الجزء الأول المنتجات البحرية الطبيعية: المرشحون الواعدون في تعديل محور الأمعاء الدقيقة نحو الحماية العصبية

جهة الاتصال: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 البريد الإلكتروني:audrey.hu@wecistanche.com

الملخص

في العقود الأخيرة ، عدةاعصابتم توفير عوامل في مكافحة الاختلالات العصبية ؛ ومع ذلك ، لم يتم العثور على علاج فعال من أجل القضاء التام على أمراض التنكس العصبي. من وجهة نظر الفيزيولوجيا المرضية ، تشير الدراسات المتزايدة إلى وجود علاقة ثنائية الاتجاه بين القناة الهضمية والدماغ تسمى محور الأمعاء والدماغ في سياق الصحة / المرض. نجا الكشف عن محور القناة الهضمية من الآمال الجديدة في الوقاية من الأمراض التنكسية العصبية وإدارتها وعلاجها. وفقًا لذلك ، يبدو أن إدخال علاجات بديلة جديدة في تنظيم محور الأمعاء والدماغ مفهوم ناشئ لتمهيد الطريق في مكافحة الأمراض التنكسية العصبية. طورت الدراسات المتنامية منتجات طبيعية مشتقة من البحار كمرشحين مأمولين في الاستهداف المتزامن للوسطاء غير المنتظمين في القناة الهضمية نحو الحماية العصبية. من المنتجات البحرية الطبيعية ، الكاروتينات (على سبيل المثال ، fucoxanthin ، و astaxanthin) ، فيتوستيرول (على سبيل المثال ، fucosterol) ، السكريات (على سبيل المثال ، fucoidan ، chitosan ، alginate ، laminarin) ، الإجراءات الكلية (مثل البرولاكتين A) ، diterpenes (على سبيل المثال ، lobocrasol ، و Excavatolide B ، و crassumol E) و sesquiterpenes (على سبيل المثال ، التحكم) قد أظهروا أنهم مرشحون واعدون في تعديل محور القناة الهضمية. المنتجات الطبيعية البحرية المذكورة أعلاه هي منظمات محتملة لوسطاء الإجهاد الالتهابي والاستماتي والتأكسدي نحو تنظيم ثنائي الاتجاه لمحور الأمعاء والدماغ ، وتهدف الدراسة الحالية إلى وصف محور الأمعاء والدماغ ، وأهمية ميكروبيوتا الأمعاء في الأمراض العصبية ، مثل وكذلك الدور التعديلي للمنتجات الطبيعية البحرية تجاه حماية الأعصاب.

الكلمات المفتاحية: المنتجات البحرية الطبيعية ؛ محور الأمعاء والدماغ ؛ حماية الأعصاب. ممر الإشارات؛ هدف علاجي علم العقاقير

سجاد فخري 1 ، أكرم يرمحمدي ، مصطفى اليرحمدي ، محمد حسين فرزاي ، وخافيير إشفيريا

1 مركز أبحاث العلوم الصيدلانية ، المعهد الصحي ، جامعة كرمانشاه للعلوم الطبية ، كرمانشاه 6734667149 ، إيران ؛ sajad.fakhri@kums.ac.ir

2 لجنة أبحاث الطلاب ، كلية الصيدلة ، جامعة كرمانشاه للعلوم الطبية ، كرمانشاه 6714415153 ، إيران

3 مركز أبحاث التكنولوجيا الطبية ، معهد التكنولوجيا الصحية ، جامعة كرمانشاه للعلوم الطبية ، كرمانشاه 6734667149 ، إيران

4Departamento de Ciencias del Ambiente، Facultad de Química y Biología، Universidad de Santiago de Chile، Santiago 9170022، Chile

1 المقدمة

أدى أسلوب الحياة الحديث مع استهلاك الأطعمة المصنعة واللحوم والقمح إلى تغيير الفلورا الطبيعية للجهاز الهضمي (GIT) [1]. أطلقت الدراسات الحديثة فكرة الكشف عن العلاقة بين فلورا الأمعاء واضطرابات الجهاز العصبي المركزي (CNS) مثل مرض باركنسون (PD) ، ومرض الزهايمر (AD) ، والتصلب المتعدد (MS) ، والتصلب الجانبي الضموري (ALS) ، واضطرابات طيف التوحد (ASD) واضطرابات المزاج مثل القلق والاكتئاب [2]. أثبتت الأدلة المتزايدة أن الاتصال ثنائي الاتجاه بين الجهاز الهضمي والجهاز العصبي المركزي يسمى محور القناة الهضمية. قد يتأثر تنظيم فسيولوجيا القناة الهضمية البشرية بمليارات البكتيريا الموجودة في الجسم. الجهاز الهضمي هو المكان الرئيسي الذي يحافظ على غالبية هذه النباتات ويطلق على هؤلاء السكان جرثومة الأمعاء (GM) [3]. يمكن أن يتأثر توازن القناة الهضمية بالعديد من العوامل ، بما في ذلك التعرض للمضادات الحيوية والنظام الغذائي والالتهابات وهذا التغيير في تكوين GM يشارك في التسبب في الأمراض المرتبطة بالأمعاء والدماغ [4]. يعد محور القناة الهضمية هو الطريقة التشريحية المعقدة الرئيسية التي تربط بها القناة الهضمية والدماغ علاقتهما ثنائية الاتجاه ويمكنهما التواصل مع بعضهما البعض في مجال الصحة والأمراض. أظهرت الدراسات تأثير GM على تطور الدماغ والمزاج ووظيفة المناعة [3]. تتواصل جنرال موتورز مع ظهارة الأمعاء لتحسين إرقاء الجسم ومناعة. تم الحصول على أقوى دليل على دور GM في نمو الدماغ من الدراسات التي أجريت على الفئران الخالية من الجراثيم (GF) [2]. في هذا الصدد ، يلعب التركيب غير المنظم لبكتيريا الأمعاء دورًا حاسمًا في التسبب في اضطرابات الأمعاء والدماغ [5]. هذا يدل على علاقة ثنائية الاتجاه يمكن من خلالها أن يؤثر الاضطراب في GM على العلامات العصبية والعكس صحيح [2]. بعبارة أخرى ، مع طرح مفهوم محور الأمعاء والدماغ ، هناك اعتقاد متزايد بأن هذا الاتصال يعمل بشكل ثنائي الاتجاه من خلاله تؤثر GM على الجهاز العصبي المركزي ، ويؤثر الجهاز العصبي المركزي على GM. تشير الدراسات المتزايدة إلى أن GM تؤثر على تطور ووظائف واضطرابات الجهاز العصبي المركزي من خلال تنظيم المستقبلات المرتبطة ووسطاء الإشارات [6]. جهاز المناعة العصبية والغدد الصم العصبية هما تكوينان مهمان لمحور الأمعاء والدماغ [7]. إن الكشف عن وظائف الجراثيم التفصيلية التي تتوسطها مسارات محورية غير منظمة أمر ضروري لاكتشافنا لكيفية تأثير محور الأمعاء والدماغ على النتائج العصبية [8]. إلى جانب ذلك ، يؤثر عدم تنظيم نفاذية الأمعاء وسلامة القناة الهضمية على المستقلبات المشتقة من بكتيريا الأمعاء ومسارات الإشارات ذات الصلة ، نحو تطور / تطور الأمراض العصبية المختلفة [9]. لذا ، فإن GM تساعد على استعادة الوظيفة الطبيعية للجهاز العصبي وإشارات القناة الهضمية. توجد العديد من الآليات الجزيئية وراء العلاقة ثنائية الاتجاه بين القناة الهضمية والدماغ. فيما يتعلق بالكشف عن الرؤى الجزيئية لتأثير الجينات المعدلة وراثيًا على الجهاز العصبي المركزي ، فقد ثبت أن ميكروبيوتا الأمعاء تتواصل مع الجهاز العصبي المركزي من خلال إنتاج مستقلبات متعددة / نواقل عصبية ذات خصائص تعديل عصبي. من بين هؤلاء ، يلعب الالتهاب ، والاستماتة ، والإجهاد التأكسدي ، بالإضافة إلى مسارات الإشارات / الوسطاء المرتبطة بها أدوارًا حاسمة في تسهيل العلاقة ثنائية الاتجاه بين القناة الهضمية والدماغ. وفقًا لذلك ، يعتبر حمض جاما أمينوبوتيريك (GABA) والجلوتامين 5- هيدروكسي تريبتامين (5- HT) والهستامين ووظيفة الخلايا الدبقية والتقليم المتشابك ووظيفة الحاجز الدموي الدماغي (BBB) ​​وتكوين النخاع من العناصر الفاعلة المهمة [6،10]. بالنظر إلى محور الأمعاء-الدماغ ، يمكن أن يؤدي انتقال العوامل السامة من الأمعاء إلى الدماغ إلى تنشيط الخلايا النجمية عبر فسفوينوزيتيد 3- كيناز (PI3K) / بروتين كيناز ب (Akt) / هدف الثدييات لمسار رابامايسين (mTOR) [11] . بدلاً من ذلك ، خلال الحالات المرضية ، تميل المسارات / الوسطاء المذكورة أعلاه إلى المشاركة في العديد من المواقف العصبية المدمرة.

هناك أيضًا العديد من الآليات الفيزيولوجية المرضية وراء التنكس العصبي ، بما في ذلك الإجهاد التأكسدي ، والتهاب الأعصاب ، والاستماتة ، والاختلالات في أيونات الكالسيوم ، وخلل الميتوكوندريا ، وضعف نقل الإشارات عبر المحاور ، وتلف الحمض النووي ، والشذوذ في معالجة الحمض النووي الريبي [12 ، 13]. وفقًا لذلك ، يبدو أن تعديل هذه العوامل يمهد الطريق في الوقاية / العلاج من الاضطرابات المرتبطة بالخلايا العصبية. بدون معرفة الآلية الدقيقة والمسببات الكامنة وراء هذه الاضطرابات ، فإن لديهم بعض السمات المتكررة مثل خلل في الميتوكوندريا ، واختلال البروتين ، والتخليص غير الكافي ، مما يجعل التعامل معها معقدًا. تضمن المسارات المرضية المعقدة للأمراض التنكسية العصبية الحاجة إلى استخدام الجزيئات الطبيعية ذات الخصائص الدوائية المتنوعة [14]. من خلال وجود 70 في المائة من النباتات التي تغطي الأرض ، وتعيش الكائنات الحية المتنوعة ، تعد البيئة البحرية أهم مصدر للمنتجات الطبيعية. التنوع البيولوجي والجيني الغني يرجع إلى الظروف البيئية القاسية للمحيطات. أحد تفضيلات الطب الطبيعي على التركيبي هو تحمله بشكل أفضل. وقد ثبت أيضًا أن المنتجات الطبيعية البحرية لها خصائص مضادة للأكسدة ومعدلة للمناعة ومضادة للالتهابات [15].

تستخدم المنتجات الطبيعية البحرية مثل الكاروتينات ، والسكريات المتعددة ، والفيتوستيرول ، والتربينويدات ، والإجراءات الكلية ، والقلويدات خصائص محتملة لمضادات الأكسدة والكسح في تعديل خصائص محور الأمعاء والدماغ. أظهرت التقارير الحديثة ارتباط الأمراض المعدلة وراثيًا والأمراض التنكسية العصبية [2،11،16] من خلال تلك المسارات الالتهابية / الأبوطوزية / المؤكسدة. على حد علمنا ، هذه هي المراجعة الأولى التي تسلط الضوء على إمكانات المنتجات الطبيعية المشتقة من البحر في تعديل محور القناة الهضمية نحو الحماية العصبية. في هذا العمل ، تمت مراجعة الأدوار المحتملة للمنتجات الطبيعية المشتقة من البحر على محور الأمعاء والدماغ فيما يتعلق بأمراض التنكس العصبي. بالإضافة إلى ذلك ، تم وصف العلاقة بين التركيب الميكروبي للأمعاء والجهاز العصبي المركزي في الظروف الفسيولوجية والمرضية. أيضًا ، تمت مراجعة الأساس المنطقي المنطقي لاستخدام المنتجات الطبيعية المشتقة من البحر في علاج الأمراض التنكسية العصبية وإدارتها. يمكن تقديم المنتجات الطبيعية البحرية كمرشحين بديلين في تعديل محور القناة الهضمية نحو الحماية العصبية.

2. ميكروبيوم الأمعاء ومحور القناة الهضمية في الأمراض

قد يتأثر تنظيم فسيولوجيا الإنسان بمليارات البكتيريا الموجودة في الجسم. قدر أن هناك 1011 بكتيريا لكل جرام من محتويات القولون [17 ، 18]. إنهم ليسوا السكان الوحيدين في هذا النظام البيئي ، والفيروسات والأوليات والعتيقات والفطريات موجودة أيضًا [19] ؛ ومع ذلك ، يبدو أن الجراثيم هي ملك الجهاز الهضمي. GIT هو المكان الرئيسي الذي يحتفظ بمعظم هذه النباتات ويطلق على هؤلاء السكان GM. أربع مجموعات رئيسية ومجموعتين ثانويتين من الجراثيم المعدلة وراثيًا هي البكتيرويد ، الثبات ، المتقلبات ، البكتيريا الشعاعية ، جنبًا إلى جنب مع فيروكوميكروبيا ، البكتيريا المغزلية ، على التوالي [20].

ركزت التحقيقات المبكرة حول التفاعلات بين الجهاز الهضمي والدماغ على الهضم والشبع [21]. يتم الحفاظ على توازن القناة الهضمية من خلال تفاعلات هذه البكتيريا مع بعضها البعض ومع الطبقة الظهارية للأمعاء وهذا التوازن يؤدي إلى تحسين مناعة المضيف [22 ، 23]. يتأثر تكوين GM بالعديد من العوامل وتلعب الطبيعة المستضافة دورًا رئيسيًا على هؤلاء السكان. تشمل العوامل الأخرى العوامل الوراثية والعمر والنشاط البدني والعوامل البيئية والعدوى والتعرض للمضادات الحيوية [24] وتغيير الإجهاد الناجم عن إفراز المخاط [25] والتغذية [5،26]. في العقود الأخيرة ، حظيت التغذية والأغذية باهتمام خاص تجاه تعديل التعديل الوراثي.

يلعب وجود الكائنات المعدلة وراثيًا دورًا مزدوجًا في الحالات الصحية والمرضية ، مما يؤدي إلى تحسين وظائف المناعة وتطور / قمع الأمراض ، بما في ذلك التنكس العصبي [22،23] ، مثل محور الأمعاء والدماغ. يعد محور القناة الهضمية هو الطريقة التشريحية المعقدة الرئيسية في القناة الهضمية والدماغ ، حيث تربطهما علاقة ثنائية الاتجاه ويمكنهما التواصل مع بعضهما البعض في مجال الصحة والأمراض [27]. تم عرض تعقيد العلاقة بين GM و CNS في الدراسات ذات الصلة. ومع ذلك ، فإن الآلية الدقيقة للعلاقة ثنائية الاتجاه بين القناة الهضمية والدماغ غير معروفة. أظهرت الدراسات أن الفئران GF لا تستطيع تطوير قناة معوية صحية مقارنة بالفئران الخالية من مسببات الأمراض (SPF) والفئران التقليدية GF ، مما يؤكد هذه الفرضية بأن GM لديها وظيفة أساسية في تطوير الجهاز العصبي المعوي (ENS) [ 6،28] ، والجهاز العصبي المركزي ، ومحور الغدة النخامية والكظرية (HPA) [29] في المراحل المبكرة من حياة ما بعد الولادة.

في هذا الخط ، أدى التغيير المفيد في GM عن طريق استخدام المضادات الحيوية في الفئران SPF إلى ارتفاع عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ المؤيد للبقاء (BDNF) في قرن آمون والتعبير المستنفد في اللوزة [30]. يتكون محور القناة الهضمية من الجهاز العصبي المركزي (الدماغ) ، و ENS ، والجهاز الهضمي [24]. يتم تحقيق التعصيب الداخلي للأمعاء من خلال الشبكة المعقدة من عصبونات ENS ، بما في ذلك شبكتان ، الشبكات العضلية المعوية وتحت المخاطية ، التي تعدل وظائف الأمعاء مثل التمعج والإفراز والامتصاص [31]. ويشارك في التمعج ، وإفراز الهرمونات / الحمض ، والبيكربونات ، وإنتاج المخاط [24]. العصب المبهم هو المكان الرئيسي لنقل الإشارات الحشوية إلى الجهاز العصبي المركزي لإحداث انعكاسات وتغييرات في العقل / الحالة المزاجية وإشارات الدماغ إلى القناة الهضمية لتعديل وظائف ووظائف الأمعاء [6،27].

يتحكم الجهاز العصبي اللاإرادي (ANS) بالاشتراك مع الإشارات العصبية والهرمونية العصبية في العديد من الوظائف الفسيولوجية مثل التنفس ونبض القلب والهضم والتمعج وإفراز العصارة الصفراوية والنفاذية ومستوى الكربوهيدرات وحالة الغشاء المخاطي واستتباب السوائل المخاطية والأسمولية ، إنتاج المخاط ووظائف المناعة المخاطية [27،32]. نقاط الاشتباك العصبي ANS هي الأماكن التي تستشعر المستقلبات الميكروبية كأدوات لتوصيل الجراثيم مع بعضها البعض [33]. تشير ANS مباشرة إلى القناة الهضمية عبر الجهاز العصبي المركزي مما يؤدي إلى تغييرات في فسيولوجيتها. يمكن تعديل دور ظهارة الأمعاء في تنشيط الاستجابات المناعية بواسطة ANS بطرق مباشرة وغير مباشرة. وبطرق مباشرة ، يعدل استجابة الخلايا المناعية للأمعاء للميكروبات ، وبطرق غير مباشرة ، يعدل الميكروبات [34].

يصنع محور ميكروبيوتا-أمعاء-دماغ (MGB) علاقة ثنائية الاتجاه بين الجراثيم والدماغ [27] ، والتي من خلالها أي اضطراب في إحدى وظائفهما ، مثل تكوين ميكروبي الأمعاء ، سيؤثر على الآخر [2]. أي اضطراب في الحديث المتبادل بين القناة الهضمية والدماغ يمكن أن يؤدي إلى تطور الأمراض المعرفية والعصبية [35 ، 36]. يعد محور MGB مكونًا من مجمع شبكة فسيولوجي ضخم ، بما في ذلك الغدد الصماء (محور HPA) ، ونظام المناعة (بوساطة السيتوكينات والكيموكينات) ، و ANS ، و ENS. تمارس جراثيم الأمعاء تأثيرها على محور HPA والعصب المبهم بواسطة المستقلبات الناتجة عن استقلاب التربتوفان [24]. في هذا الخط ، تشارك العديد من الجزيئات الميكروبية في الإشارات والتواصل المرتبط بـ MGB [37 ، 38]. تم الكشف عن أن Clostridium sporogenes decarboxylases يمكن أن تحول التربتوفان إلى التربتامين ، وهو ناقل عصبي يسبب السيروتونين والدوبامين الذي تطلقه الخلايا العصبية [39]. إلى جانب ذلك ، يتم إنتاج أحد الناقلات العصبية المثبطة المهمة مثل GABA بواسطة Lactobacillus spp. و Bififidobacteria spp. من الغلوتامات [40]. الخلايا التي تشارك في مسارات الإشارات هذه بالاقتران مع المركبات المشتقة من البكتيريا هي خلايا الغدد الصماء المعوية (EECs) وخلايا enterochromaffin (ECCs) والخلايا المناعية المخاطية. تؤدي خلايا EEC المحفزة إلى إنتاج الببتيدات العصبية مثل الببتيد YY ، والببتيد العصبي Y (NPY) ، والمادة P التي تؤثر على ENS [41]. لتوفير الجوانب الجزيئية الدقيقة لتأثيرات الآلية المعدلة وراثيًا على الجهاز العصبي المركزي ، فقد تم إثبات أن جين جنرال موتورز يتصل بالجهاز العصبي المركزي بشكل مباشر من خلال إنتاج نواقل عصبية / مستقلبات متعددة بخصائص تعديل عصبي. من بين الوسطاء / المسارات ، الجلوتامين ، الهيستامين ، التقليم المشبكي ، وظيفة الخلايا الدبقية ، وظيفة الحاجز الدموي الدماغي BBB ، وتكوين النخاع هي عناصر مهمة [6،10]. بالإضافة إلى طرق الاتصال المذكورة أعلاه ، يمكن للجراثيم أن تصنع مباشرة الوسطاء النشطين عصبيًا مثل GABA [42] و 5- HT والنورادرينالين والدوبامين [43]. بالنظر إلى محور الأمعاء والدماغ ، يمكن أن يؤدي انتقال العوامل السامة من الأمعاء إلى الدماغ إلى هجرة الخلايا في الخلايا النجمية عبر تنشيط مسار PI3K / Akt / mTOR [11]. وبالتالي ، فإن الوسطاء المذكورين أعلاه لهم أدوار حاسمة في العديد من إجراءات الجسم ، بما في ذلك موت الخلايا المبرمج ، والالتهاب ، والإجهاد التأكسدي ، وكذلك هجرة الخلايا وانتشارها نحو التوازن وحتى المواقف المرضية للأعضاء المختلفة.

تلعب العوامل الأولية مثل مستقبلات النمو ، والمستقبلات المقترنة بالبروتين G (GPCRs) ، ومستقبلات كينازات التيروزين (RTKs) ، والسيتوكينات دورًا مهمًا في توهين Janus kinase (JAK) / محول الإشارة ومنشط النسخ (STAT). علاوة على ذلك ، فإن Akt phosphorylates glycogen synthase kinase 3 (GSK -3) مع أدوار مهمة في العديد من الاضطرابات وخاصة الأمراض التنكسية العصبية. يؤثر Akt أيضًا على مسارات موت الخلايا المبرمج (على سبيل المثال ، Bax / Bcl -2 ، caspases) ، وسطاء الالتهاب (Ils ، COX ، NF-κB) ، والعوامل المؤكسدة (على سبيل المثال ، SOD ، ROS ، Nrf2 ، HO -1 ، CAT) في مكافحة الأمراض / الاضطرابات التنكسية العصبية [44]. في هذا الخط ، قلل العلاج بالبروبيوتيك من السلوكيات الشبيهة بالاكتئاب من خلال زيادة Bcl -2 و p-Akt ، مع تقليل malondialdehyde (MDA) ، و caspase المشقوق -3 ، و Bax في المصل [8].

على النحو المنصوص عليه ، تلعب GM المذكورة أعلاه دورًا رئيسيًا في استقلاب المركبات الطبيعية نحو الأنشطة البيولوجية والفوائد الصحية ، خاصة في الأمراض التنكسية العصبية. في هذا الخط ، يمكن للمركبات المنتجة بنشاط أن تخفف إشارات الوسطاء المشاركة في التنكس العصبي. على الرغم من أن بعض هذه المستقلبات تعبر الحاجز المعوي وتصل إلى BBB عبر مجرى الدم [38،45].

3. محور الأمعاء والدماغ في الأمراض التنكسية العصبية

في الوقت الحاضر ، تعتبر الأمراض التنكسية العصبية من الاهتمامات العالمية وقد ركزت الكثير من الدراسات على هذا المجال من البحث لتقليل أعباء الاضطرابات المرتبطة بها [46]. تتكون الأمراض العصبية مثل مرض باركنسون ومرض الزهايمر من مجموعة من الاضطرابات التي يعاني منها 1 في المائة و 8 في المائة من السكان من تدهور الجهاز العصبي المحيطي والجهاز العصبي المحيطي ، على التوالي [47]. أظهرت الدراسات الحديثة أن المعدلة وراثيا الطبيعية المتغيرة لها دور حاسم في الأمراض التنكسية العصبية مثل مرض باركنسون ، ومرض الزهايمر ، والتصلب الجانبي الضموري ، والاكتئاب. ومع ذلك ، فإن الآلية الدقيقة

الكامنة وراء هذه الظاهرة بحاجة إلى مزيد من التدقيق [48]. أكدت دراسة حديثة العلاقة بين دسباقتريوز الجراثيم (أي تغيير الجراثيم) وعلم أمراض الزهايمر [49] ، كما لوحظ انخفاض عدد الأنواع سالبة الجرام وزيادة نفاذية الأمعاء [48]. في ميلادي ، أدى تقليل التنوع البيولوجي المعدل وراثيًا عن طريق تناول المضادات الحيوية إلى تغيرات في الالتهابات العصبية والداء النشواني التي أكدت دور الجينات المعدلة وراثيًا في أمراض مرض الزهايمر [50]. يعد تنوع الكائنات الحية الدقيقة أحد المساهمين الرئيسيين في التسبب في مرض الزهايمر. على سبيل المثال ، لوحظ أنه في البلدان المتقدمة ذات الظروف الصحية العالية ، يرتبط انخفاض تنوع الكائنات المعدلة وراثيًا بحدوث مرض الزهايمر [16]. خلال AD ، شوهدت بعض التغييرات في GM ، بما في ذلك Bacteroides vulgatus و Bacteroides fragilis و Eggerthella lenta و Odoribacter splanchnicus و Butyrivibrio hungatei و Butyrivibrio protoclasticus و Eubacterium eligens و Eubacterium hallii و Eubacterium homogen. البراز البرازي. يؤدي هذا إلى زيادة تراكم الأميلويد الدماغي (A) / التهاب الأعصاب ، وزيادة عديدات السكاريد الدهنية البكتيرية (LPS) ، بالإضافة إلى ارتفاع مستوى الإنترلوكين (IL) -1 بيتا ، ومجال بيرين لعائلة NLR الذي يحتوي على 3 (NLRP3) ، والكيموكين (CXC) عزر) يجند 2 (CXCL2). تنتج أيضًا المستويات غير المنظمة للمستقبلات الشبيهة بالرسوم (TLRs) والعامل النووي κB (NF-κB) و IL -1 و IL -18 و A و caspase -1 عن خلل التنظيم ثنائي الاتجاه لـ محور القناة الهضمية في ميلادي [51-54].

تم استكشاف دور الكائنات الحية الدقيقة البشرية بشكل أكبر من خلال التكنولوجيا المتقدمة في العقدين الماضيين في كل من الحالات الفسيولوجية والمرضية. تم استخدام طرق حديثة لنماذج حيوانية GF ، والتلاعب بالميكروبات بمساعدة المضادات الحيوية وزرع الميكروبات البرازية في التحقيقات [12]. على سبيل المثال ، في تحقيق لمعرفة دور GM في انتشار مرض الزهايمر عند المرضى الأكبر سنًا ، قارنوا عينات البراز لمرضى الزهايمر مع كبار السن الأصحاء. ووجدوا أنه يمكن استخدام معدل انتشار أقل للبكتيريا المنتجة للزبدات جنبًا إلى جنب مع وفرة أعلى من الأصناف البكتيرية كمؤشرات لمرض الزهايمر [51]. تشارك بعض أنواع البكتيريا مثل Firmicutes و Bacteroidetes و Proteobacteria في التسبب في الأمراض الالتهابية المزمنة من خلال الأميلويد المنتجة بما في ذلك IL - 17 A و IL -22 السيتوكينات [55]. إن دور GM في إنتاج فيتامين B12 ، الذي يلعب دورًا رئيسيًا في القدرات المعرفية ، هو مثال آخر يؤكد أهميته [56]. في تحقيق لمعرفة دور GM في انتشار مرض الزهايمر عند المرضى كبار السن ، قارن الباحثون العينات البرازية لمرضى الزهايمر مع كبار السن الأصحاء. ووجدوا أن عددًا أقل من البكتيريا المنتجة للزبدات مع وفرة أعلى من الأصناف البكتيرية يمكن استخدامها كمؤشرات لمرض الزهايمر [51].

أحد العوائق الرئيسية التي تحول دون استعادة التعديل الوراثي هو العمر والأمراض المرتبطة به. مع تقدم عمر المريض ، ستكون عملية الترميم أكثر خطورة. في المرضى الذين يعانون من شلل الرعاش ، لوحظ تغيير في المعدلة وراثيا والعدوى مع الحلزونية البوابية [2]. في PD ، تؤدي المستويات غير المنظمة من الكائنات المعدلة وراثيًا و Enterobacteriaceae و Prevotellaceae و Verrucomicrobiaceae و Lactobacillus و Porphyromonas و Parabacteroides و Mucispirillum و Bacteroides fragilis إلى ارتفاع معدل TLR4 و IL -1 و IL -2 {4}} ، IL -6 ، IL -13 ، IL -18 ، عامل نخر الورم- (TNF-) ، والإنترفيرون (IFN) - [3]. يتضمن الميتاجينوم PD مستويات أكثر من الجينات التي تشارك في التخليق الحيوي LPS وأنظمة الإفراز البكتيري من النوع 3 والتي تظهر احتمالية أعلى للالتهاب بواسطة المستقلبات الميكروبية [57]. تعزز هذه الدراسات دور المنتجات الالتهابية المنتشرة في التهاب الجهاز العصبي المركزي المحيط بالتهاب الجهاز العصبي المركزي [50]. تعتبر مجاميع ألفا سينوكلين (-Syn) السامة السمة المميزة لأجسام ليوي التي تُعرف جيدًا بعلامة PD مادة سوداء بارس للخلايا العصبية المضغوطة [58]. في دراسة ، تبين أن الموقع الأول لترسب -Syn كان الطبقة تحت المخاطية للأمعاء [59]. في تحليل تم إجراؤه على عينات البراز لمرضى باركنسون ، كانت الكميات الأعلى من البكتيريا المعوية ، وعدد أقل من البريفوتيللاسيا واضحة مقارنة بمجموعة التحكم من نفس العمر. أظهرت المستويات المرتفعة من بكتيريا Enterobacteriaceae ، وكذلك الكميات المستنفدة من Prevotellaceae ، ارتباطًا بإعاقات الوضعية والمشي. يرجع تأثير Prevotellaceae إلى قدرته على إنتاج الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (SCFAs) والثيامين وحمض الفوليك كمنتجات ثانوية لخلق بيئة صحية [60].

تُعرَّف البروبيوتيك بأنها كائنات حية دقيقة لها آثار مفيدة على صحة المستهلك عندما يتم هضم كميات كافية منها. زادت استخداماتهم في المجالات الطبية والسريرية مع تأثيرات متغيرة على اضطرابات الجهاز العصبي المركزي الأخرى ، بما في ذلك القلق والاكتئاب [61،62]. تم إثبات تأثيرها على انتشار الكائنات المعدلة وراثيًا [24]. في المرضى الذين يعانون من القلق / الاكتئاب ، Bififidobacterium و Alistipes و Prevotella و Parabacteroides و Lachnospiraceae و Anaerostipes و Oscillibacter و Faecalibacterium و Ruminococcus و Clostridium و Mega monas و Streptococcus و Klebsiella و Piumophascopacteramine { 3}} تعبير HT و BDNF و IL الدورة الدموية -10 مع زيادة هرمون الإجهاد في البلازما [63،64]. بالإضافة إلى ذلك ، تم أيضًا عرض مستويات غير منظمة من GABA والدوبامين و 5- HT و IL -10 في القلق / الاكتئاب المرتبط بمحور الأمعاء والدماغ [63-65]. ترتبط الاضطرابات النفسية المرتبطة بالتوتر مثل القلق ومتلازمة القولون العصبي (IBS) ارتباطًا وثيقًا. أثار هذا الارتباط فكرة دراسات محور الدماغ والأمعاء. أكثر من 50 في المائة من المرضى الذين يعانون من القولون العصبي يعانون من أمراض مصاحبة للقلق والاكتئاب [66]. في دراسة أجراها سودو وآخرون ، تبين أن تركيبة معدلة وراثيًا غير مضطربة في المراحل المبكرة من الحياة لها تأثير كبير على إدارة الإجهاد في مرحلة البلوغ [29]. أظهرت الأبحاث اللاحقة أن هذه المسألة ستؤثر على المركبات الكيميائية العصبية مثل عامل التغذية العصبية القشري والحصين المشتق من الدماغ [29،67] ، والحصين 5- مستقبل HT 1A بحجم [67] ، ودوران أحادي الأمين [68] ، والتعبير الجيني عن اللدونة المشبكية [68] التي تؤكد على التأثير الفعال للجينات المعدلة وراثيًا على النمط الظاهري للجهاز العصبي المركزي. علاوة على ذلك ، فإن التأثيرات الأخرى للجينات المعدلة وراثيًا هي القلق [67،68] والاكتئاب [69] ، والاستجابة للألم [70] ، والتغذية ، والتذوق ، ومناطق التمثيل الغذائي [71].

بالإضافة إلى مرض الزهايمر ، واضطراب الشخصية النمائية ، وآلام القلق / الاكتئاب ، والشيخوخة ، هناك تدهورات عصبية أخرى (على سبيل المثال ، التصلب الجانبي الضموري) التي ترتبط عادةً بالتغييرات الوراثية والتنوع البيولوجي المنخفض لنبات الأمعاء مما يشير إلى العلاقات المتبادلة بين هذه العوامل. يمكن تحقيق التنشيط المناعي العصبي عن طريق زيادة مستويات الأنواع المنتجة للزبدة [48]. أيضًا ، في عينات البراز لمرضى التصلب الجانبي الضموري ، تم الكشف عن مستويات أعلى من المكورات المجترة الالتهابية ، والبكتيريا المعوية ، والإشريكية القولونية بالمقارنة مع المجموعة الضابطة [72]. أظهرت النتائج قبل السريرية زيادة نفاذية القناة الهضمية ، وتلف بنية الوصلات الضيقة ، وزيادة أعداد خلايا Paneth غير الطبيعية ، وهي نوع من الخلايا المسؤولة عن الدفاع ضد الميكروبات في النماذج الحيوانية لـ ALS. إلى جانب ذلك ، أشارت GM إلى وجود وفرة نسبية متحولة للأنواع الميكروبية بما في ذلك انخفاض في إنتاج Butyrivibrio fibrisolvens [73]. أكدت الأدلة الإكلينيكية أيضًا زيادة ملحوظة في Bacterioidetes ، وبالتالي انخفاض مستويات الثبات إلى Bacteroidetes ، بالإضافة إلى انخفاض في Anaerostipes و Lachnospiraceae و Oscillobacter في GM لمرضى ALS. تم استنتاج أن التغييرات الوظيفية المذكورة أعلاه في مرضى ALS مرتبطة بالمستويات غير المنظمة لأكسيد النيتريك (NO) و GABA و LPS و AMPA / N-methyl-D-aspartate (NMDA) والمسارات المؤكسدة [74-76].

تتوسط بعض المنتجات البكتيرية تواصل القناة الهضمية والدماغ تجاه العلامات العصبية. في مرض التصلب العصبي المتعدد ، أظهرت دراسة أجراها فاروخي وزملاؤه انخفاض مستوى الدهن في الدم 654 كمستقلب لـ Bacteroides spp. بالمقارنة مع المجموعة الضابطة [77]. في دراسة أخرى ، ثبت أن كلوستريديوم بيرفرنجنز سموم B و D [78] يمكن أن تسبب أعراضًا شبيهة بمرض التصلب العصبي المتعدد ، بما في ذلك عدم وضوح الرؤية وإعاقة الوظيفة الحركية [56]. تعود العيوب البصرية الناتجة عن السموم لدى مرضى التصلب المتعدد إلى التهاب الشبكية الناجم عن عيوب مشكلة في الأوردة الحاجزة والالتصاق بمستقبلات الأوعية الدموية [79]. يعاني المرضى المصابون بمرض التصلب العصبي المتعدد من تغيرات في مستويات البكتريا ، والبكتيريا ، و Desulfovibrionaceae ، و Firmicutes ، و Proteobacteria ، و Verrucomicrobia ، والجنس المرتبط [77،80]. هذا يتفق مع GABA غير المنظم ، وانخفاض مستويات 5- HT والدوبامين ، مع زيادة بروتين IFN- ، و monocyte chemoattractant protein (MCP -1) ، والبروتين الالتهابي الضامة (MIP) -1 ، و MIP -1 و IL -6 في مرضى التصلب المتعدد [77،80–82].

باعتباره اضطرابًا عصبيًا آخر له ارتباط لا يمكن إنكاره مع GM ، فإن ASD له العديد من التغييرات في بكتيريا الأمعاء ، بما في ذلك Bififidobacteraceae ، و Veillonellaceae ، و Lactobacillaceae ، و Bifidobacterium ، و Megasphaera ، و Mitsuokella ، و Rumnicoccus ، و Lachnoclostridium ، و Clostridium ، و 83]. تتزامن هذه التغييرات مع التغيرات الفسيولوجية المرضية في وسطاء الإشارة ، بما في ذلك زيادة تنظيم mTOR و TNF- و IL -4 و IL -5 و IL -6 و IL -8 أثناء الهبوط- تنظيم IL -10 ، وتحويل عامل النمو التجريبي (TGF-) ، و 5- HT في ASD [11،81،84–87].

من وجهة النظر الآلية ، وراء ارتباط القناة الهضمية بالدماغ ، يبدو أن الإجهاد التأكسدي والالتهاب يلعبان أدوارًا أكثر أهمية. الإجهاد التأكسدي هو أحد العوامل الهامة التي تدخل في اختلال وظائف الميتوكوندريا التي لوحظت في أمراض التنكس العصبي. إنه نتيجة عدم التوازن بين أنواع الأكسجين التفاعلية المتولدة (ROS) وترسانة الدفاع المضادة للأكسدة. الأهداف البيولوجية لجزيئات ROS هي الدهون والبروتينات والأحماض النووية التي تؤدي إلى تدميرها وتفككها [88]. لقد لوحظ أن تواصل الجراثيم مع الخلايا المضيفة يمكن أن يتم عن طريق دمجها مع أنشطة الميتوكوندريا. من المحتمل أن تكون تفاعلات محور ميكروبيوتا - الأمعاء - الدماغ مع الإجهاد التأكسدي للجهاز العصبي المركزي موجودة. في هذا الخط ، ترتبط الكميات المتزايدة من أنواع الأكسجين التفاعلية بخلل نشاط الجراثيم مما يؤدي إلى التهاب الجهاز العصبي المركزي. من ناحية أخرى ، يمكن أن يؤدي خلل في الجهاز العصبي المركزي الناجم عن آفات الدماغ إلى تغيرات في التركيب المعدّل وراثيًا. العلاقة بين الإجهاد التأكسدي - الميتوكوندريا - الجراثيم والأمراض التنكسية العصبية تبرز أهمية محور الأمعاء والدماغ [18]. لقد ثبت أن الإجهاد له تأثير على حركية الجهاز الهضمي بعد الأكل ويحث على تقليل إفراغ المعدة في الكلاب [25]. يطبق الإجهاد تأثيره من خلال وسطاء الإجهاد ، مما يتسبب في نشاط مناعي موضعي عن طريق تغيير نفاذية الأمعاء [89] ويمكن أن يحدث تغييرات في تكوين الجراثيم [90].

أظهرت العديد من الدراسات أيضًا تأثير GM على الجهاز العصبي المركزي ونظام المناعة. ومع ذلك ، فإن متلازمة الأمعاء المتسربة (LGS) ، والتي تتخلل النباتات الطبيعية إلى خارج تجويف الأمعاء وبالتالي زيادة مستويات المستقلبات العصبية النشطة تسبب استجابة التهابية عصبية في الدماغ بما في ذلك خلل في المخيخ والحصين [91،92]. لقد ثبت أن إل جي إس شائع في المرضى الذين يعانون من اضطرابات متعددة في الجهاز العصبي المركزي [93] وتسرب نواتج الأيض في الدم يضر بالجهاز العصبي المركزي [94]. يؤدي الالتهاب المزمن الخفيف إلى إطلاق السيتوكينات في الدم ويؤثر على جهاز المناعة. يتم التوسط في الالتهاب الناجم عن الجراثيم بواسطة جزيئات مثل LPS و peptidoglycans. يتم التعرف على LPS بواسطة TLR4 الذي تكون الخلايا الوحيدة ، الضامة ، والدماغ الدبقية غنية بها [24]. أظهرت الدراسات وجود استجابات التهابية بوساطة TLR4 في مرضى القولون العصبي المكتئبين [95،96]. يمكن تعديل مستويات الدم من الكيموكينات المؤيدة للالتهابات والمضادة للالتهابات بشكل غير مباشر بواسطة الجراثيم والبروبيوتيك التي لها تأثير مباشر على وظائف الدماغ [24]. من خلال إدخال الإشريكية القولونية إلى الفئران GF ، أدى تنشيط البلاعم والتسلل في الأنسجة الدهنية إلى مستويات عالية من السيتوكين المؤيد للالتهابات والتعبير IFN [97].

من وجهة نظر ميكانيكية أخرى ، فقد ثبت أن GM يغير تطور وأنشطة وتشوهات الجهاز العصبي المركزي و ENS عن طريق ربط وتحفيز مستقبلات التعرف على الأنماط (PRRs) مثل TLR2 و TLR4 [6،98]. يؤدي اختلال التوازن في المجتمع المعدّل وراثيًا ، وتشويه سلامة الأمعاء ، والنفاذية إلى زيادة مستويات المنتجات الميكروبية والأنماط الجزيئية المرتبطة بالميكروبات (MAMPs) في الأنسجة اللمفاوية المساريقية التي تسبب حدوث أمراض عصبية مختلفة [2،9]. أكدت المقارنة بين حيوانات GF مع فئران التحكم التقليدية أن إشارات الهرمونات ، وتعبير BDNF ، والنقل العصبي ، واستقلاب الأحماض الأمينية ، كانت ضعيفة في نماذج GF [99]. التغييرات في تكوين الكائنات الحية الدقيقة بسبب تناول المضادات الحيوية ، تؤثر على سلامة وأنشطة ENS ، والكيمياء العصبية ، وتقلل من عدد العقد الموجودة في الخلايا الدبقية المعوية في الجسم الحي [100].

التركيبة الثابتة نسبيًا للآلة المعدلة وراثيًا طوال الحياة سوف تتعرض للخطر في سلسلة من المواقف مثل الأمراض ، والتعرض للمضادات الحيوية ، وتغيير النظام الغذائي أو نمط الحياة [2]. اعتمادًا على شدة الموقف الذي يواجهه الشخص ، تستعيد النباتات النباتات الطبيعية السابقة بسرعة أو مع تأخير. لكن في بعض الحالات ، لا يعود أبدًا ويتحول إلى مشكلة مزمنة.

إجمالاً ، الأمراض المعدلة وراثيًا والأمراض التنكسية العصبية في علاقة ثنائية الاتجاه ، ويمكن أن يؤثر تعديل كل من الأنظمة المذكورة أعلاه على الآخر. يوضح الجدول 1 التغييرات في GM خلال بعض الأمراض التنكسية العصبية والنتائج الفيزيولوجية المرضية ذات الصلة.

4. المنتجات الطبيعية المشتقة من البحار والمصادر المرتبطة بها

من خلال تغطية 70 في المائة من كوكب الأرض وتخزين مجموعة كبيرة ومتنوعة من الكائنات الحية ، كانت البيئة البحرية مصدرًا بارزًا للمنتجات الطبيعية [88]. يرجع التنوع الجيني والأنشطة البيولوجية للمكونات النشطة البحرية إلى الظروف البيئية القاسية للمحيطات ، والعيش في ظروف الضغط العالي ودرجات الحرارة الباردة والحقول المظلمة والتكيف مع الظروف المجهدة [101]. يتراوح الوزن الجزيئي للمنتجات الطبيعية المشتقة من البحار من 100 إلى 1000 Da وهو خاص بتصنيف تصنيفي فردي [102]. يعتمد بقاء الكائنات الدقيقة المعوية (GIT) ، التي تتنافس مع الكائنات الحية الدقيقة الأخرى ، بشكل كبير على المنتجات الطبيعية المشتقة البحرية المنتجة أو المدارة خارجيًا. يشاركون في الجذب ، والامتلاء ، وحتى قتل المنافسين الآخرين. يمكن أن تنتج كل من الكائنات الحية الدقيقة حقيقية النواة وبدائية النواة نواتج الأيض الثانوية. على سبيل المثال ، Bacillus spp. ، Pseudomonas spp. ، الفطريات حقيقية النواة (على سبيل المثال ، Penicillium spp. ، Aspergillus spp.) ، الشعيات الخيطية (على سبيل المثال ، Streptomyces spp.) ، والنباتات الأرضية التي ثبت أنها تنتج مستقلبات ثانوية أو مستقلبات مرتبطة بها.

في الآونة الأخيرة من خلال اكتشاف مستقلبات ثانوية جديدة نشطة بيولوجيًا ، فإن أحد أهداف الصناعات الدوائية والكيميائية الزراعية هو إنتاجها على نطاق واسع. استنادًا إلى تنوع تراكيب المستقلبات الثانوية ، فإن لها إمكانات هائلة لاستخدامها ضد نطاقات متنوعة من الأمراض [103]. من سمات المصادر الطبيعية البحرية أنها يمكن أن تعمل كمصدر مستمر للجزيئات النشطة بيولوجيًا [88]. المصدران الرئيسيان للمنتجات الطبيعية المشتقة من البحار هي الكائنات البحرية والفطريات [104]. أظهرت التحقيقات أن إنتاج هذه المستقلبات ليس ظاهرة عشوائية ويرتبط بالمكانة البيئية [105]. وفقًا لهذه الحقيقة ، يحاول الكيميائيون الذين يعملون في المنتجات البحرية الطبيعية اكتشاف أنواع جديدة تنتج هذه المستقلبات [104] من خلال مسارات التمثيل الغذائي والجيني الفريدة [88]. لذلك ، استحوذت الكائنات البحرية والفطريات على الكثير من الاهتمام [106].

حتى الآن ، يمكن العثور على أكثر من 100 من المستقلبات التي تنتجها الفطريات البحرية [106]. تم العثور على العديد من المنتجات الطبيعية المشتقة من البحر لاستنباط مجموعة واسعة من الأنشطة الحيوية ، وبالتالي ، لا تزال مصدرًا غزيرًا لإنتاج الأدوية الجديدة أو خيوط الأدوية. نعتقد أن اكتشاف الموائل الجديدة والمتطرفة من شأنه أن يعزز اكتشاف الكائنات الدقيقة والكائنات الدقيقة الجديدة ، وبالتالي ، قد يؤدي إلى اكتشاف وعزل المنتجات الطبيعية الجديدة المرتبطة بالبحرية [107]. من مصدر الكائنات الحية الدقيقة للمنتجات الطبيعية المشتقة من البحر ، تعد البكتيريا Eubacteria من أهم الكائنات الحية ، بما في ذلك البكتيريا الشعاعية والبكتيريا الزرقاء والبكتيريا الأخرى. إلى جانب ذلك ، Archaebacteria ، Euglenoids (Euglenozoa ، Euglenoidea ، Protozoa) ، Dinoflflagellates ، (Dinozoa ، Dinoflflagellatea ، البروتوزوا) ، Ciliates (Protozoa ، Ciliophora) ، Chrysophytes (Phaeophyta ، Cheaosophycomeae) Phaeophyta ، Eustigmatophyceae ، Chromista) ، Raphidophytes (Chromista ، Raphidophyta) ، Prymnesiophytes (Prymnesiophyta ، Chromista) ، Cryptophytes (Chromista، Cryptophyceae، Cryptophyta) ، الطحالب الدقيقة الحمراء (Rhodophyta ، Plantae) ، والفطريات (Eumycota) [108]. على وجه التحديد ، لا يزال يتم التقليل من أهمية الفطريات البحرية ولكن المصدر الغني للأيضات الثانوية الجديدة ، على الرغم من ندرة توزيعها ودورها البيئي في كثير من الأحيان. الفطريات البحرية هي مصادر الجزيئات النشطة بيولوجيا مع مضادات السرطان المعروفة ،اعصاب، مضاد لتكوين الأوعية الدموية ، مضاد حيوي ،مضاد فيروساتومضادات الأكسدة ومضاد التهابالأنشطة [109].

5. المنتجات الطبيعية المشتقة من البحر ضد الأمراض: مقاربات لمحور القناة الهضمية

على النحو المنصوص عليه ، يمكن استخراج المنتجات الطبيعية المشتقة البحرية من عدة مصادر ، وخاصة البكتيريا والفطريات والطحالب الدقيقة. تعد الطحالب التي تحمل الاسم الشائع للأعشاب البحرية أحد المصادر الرئيسية للمركبات البحرية التي تستخدم على نطاق واسع في الصناعات [110]. بعض هذه المستقلبات البحرية الأكثر أهمية هي الكاروتينات ، والسكريات ، والفيتوستيرول ، والتربينويدات ، والمركبات الفينولية ، والقلويدات [111]. بناءً على خصائصها المضادة للأكسدة والمضادة للالتهابات والمنظمة المناعية ، أظهرت المركبات المذكورة أعلاه نتائج مرضية في إدارة مرضى السكري والسمنة وصدمات الدماغ والسكتة الدماغية وغيرها من الأمراض العصبية التنكسية [112]. تنجم الأمراض التنكسية العصبية عن تغيرات فسيولوجية ومرضية مثل السكتات الدماغية الإقفارية وإصابات الدماغ التي تنتهي بفقدان بعض الخلايا العصبية في مناطق معينة من الدماغ [113]. بدون معرفة الآلية الدقيقة والمسببات الكامنة وراء هذه الاضطرابات ، فإن لديهم جميعًا سمات مثل الإجهاد التأكسدي ، والتهاب الأعصاب ، وخلل الميتوكوندريا ، واختلال البروتين ، والتخليص غير الكافي ، مما يجعل التعامل معها معقدًا [114]. أحد تفضيلات الطب الطبيعي على التركيبي هو تحمله بشكل أفضل. لقد ثبت أن المنتجات الطبيعية البحرية لها خصائص مضادة للأكسدة ، ومضادة للمناعة ، ومضادة للالتهابات [115]. تضمن المسارات المرضية المعقدة للأمراض التنكسية العصبية الحاجة إلى استخدام الجزيئات البحرية الطبيعية ذات الخصائص الدوائية المتنوعة [116].

5.1 الكاروتينات: Fucoxanthin و Astaxanthin و Lycopene

كمركبات مشتقة من البحر ، فإن الكاروتينات عبارة عن أصباغ تذوب في الدهون في النباتات والطحالب والفطريات والبكتيريا الضوئية. تولد هذه الأصباغ ألوانًا صفراء وحمراء وبرتقالية زاهية في النباتات والخضروات والفواكه. هناك أكثر من 600 نوع مختلف من الكاروتينات ذات التأثيرات المضادة للأكسدة [117]. تم تجميع علاقتهم مع التمثيل الضوئي في فئتين ، مجموعة تشارك بشكل مباشر في عملية التمثيل الضوئي ومجموعة أخرى تحمي الكائن الحي من الأكسدة الضوئية [118]. الكاروتينات الرئيسية التي تنتجها الكائنات الحية الدقيقة البحرية تشمل أستازانتين ، فوكوكسانثين ، ليكوبين ، سالينيكسانثين ، سابروكسانثين ، زياكسانثين ، سيفوناكسانثين ، كانتثكسانثين ، - كريبتوكسانثين ، ديادينوكسانثين ، ديناكسانثين ، إكينثينون ، فيول.

المركبات التي تم الحصول عليها من الطحالب البحرية لها خصائص مضادة للأكسدة. Xanthones هي منتجات بحرية طبيعية تحتوي على بنية متماثلة ثلاثية الحلقات مشتقة من dibenzo - - pirone [119]. تم التعرف على حوالي 200 جزيء زانثون كمصادر للنباتات والأشنات والبكتيريا والفطريات [120]. تشمل أنشطتهم البيولوجية نطاقات متنوعة من مضادات الأكسدة [121] ، ومضادات التكاثر [122] ، ومضادات الميكروبات [123] ، والأنشطة المضادة للأورام [124] ، ويرجع هذا التنوع إلى تفاعلها مع أهداف جزيئية متعددة [125].

أحد أهم الزانثونات هو فوكوكسانثين بتأثيرات واعدة. Fucoxanthin هو كاروتينويد له العديد من الأنشطة البيولوجية والفوائد الصحية من خلال ممارسة تأثيرات مضادة للالتهابات في المختبر وفي الجسم الحي [126127]. وقد ثبت أيضًا أن الفوكوكسانثين يثبط دورة الخلية ويسبب موت الخلايا المبرمج في مكافحة السرطان [128]. تمت الإشارة أيضًا إلى تأثيرات الفوكوكسانثين الواقية للقلب والقلب والسكري ، بالإضافة إلى تأثيره على متلازمة التمثيل الغذائي [129] ، في الدراسات المصاحبة [130]. Fucoxanthin هو أحد منتجات Sargassum siliquastrum (الطحالب البنية) ويحمي الحمض النووي من الأكسدة [16]. أظهرت الطحالب البنية ، كأصل للفوكوكسانثين ، تأثيرات مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات في الخلايا الدبقية [131]. ومع ذلك ، فإن العديد من الطحالب البنية الأخرى هي مصادر بحرية للفوكوكسانثين ، بما في ذلك Sargassum siliquastrum و Hijikia fusiformis و Undaria pinnatifid و Laminaria japonica و Alaria crassifolia و Cladosiphon okamuranus [117]. نتائج البحث توصي باستخدام مستقلبات الطحالب ، وخاصة الفوكوكسانثين في أمراض الجهاز العصبي المركزي [132،133]. استنفد Fucoxanthin إنتاج الليف 1–42 وأوليجومرات A1-42 ، عندما تم احتضانه مع مونومرات A 1–42 وأظهر التأثير المثبط للتجمع A [134]. بالإضافة إلى ذلك ، يمنع fucoxanthin تلف الحمض النووي عبر H2O2 الذي يصاحبه زيادة في مستويات الجلوتاثيون (GSH) وديسموتاز الفائق (SOD) [135]. كما أنه يحمي LPS-Activated BV -2 الخلايا الدبقية الصغيرة عبر العامل النووي الكريات الحمر 2- العامل 2 (Nrf2) / heme أوكسيجيناز (HO) -1 ويعزز بقاء الخلية من خلال cAMP- بروتين كيناز المعتمد (PKA) / مسار ارتباط عنصر استجابة cAMP (CREB) وزيادة إفراز BDNF [136]. يحمي Fucoxanthin أيضًا خلايا BV2 المستحثة 42- من الالتهاب عن طريق تقليل الوسائط المسببة للالتهابات مثل TNF- و IL -6 و IL -1 والبروستاغلاندين (PG) E2. تم تقليل التعبير عن سينثاس أكسيد النيتريك المحرض (iNOS) وانزيمات الأكسدة الحلقية -2 (COX -2) وفسفرة مسار بروتين كيناز الميثوجين المنشط (MAPK) تحت تأثير فوكوكسانثين [135]. يشارك انخفاض التعبير عن iNOS و COX -2 وإفراز العوامل الالتهابية مثل TNF- و IL -6 و PGE2 و NO في تثبيط Akt / NF-κB و MAPKs / البروتين المحفز {{49 }} (AP -1) مسارات ، في الخلايا الدبقية الصغيرة التي تم تنشيطها بواسطة LPS -2 ، تمت ملاحظتها كنشاط وقائي للفوكوكسانثين [135]. أحد المساهمين الرئيسيين في العمليات المرضية لمرض الزهايمر هو ترسب A [137،138].

تشتهر Oligomers من A بسميتها العصبية وهي واحدة من المركبات الرئيسية التي تشارك في التنكس العصبي لمرض الزهايمر. ثبت أيضًا أن الفوكوكسانثين بخصائصه المضادة للأكسدة والمضادة للاستماتة يمكن أن يلعب دورًا وقائيًا ضد أوليغومرات A في خلايا SH-SY5Y. سيتم إزعاج سلسلة PI3K / Akt كآلية حامية بواسطة قلة قليلة من A وسيتم تنشيط السلسلة المدمرة من التفاعلات التي يحكمها مسار كيناز (ERK) المنظم خارج الخلية. لقد ثبت أيضًا أن تثبيط GSK -3 والبروتين كيناز المنشط بالميتوجين (MEK) معًا يمكن أن يوقف التأثيرات المدمرة لـ A. لذلك ، يمكن استنتاج أن مسارات PI3K / Akt و ERK قد تساهم في السمية العصبية المحفزة بالقليل. يمكن إيقاف تأثيرات A على مسارات PI3K / Akt و ERK باستخدام fucoxanthin. علاوة على ذلك ، يمكن لعوامل مثبطات PI3K ، LY294002 و wortmannin ، عند استخدامها ، إيقاف تأثيرات fucoxanthin. اقترحت هذه النتيجة أن الآلية التي يمارس بها الفوكوكسانثين آثاره الوقائية العصبية يمكن أن تكون تنشيط سلسلة PI3K / Akt بالتزامن مع إيقاف مسار ERK. يمكن أن يؤدي تنشيط Akt بواسطة fucoxanthin أيضًا إلى تعديل NF-B فيما يتعلق بتقليل الإجهاد التأكسدي [139]. كما أنه يقلل من موت الخلايا المبرمج والإجهاد التأكسدي في خلايا SH-SY5Y من خلال تنشيط مسار PI3K / Akt المؤيد للبقاء على قيد الحياة وقمع مسار ERK المؤيد للاستماتة ومنع موت الخلايا المبرمج المحفز H2O2 [140].

يمكن أن يساهم سكوبولامين [141] وأوليجومر [141] في الإعاقات الإدراكية لدى الفئران. Fucoxanthin ، عن طريق تثبيط نشاط acetylcholinesterase (AChE) ، وتنظيم نشاط الكولين acetyltransferase (ChAT) ، وزيادة تعبير BDNF له دور وقائي في هذه الاضطرابات. Nrf2 / ARE و Nrf 2- آلية الحماية العصبية المعتمدة على مسارات الالتهام الذاتي تشارك في تحسين إصابات الدماغ الرضحية بوساطة فوكوكسانثين [142]. أظهر Fucoxanthin أيضًا نتائج واعدة ضد الأمراض المرتبطة بالالتهابات البشرية من خلال استخدام PI3K / Akt / CREB / peroxisome المنشط المنشط لجاما ، ومسارات Nrf2 / ARE [127،130]. في دراسة حديثة أجراها صن وآخرون ، ثبط الفوكوكسانثين Lachnospiraceae المرتبط بالالتهاب و Erysipelotrichaceae مع زيادة Lactobacillus / Lactococcus ، Bifidobacterium ، وبعض البكتيريا المنتجة للزبدات [143]. Guo et al. أظهر الدور الحاسم للفوكوكسانثين في تعديل نسبة الثباتات / البكتيريا ووفرة Akkermansia ، وبالتالي ، يمكن أن يكون غذاء وظيفيًا ميمونا مستهدفًا للميكروبات [144]. وقد أظهر أيضًا تفاعلًا واعدًا مع الإشريكية القولونية المعوية والعصيات اللبنية نحو تثبيط نمو البكتيريا المسببة للأمراض [145]. لذلك ، يطور fucoxanthin المعدلة وراثيًا وينظم المسارات الالتهابية / المؤكسدة / الأبوطوزية العصبية ، وبالتالي يخفف من محور القناة الهضمية تجاه الاستجابات العصبية.

معظم الكاروتينات المعروفة التي تولدها الفطريات البحرية هي أستازانتين وكاروتين المتاحة تجارياً [117] ، والأول عبارة عن كاروتينويد زانثوفيل مع أقوى مضادات الأكسدة [146]. يتم استخراج أستازانتين بسبب طبيعته المحبة للدهون عن طريق المذيبات ، والأحماض ، والميكروويف المقترنة ، والطرق بمساعدة الإنزيم [147]. في خميرة فطرية قاعدية حمراء تسمى Phaffifia rhodozyma ، تم استخراج أستازانتين من الغشاء السيتوبلازمي [88]. الكائنات الحية الدقيقة الكاردينالية التي لها القدرة على تصنيع أستازانتين هي الطحالب الدقيقة Chlorella zofifingiensis و Chlorococcum spp. والخميرة الحمراء Phaffifia rhodozyma و Agrobacterium aurantiacum البحري [148]. وبالتالي ، تنتج الطحالب والخميرة والقشريات أستازانتين كمنتج ثانوي. ترجع حساسية الدماغ العالية للإجهاد التأكسدي إلى عملية التمثيل الغذائي المفرط ، ووجود جزيئات مؤكسدة بالفعل مثل الناقلات العصبية الكاتيكولامين ، والأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة الموجودة في بنية غشاء الخلية. كشفت المزيد من الاستكشافات عن أنشطة بيولوجية أخرى وفوائد صحية يمكن الحصول عليها من هذا المركب [149،150]. تم الإبلاغ أيضًا عن تأثيرات أستازانتين المضادة للسرطان [151] ، ومضادات السمنة / الدهون الثلاثية / الكوليسترول ، وقائية القلب ، [152153] ، وقائية الكبد [154] ، ومضادة للسكري [155] [149].

أكمل القراءة ....