول هذا الوقت ، نهدف إلى إكمال

تسجيل المرضى وتحقيق الهدفين 1 و 2.

المرحلة الثانية هي 36 شهرًا ، وفي ذلك الوقت نتوقع أن نكون قد أنجزنا الهدف 3 ، وجمعنا النتائج النهائية ، وأكملنا التحليل الإحصائي. بمجرد توفر النتائج النهائية ، ستبدأ صياغة الورقة العلمية.

الاختصارات

BPD: خلل التنسج القصبي الرئوي. CA: العمر المصحح؛ CBCL: قائمة مراجعة سلوك الطفل ؛ نماذج الإبلاغ الموحد: نماذج تقرير الحالة ؛ cUS: الموجات فوق الصوتية الدماغية. DMC: لجنة مراقبة البيانات ؛ ECQT: فريق ضمان الجودة التابع للجنة الأخلاقيات ؛ GA: عمر الحمل. GCP: الممارسة السريرية الجيدة ؛ GMs: الحركات العامة. HIE: اعتلال الدماغ الإقفاري بنقص التأكسج. HPLC: كروماتوغرافيا سائلة عالية الأداء ؛ IVH: نزيف داخل البطيني. MDA: Malondialdehyde ؛ أنا: الميلاتونين. التصوير بالرنين المغناطيسي: صورة بالرنين المغناطيسي ؛ NAVEG: الشبكة الأوروبية المرئية لتقييم حديثي الولادة ؛ وحدات العناية المركزة لحديثي الولادة: وحدات العناية المركزة لحديثي الولادة ؛

PI: الباحث الرئيسي ؛ PVH: نزيف حول البطينين. PVL: تلين ابيضاض الدم حول البطينات. اعتلال الشبكية الخداجي: اعتلال الشبكية الخداجي. SC: اللجنة التوجيهية ؛ TEA: العمر المعادل للفصل الدراسي ؛ WM: المادة البيضاء

شكر وتقدير

نشكر Buona Srl في شخص Steve Jones (Via Alfieri ، 8 - 50019 Sesto Fiorentino - FI) لتوفير ME (قطرات BuOna Circadiem) والعلاج الوهمي ، الذي يقتصر على مرضى الدراسة وفترة الدراسة.

مساهمات المؤلفين {31b}

FG و SO مسؤولان عن مفهوم الدراسة والتصميم النقدي وكتابة البروتوكول. ساهم CP في كتابة البروتوكول ، وسيكون مسؤولاً عن تنسيق جزء من التقييمات السريرية أثناء المتابعة ، وهو المؤلف المقابل. ستكون SL و CT و SA و MZ مسؤولة عن تجنيد الأطفال حديثي الولادة وتقييمهم وعن إدارة ME والعلاج الوهمي. ستكون SO و CC و PA و EF مسؤولة عنالنماء العصبيتقييم. ماجستير صمم بشكل نقدي CRF وقاعدة البيانات. ADS مسؤولة عن تصميم التعمية والتخصيص العشوائي وتقييم حجم العينة وجميع التحليلات الإحصائية. قامت اللجنة العليا بمراجعة نقدية لجميع الإجراءات التجريبية وصاغت الورقة. تحقق VR من جدوى النتيجة الأولية والتحقق من صحة منهجية HPLC. قام المؤلف (المؤلفون) بقراءة المخطوطة النهائية والموافقة عليها.

تضارب المصالح {28}

الكتاب تعلن أنه ليس لديهم المصالح المتنافسة.

التمويل {4}

هذا المنشور مدعوم بمنح من وزارة الصحة الإيطالية RC 2020 إلى IRCCS Mondino Foundation ، بافيا ، إيطاليا (تقتصر على رسوم المراجعة والنشر باللغة الإنجليزية). لا توجد هيئة تمويل أخرى تشارك في تصميم الدراسة أو في جمع البيانات وتحليلها وتفسيرها أو كتابة المخطوطة.

توفر البيانات والمواد {29}

سيتم تضمين جميع البيانات التي تم إنشاؤها أو تحليلها خلال هذه الدراسة في المقالة المنشورة (وملفات المعلومات التكميلية الخاصة بها).

الموافقة على النشر {32}

سيوقع آباء جميع الأطفال حديثي الولادة المشاركين في الدراسة على استمارة الموافقة على الاستخدام المجهول للبيانات السريرية للأغراض العلمية ، والتي تمت الموافقة عليها من قبل لجنة أخلاقيات البيولوجيا. سيكون مركز التنسيق هو مالك البيانات ويوافق على نشر نتائج التجربة المخطط لها وكذلك على نشر المخطوطة الحالية.

موافقة الأخلاق والموافقة على المشاركة {24}

تم بالفعل منح الموافقة على أخلاقيات البيولوجيا من قبل لجنة أخلاقيات البيولوجيا التابعة لمركز التنسيق: prot. 20180004210 ، بافيا ، 17.01.2018 ؛ تعديل ف - 20170030405 ، حماية. 20190114388 ، بافيا ، 30.12.2019. في سياق الدراسة ، تتعلق الموافقة المستنيرة المطلوبة بحماية القصر ، وقد تمت الموافقة على الوثيقة ذات الصلة من قبل لجنة أخلاقيات البيولوجيا.

تفاصيل المؤلف

1 وحدة حديثي الولادة ووحدة العناية المركزة لحديثي الولادة ، Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo ، Piazzale Golgi 1 ، 27100 Pavia ، إيطاليا. 2 وحدة الطب النفسي العصبي للأطفال والمراهقين ، مستشفى الأطفال ، ASST Spedali Civili of Brescia ، 25123 Brescia ، إيطاليا. 3 وحدة حديثي الولادة ووحدة العناية المركزة لحديثي الولادة ، مستشفى الأطفال ، ASST Spedali Civili of Brescia ، 25123 Brescia ، إيطاليا. 4 وحدة طب الأعصاب والطب النفسي للأطفال ، قسم الدماغ والعلوم السلوكية ، جامعة بافيا ، 27100 بافيا ، إيطاليا. 5 وحدة طب الأعصاب والطب النفسي للأطفال ، مؤسسة موندينو IRCCS ، 27100 بافيا ، إيطاليا. 6 وحدة علم الأوبئة والقياسات الحيوية السريرية ، Fondazione IRCCS بوليكلينيكو سان ماتيو ، 27100 بافيا ، إيطاليا. 7 قسم العلوم السريرية والتجريبية ، جامعة بريشيا ، 25123 بريشيا ، إيطاليا. 8 مختبر الكيمياء السريرية وقسم الطب الجزيئي ، Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo ، 27100 بافيا ، إيطاليا.