إشيناكوسايديحمي من موت الخلايا المبرمج العصبي الناجم عن MPP plus عبر تنظيم مسار ROS / ATF3 / CHOP

Qing Zhao1 • Xiaoyan Yang2 • Dingfang Cai3،4 • Ling Ye5،6 • Yuqing Hou1 •

Lijun Zhang1 • Jiwei Cheng1 • Yuan Shen1 • Kaizhe Wang5 • Yu Bai1

اتصال:joanna.jia@wecistanche.com

الرجاء النقر هنا للجزء 2

إشيناكوسايدمن Cistanche deserticola له تأثيرمثبط موت الخلايا المبرمج

مناقشة

ECH هي واحدة من أكثر الأنشطة نشاطًاجليكوسيدات فينيلثانويدتشارك في إزالة الجذور الحرة ومضادات الأكسدة [26]. أظهرت العديد من الدراسات أنه يحسن السلوك الحركي بشكل ملحوظ ويقمع فقدان الخلايا العصبية السوداء في MPTP-

الفئران المصابة ، أظهرت نتائج أخرى ذلكإيكيحمي الخلايا العصبية عن طريق تثبيط الكاسباس النشط {0}} / 8 في الخلايا الحبيبية المخيخية وتعزيز التعبير عن GDNF والعوامل العصبية المشتقة من الدماغ في SNc [10 ، 11]. أظهرت البيانات من الدراسة الحالية ذلكإيكيثبط بشكل مباشر إنتاج ROS الناجم عن MPP في خلايا الورم الأرومي العصبي SH-SY5Y. ROS هو أحد منتجات استقلاب الطاقة الخلوية. في ظل الظروف العادية ، يحمي ديسموتاز الفائق ومضادات الأكسدة الأخرى ويمنع تراكم ROS [27]. من المعروف أن الميتوكوندريا هي المصدر الرئيسي لأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) الخلوية ، ويرتبط توليد أنواع الأكسجين التفاعلية مع مورفولوجيا ووظيفة الميتوكوندريا [28]. أفادت الدراسات الحديثة أن تلف الميتوكوندريا ومنتجات ROS قد تكون متورطة في موت الخلايا المبرمج الناتج عن MPP في خلايا SH-SY5Y [7 ، 29]. اقترحت الدراسات الحالية أن حماية بنية الميتوكوندريا أو عمليات الميتوكوندريا تلغي موت الخلايا المبرمج الناجم عن MPP؟ [29 ، 30]. أثبتت العديد من الدراسات ذلكإيكيحمي بقاء الخلية في نماذج PD مختلفة عن طريق منع تلف الميتوكوندريا الناجم عن MPP؟ [13 ، 21]. أظهرت دراسة حديثة أن MPP؟ مسؤول جزئيًا عن النخر في خلايا SH- SY5Y [31]. في الخلايا العصبية الأولية DA ، MPP؟ يسبب النخر عن طريق زيادة تعبير وإفراز TNF-a و IL -1 b وتقليل تعبير وإفراز عامل النمو الشبيه بالأنسولين -1 [32]. تشير العديد من الدراسات إلى أن موت الخلايا المبرمج هو السبب المهيمن لموت خلايا SH-SY5Y الناجم عن MPP. كما دعمت بياناتنا هذه الفرضية بقوة (الأشكال 4 ، 9).

يمكن للخلايا التي تتعرض باستمرار لأنواع الأكسجين التفاعلية المفرطة أن تتطور إلى مشاكل خطيرة ، بما في ذلك تلف نظام الغشاء الدهني ، والتغيرات في ترجمة البروتين وطيّه ، وزيادة عدم استقرار الجينوم [33]. أخيرًا ، يحفز ROS المفرط نسخ الجينات المرتبطة بالاستماتة ، مما يؤدي في النهاية إلى موت الخلايا المبرمج أو الموت

[34 ، 35]. ATF3 و CHOP هما من أكثر الجينات أهمية لاستجابات الإجهاد التي يسببها ROS. أظهرت الدراسات الحديثة تعبير ATF3 و CHOP الناجم عن MPP في خلايا الورم الأرومي العصبي [9 ، 23]. ينظم ATF3 تعبير p53 ويحفز موت الخلايا المبرمج في خلايا SH-SY5Y [23] وخلايا أخرى [17 ، 36]. ومن المثير للاهتمام ، أظهرت دراسة حديثة أن تنظيم ATF3 لـ p53 يلعب دورًا مهمًا في موت الخلايا المبرمج الذي يسببه MPP؟ [36]. تم تحديد CHOP لأول مرة كعامل نسخ مستحث استجابة لتوقف النمو وتلف الحمض النووي. ينظم ATF3 تعبير CHOP ويرتبط بـ CHOP لتعديل موت الخلايا المبرمج [37 ، 38]. أظهرت نتائجنا ذلكإيكتم قمع تعبير ATF3 بشكل فعال مع MPP أو بدونه؟ (الشكل 3 أ) وتثبيط أيضًا موت الخلايا المبرمج الناجم عن MPP (الشكل 4 أ). إلى جانب CHOP ،إيكقمع أيضًا تعبير p53 و PUMA في النموذج الخلوي لـ PD (الشكل 7). تشير هذه النتائج إلى أن ECH يلعب دورًا في تعديل تعبير ATF3.

سيستانشإشنكوسايدله تأثير في التعزيزحصانة

أظهرت نتائجنا أيضًا أن تنظيم ATF3 الخافت بواسطة shRNA يخفف بشكل ملحوظ من تعبير CHOP ومستوى الكاسبيز المشقوق -3 الذي تم إحداثه سابقًا بواسطة MPP؟ (الشكل 6 ج). يشير هذا إلى أن ATF3 يلعب دورًا في موت الخلايا المبرمج الناتج عن MPP لخلايا SH-SY5Y. في الشكل 11 الآليات المقترحة الكامنة وراء الإجراءات الوقائية لإيكضد موت الخلايا المبرمج الذي يسببه MPP في خلايا SH-SY5Y.إيكيخفف من تكوين ROS الناجم عن MPP؟ ، وبالتالي يقلل من التعبير عن ATF3 و CHOP. يمنع ECH أيضًا تعبير ATF3 بشكل مباشر. يظهر فرع آخر أن ECH يعزز التعبير عن البروتين المضاد للاستماتة ، GDNF ، في الخلايا المعالجة MPP. ينظم ATF3 أيضًا التعبير عن البروتينات المؤيدة لموت الخلايا المبرمج p53 في نموذج خلية PD أيضًا. كل هذه الإجراءات تساهم في التأثير الوقائي لـ ECH ضد موت الخلايا المبرمج الذي يسببه MPP ؟.

بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت النتائج ذلكإيكتحسين تعبير GDNF بعد MPP؟ العلاج في خلايا SH-SY5Y (الشكل 3 ب). GDNF هو عامل مهم مؤيد لبقاء الخلايا العصبية [14]. تتوافق هذه النتائج في المختبر مع البيانات المأخوذة من النماذج الحيوانية [14].

مجتمعة ، توضح نتائج الدراسة الحالية أن مسار ROS / ATF3 / CHOP يلعب دورًا مهمًا في آليات الحماية لـإيكضد موت الخلايا المبرمج DA الناجم عن MPP؟ ، مما يكشف عن آلية جديدة لـإيكالحماية العصبية في نموذج المختبر من PD (الشكل 11).

سيستانشإشنكوسايد لديهمضاد التهابتأثير

شكر وتقدير تم دعم هذا العمل من قبل المؤسسة الوطنية للعلوم الطبيعية في الصين (81202814) ، ولجنة بلدية شنغهاي للصحة وتنظيم الأسرة (20124y116) ، وخطة تمويل تدريب المعلمين الشباب لكليات وجامعات شنغهاي ، الصين (zzszy12026). نشكر الدكتور Yunsheng Yuan ، والبروفيسور Dazheng Wu ، والأستاذ المساعد Peihao Yin لتوجيههم بشأن التجارب وإعداد المخطوطة.

سيستانشإشنكوسايدلديهااعصابتأثيرات

مراجع

1. Kalia LV، Lang AE. مرض الشلل الرعاش. لانسيت 2015 ، 386: 896-902.

2. Lees AJ، Hardy J، Revesz T. مرض باركنسون. لانسيت 2009 ، 373: 2055-2066.

3. Pagonabarraga J ، Kulisevsky J ، Strafella AP ، Krack P. اللامبالاة في مرض باركنسون: السمات السريرية ، الركائز العصبية ، التشخيص ، والعلاج. لانسيت نيورول 2015 ، 14: 518-531.

4. Lehri-Boufala S ، Ouidja Mo ، Barbier-Chasse ere V ، Henault E ، Raisman-Vozari R ، Garrigue-Antar L ، et al. أدوار جديدة للجليكوزامينوجليكان في تجميع ألفا سينوكلين في نموذج خلوي لمرض باركنسون. PLoS One 2015 ، 10: e0116641.

5. Duka T ، Duka V ، Joyce JN ، Sidhu A. Alpha-Synuclein يساهم في GSK -3 فسفرة تاو المحفزة بيتا في نماذج مرض باركنسون. FASEB J 2009 ، 23: 2820-2830.

6. Zhang ZG ، Wu L ، Wang JL ، Yang JD ، Zhang J ، Li LH ، et al. يمنع Astragaloside IV موت خلايا SH-SY5Y الناجم عن MPP (؟) عن طريق تثبيط المسارات بوساطة Bax وإنتاج ROS. Mol Cell Biochem 2012 ، 364: 209-216.

7. Lee DH ، Kim CS ، Lee YJ. يحمي Astaxanthin من خلل وظائف الميتوكوندريا الناجم عن MPTP / MPP وإنتاج ROS في الجسم الحي وفي المختبر. الغذاء Chem Toxicol 2010 ، 49: 271-280.

8. Ye Q و Huang B و Zhang X و Zhu Y و Chen X. Astaxanthin يحمي من MPP (؟) - الإجهاد التأكسدي الناجم في خلايا PC12 عبر محور HO -1 / NOX2. BMC Neurosci 2013 ، 13: 156.

9. Conn KJ ، Gao WW ، Ullman MD ، McKeon-O'Malley C ، Eisenhauer PB ، Fine RE ، et al. التنظيم الأعلى المحدد لـ GADD153 / CHOP في خلايا SH-SY5Y المعالجة بفينيل بيريدينيوم 1- الميثيل {{5}. J نيوروسسي ريس 2002 ، 68: 755-760.

10. Zhao Q ، Gao J ، Li W ، Cai D. تأثيرات التغذية العصبية والتأثير العصبي لإكيناكوزيد في نموذج الفئران MPTP تحت الحاد لمرض باركنسون. برين ريس 2010 ، 1346: 224-236.

11. Geng X ، Tian X ، Tu P ، Pu X. التأثيرات الوقائية العصبية لإشنكوسايد في نموذج MPTP الفأري لمرض باركنسون. Eur J فارماكول 2007 ، 564: 66-74.

12. Deng M، Zhao JY، Tu PF، Jiang Y، Li ZB، Wang YH. ينقذ Echinacoside الخلايا العصبية SHSY5Y من موت الخلايا المبرمج الناجم عن TNFalpha. Eur J فارماكول 2004 ، 505: 11-18.

13. Wang YH، Xuan ZH، Tian S، Du GH. يحمي Echinacoside من 6- اختلال وظائف الميتوكوندريا الناجم عن الهيدروكسيدوبامين والاستجابات الداخلية في خلايا PC12 عن طريق تقليل إنتاج ROS. التكملة المستندة إلى الأدلة Alternat Med 2015 ، 2015: 189-239.

14. Zhao Q ، Cai D ، Bai Y. Selegiline ينقذ المشية وفقدان الخلايا العصبية الدوبامينية في نموذج الفئران MPTP تحت الحاد لمرض باركنسون. Int J Mol Med 2013 ، 32: 883-891.

15. Lingor P ، Unsicker K ، Krieglstein K. يتم حماية الخلايا العصبية الدوبامينية في الدماغ المتوسط ​​من التلف الناجم عن الجذور بواسطة تطبيق GDF -5. اتصال قصير. J Neural Transm (فيينا) 1999 ، 106: 139-144.

16. Hegarty SV ، Collins LM ، Gavin AM ، Roche SL ، Wyatt SL ، Sullivan AM ، et al. تعزز إشارات BMP-Smad المتعارف عليها نمو العصبونات في الخلايا العصبية الدوبامينية للفئران. نيوروموليكيولار ميد 2014 ، 16: 473-489.

17. Wang H ، Mo P ، Ren S ، Yan C. تنشيط عامل النسخ 3 ينشط p53 عن طريق منع E {3}} البروتين المرتبط من الارتباط بـ E6. J بيول كيم 2010 ، 285: 13201-13210.

18. Weng S و Zhou L و Deng Q و Wang J و Yu Y و Zhu J وآخرون. يسبب موت الخلايا المبرمج بالنيكلوساميد عن طريق تنظيم ATF3 وتفعيل PERK في خلايا سرطان الخلايا الكبدية. BMC Gastroenterol 2016، 16:25.

19. يوان Y ، تشانغ إكس ، وينغ إس ، غوان دبليو ، شيانغ دي ، جاو ، وآخرون. التعبير والتنقية للفأر المؤتلف عالي النقاء النشط بيولوجيًا SPP1 في الإشريكية القولونية. أبل Biochem Biotechnol 2014 ، 173: 421-432.

20. فرانكلين كيث BJ ، Paxinos G. دماغ الفأر في الإحداثيات التجسيمية. الطبعة الثالثة. سان دييغو: مطبعة أكاديمية ، 2007: 52-63.

21. Zhu M ، Zhou M ، Shi Y ، Li WW. آثار إشنكوسايد على MPP (؟) - تجزئة الميتوكوندريا المستحثة ، والتفتل ، وموت الخلايا المبرمج في خلايا SH-SY5Y. مجلة الطب التكاملي الصيني 2012 ، 10: 1427-1432.

22. Wang WA ، Groenendyk J ، Michalak M. استجابات شبكية إندوبلازمية مرتبطة بالإجهاد في السرطان. Biochim Biophys Acta 2014 ، 1843: 2143-2149.

23. Tian Z ، An N ، Zhou B ، Xiao P ، Kohane IS ، Wu E. يحث diarylheptanoid السام للخلايا على توقيف دورة الخلية والاستماتة عن طريق زيادة ATF3 واستقرار p53 في خلايا SH-SY5Y. السرطان الكيميائي فارماكول 2009 ، 63: 1131-1139.

24. Hai T و Wolfgang CD و Marsee DK و Allen AE و Sivaprasad U. ATF3 واستجابات الإجهاد. جين إكسبر 1999 ، 7: 321-335.

25. Li Y ، Guo Y ، Tang J ، Jiang J ، Chen Z. رؤى جديدة لأدوار موت الخلايا المبرمج الناجم عن CHOP في إجهاد ER. Acta Biochim Biophys Sin (شنغهاي) 2015 ، 47: 146–147.

26. Heilmann J ، Calis I ، Kirmizibekmez H ، Schuhly W ، Harput S ، Sticher O. نشاط الكسح الراديكالي للجليكوسيدات الفينيليثانويد في FMLP حفز الكريات البيض البشرية متعددة الأشكال: العلاقات بين التركيب والنشاط. بلانتا ميد 2000 ، 66: 746-748.

27. Indo HP، Yen HC، Nakanishi I، Matsumoto K، Tamura M، Nagano Y، et al. نظرية الأكسيد الفائق للميتوكوندريا لأمراض الإجهاد التأكسدي والشيخوخة. J Clin Biochem Nutr 2015 ، 56: 1-7.

28. Willems PH، Rossignol R، Dieteren CE، Murphy MP، Koopman WJ. توازن الأكسدة والاختزال وديناميكيات الميتوكوندريا. Metab الخلية 2015 ، 22: 207-218.

29. Yang L، Zhao K، Calingasan NY، Luo G، Szeto HH، Beal MF. تحمي الببتيدات التي تستهدف الميتوكوندريا من 1- الميثيل -4- فينيل -1 ، 2،3 ، 6- السمية العصبية رباعي هيدروبيريدين. إشارة الأكسدة والاختزال المضادة للأكسدة 2009 ، 11: 2095-2104.

30. Cartelli D ، Ronchi C ، Maggioni MG ، Rodighiero S ، Giavini E ، Cappelletti G. الخلل في الأنابيب الدقيقة يسبق خلل النقل وتلف الميتوكوندريا في MPP؟ - تنكس عصبي. J نيوروتشيم 2010 ، 115: 247-258.

31. Jantas D ، Greda A ، Golda S ، Korostynski M ، Grygier B ، Roman A ، وآخرون. التأثيرات الوقائية العصبية لمحفزات مجموعة مستقبلات الجلوتامات الأيضية والثالثة ضد MPP (؟) - موت الخلايا الناجم عن خلايا الورم الأرومي العصبي SH-SY5Y: تأثير حالة تمايز الخلايا. علم الأدوية العصبية 2014 ، 83: 36-53.

32. Liu Z، Chen HQ، Huang Y، Qiu YH، Peng YP. يعمل تحويل عامل النمو بيتا 1 عبر TbetaR-I على الخلايا الدبقية الصغيرة للحماية من فقدان الخلايا العصبية الدوباميني الناجم عن MPP (؟). Brain Behav Immun 2016 ، 51: 131-143.

33. Smeyne M، Smeyne RJ. استقلاب الجلوتاثيون ومرض باركنسون. Free Radic Biol Med 2013 ، 62: 13-25.

34. Wei R، Zhang R، Xie Y، Shen L، Chen F. يمنع الهيدروجين موت الخلايا الناجم عن نقص الأكسجة / إعادة الأكسجة في الخلايا العصبية الحُصينية من خلال تقليل الإجهاد التأكسدي. خلية Physiol Biochem 2015 ، 36: 585-598.

35. جيانغ ه ، رن واي ، تشاو جيه ، فنغ جيه باركين يحمي خلايا الورم الأرومي العصبي الدوباميني من موت الخلايا المبرمج الناجم عن الدوبامين. هوم مول جينيه 2004 ، 13: 1745-1754.

36. خوانراج K ، Phruksaniyom C ، Madlah S ، Dharmasaroja P. التعبير التفاضلي لبروتين Tyrosine Hydroxylase والجينات المرتبطة بموت الخلايا المبرمج في خلايا الورم الأرومي العصبي SH-SY5Y المتمايزة وغير المتمايزة المعالجة بـ MPP ؟. نيورول ريس

Int 2015 ، 2015: 734703. (أضف نقطة أو أضف صفحات!).

37. Jiang HY و Wek SA و McGrath BC و Lu D و Hai T و Harding HP وآخرون. تنشيط عامل النسخ 3 جزء لا يتجزأ من استجابة إجهاد كيناز عامل بدء حقيقيات النوى 2. مول سيل بيول 2004 ، 24: 1365-1377.

38. Xu L، Su L، Liu X. ينظم PKCdelta مستقبلات الموت 5 التعبيرات التي يسببها PS -341 من خلال محور ATF 4- ATF3 / CHOP في خلايا سرطان الرئة البشرية. مول السرطان هناك 2012 ، 11: 2174-2182.