الجزء: مكونات نشطة لمكافحة الشيخوخة من الأعشاب والمغذيات المستخدمة في الطب الصيني التقليدي: الآليات الدوائية والآثار المترتبة على اكتشاف الأدوية

جهة الاتصال: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 البريد الإلكتروني:audrey.hu@wecistanche.com

Chun-Yan Shen1 و Jian-Guo Jiang1 و Li Yang1 و Da-Wei Wang2 و Wei Zhu2

1 كلية الأغذية والهندسة الحيوية ، جامعة جنوب الصين للتكنولوجيا ، قوانغتشو ، الصين ، والمستشفى الثاني التابع ، جامعة قوانغتشو للطب الصيني ، قوانغتشو ، الصين

شيخوخة، وهو سؤال لم تتم الإجابة عليه في المجال الطبي ، هو عملية متعددة العوامل تؤدي إلى تدهور وظيفي تدريجي في الخلايا والأنسجة والكائنات الحية. على الرغم من أنه من المستحيل منع الشيخوخة ، إلا أنه من الممكن تمامًا إبطاء معدل الشيخوخة. يتميز الطب الصيني التقليدي (TCM) بتغذية الحياة ودوره في مكافحة الشيخوخة يحظى باهتمام متزايد. تلخص هذه المقالة العمل الذي تم إجراؤه على المنتجات الطبيعية من الطب الصيني التقليدي والتي يُقال إن لها تأثيرات مضادة للشيخوخة ، في العقدين الماضيين. يمكن تقسيم المكونات الفعالة المضادة للشيخوخة المحددة بشكل عام إلى: الأفونيدات ، والصابونين ، والسكريات المتعددة ، والقلويدات وغيرها. أستراغالوسيد ، سيستانش توبولوسا أكتيوسيد ، إيكارين ، رباعي هيدروكوركومين ، كير-سيتين ، بيوتين ، بربارين ، كاتشين ، كركمين ، إيبيغالوكاتشين جالاتي ، جاسترودين ، 6- جينجيرول ، جلوكاروبينون ، جينسينوسيدول Rg1 ، إيكارينجين حمض الكرنوسيك ، الكاتالبول ، الكريسوفانول ، سيكلواستراجينول ، إيمودين ، جالانجين ، إشنكوسايد ، حمض الفيروليك ، هوبرزين ، هونوكول ، إيزولينسنين ، فيكوسيانين ، بروانثوسيانيدينس ، حمض روزمارينيك ، أوكسي ماترين ، حمض ساليسيد ، بورارين ، حمض البوريرين. في نفس الوقت ، يتم سرد الهياكل الكيميائية للمونومرات ذات الأنشطة المضادة للشيخوخة ، كما تم وصف مصدرها ونموذجها وفعاليتها وآليتها. يتم تصنيف TCMs ذات وظيفة مكافحة الشيخوخة وفقًا لمسارات عملها ، بما في ذلك التيلومير والتيلوميراز والسيرتوين والهدف الثديي للراباميسين والكيناز المنشط AMP ومسار إشارات الأنسولين / عامل النمو الشبيه بالأنسولين -1 ، إزالة الجذور الحرة ومقاومة تلف الحمض النووي. أخيرًا ، تم تقديم الوصفات والمقتطفات الصينية المركبة المتعلقة بمكافحة الشيخوخة ، والتي توفر الأساس والاتجاه لمزيد من تطوير الأدوية الجديدة والمحتملة.

عشب الطب الصيني التقليدي (TCM):سيستانش

المقالات المرتبطة

هذه المقالة جزء من قسم موضوعه حول مبادئ البحث الدوائي للمغذيات. لعرض المقالات الأخرى في هذا القسم ، قم بزيارة http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.v174.11/issuetoc

الاختصارات

AMPK ، كيناز تنشيط AMP ؛ AST ، استراغالوسيد ؛ CAG ، سيكلواستراجينول ؛ CCP ، وصفة طبية مركبة صينية ؛ CR ، تقييد السعرات الحرارية ؛ GSH-Px ، GSH بيروكسيداز ؛ INS / IGF -1 ، عامل نمو يشبه الأنسولين / الأنسولين -1 ؛ JKSQ ، Jinkui Shenqi ؛ LWDH ، ليوي ديهوانغ ؛ MDA ، ألدهيد ثنائي الكربوكسيل الميثان ؛ mTOR ، هدف الثدييات من الرابامايسين ؛ NRF2 ، العامل النووي 2- المرتبط بالعامل 2 ؛ P. الجينسنغ ، باناكس الجينسنغ ؛ R. puerariae ، Radix puerariae ؛ سال ب ، حمض سالفيا ب ؛ SIRTs ، sirtuins ؛ SIRT1 ، sirtuin1 ؛ SIRT6 ، sirtuin6 ؛ sMaf ، ساركومة عضلية صغيرة سفاقيّة بروساركوما ؛ S6 K ، بروتين الريبوسوم S6 كيناز ؛ الطب الصيني التقليدي والطب الصيني التقليدي ؛ TFE ، إجمالي Avones من epimedium brevican ؛ TOR ، هدف الرابامايسين ؛ VSMC ، خلايا العضلات الملساء الوعائية.

مقدمة

الشيخوخة هي عامل الخطر الرئيسي للعديد من الأمراض التي تهدد الحياة. الشيخوخة ، وهي عملية جزيئية معقدة مدفوعة بمسارات جزيئية متنوعة وأحداث كيميائية حيوية تتأثر بتفاعل عوامل وراثية وبيئية متعددة ، ويمكن أن تؤدي إلى تغييرات تدريجية وضارة في الكائن الحي بأكمله (Ideker وآخرون 2001 ؛ Argyropoulou وآخرون. 2013 ؛ وونغ وآخرون 2003). تم استخدام عدد لا يحصى من النظريات بما في ذلك طفرة الميتوكوندريا ، والأضرار التأكسدية ، وتكسير الكربونيل ، ونظرية الجذور الحرة ، والتي تعد حاليًا الأكثر قبولًا على نطاق واسع ، لشرح الآليات الكامنة وراء ظاهرة الشيخوخة (Yin and Chen 2005).

يمكن للكميات المفرطة من الجذور الحرة مهاجمة غشاء الخلية ، والأحماض النووية ، والبروتينات ، والإنزيمات ، والجزيئات الكبيرة البيولوجية الأخرى من خلال الأكسدة ، مما يتسبب في أكسدة الدهون للأحماض الدهنية غير المشبعة على غشاء الخلية ، والربط المتبادل للحمض النووي وجزيئات البروتين ، وشذوذ طفرة الحمض النووي أو التضاعف ، جنبًا إلى جنب مع انخفاض نشاط الإنزيم ، مما يؤدي بالتالي إلى تلف خطير في وظيفة الخلية ويؤدي في النهاية إلى الشيخوخة وحتى الموت (Huang 2007). هناك عدد من الأوراق والمراجعات التي تدعم هذه النظرية أو تشكك فيها (Alexeyev 2009؛ Lapointe and Hekimi 2010؛ Ristow and Schmeisser 2011). علاوة على ذلك ، تم تحديد مجموعة متنوعة من المسارات الجزيئية على أنها الأسباب الجزيئية الرئيسية للشيخوخة ، مثل الشيخوخة الخلوية ، والخلل الوظيفي في الميتوكوندريا ، وتآكل التيلومير ، والتي تعتبر واحدة من أفضل الآليات الجزيئية المعروفة للشيخوخة في كل من البشر والفئران (Harley et al. 1990؛ Flores et al. 2008؛ Lopez-Otin et al. 2013). يمكن أن يؤدي استنزاف التيلومير إلى أمراض مرتبطة بالعمر من خلال استنفاد قدرة الأنسجة والتجديد الذاتي لمقصورات الخلايا الجذعية (Flores et al.2005؛ Sharpless and Depinho 2007).

تعتبر نظرية تلف الحمض النووي للميتوكوندريا أيضًا نقطة ساخنة للبحث في السنوات الأخيرة. يتعرض الحمض النووي للميتوكوندريا للبيئات الخارجية وبالتالي يفتقر إلى الحماية من الهيستونات والبروتينات المرتبطة بالحمض النووي كما أنه عرضة لتلف الجذور الحرة للأكسجين. والأسوأ من ذلك ، أنه ليس من السهل إصلاحه بسبب نقص أنظمة الإصلاح بعد الإصابة (D'Aquila et al. 2012). علاوة على ذلك ، وجدت الدراسة أن شيخوخة الكائنات الحية يرتبط ارتباطًا وثيقًا بتنظيم الجينات بما في ذلك جينات تورنتو وجينات طول العمر وجينات موت الخلايا المبرمج. كدعم ، نجح توم جونسون في تحديد موقع "جين طول العمر" الأول ، العمر -1 (فريدمان وجونسون 1988). يمكن أن تؤدي Micro RNAs (miRNAs) ، وهي منظمات ما بعد النسخ للتعبير الجيني ، إلى تثبيط ترجمة البروتين عن طريق الارتباط غير الدقيق بالمناطق 3′ غير المترجمة من mRNAs المستهدفة (Pan et al. 2015). في الواقع ، لا تشمل الشيخوخة عددًا لا يحصى من الجينات والبروتينات فحسب ، بل تشمل أيضًا تغييرات في المستقلبات الذاتية (Ryazanov and Nefsky 2002 ؛ Warner 2005 ؛ Panza et al. 2007 ؛ Yan et al. 2009). تم استخدام علم الأيض ، وهو أفضل تحليل للمفهوم الشامل للطب الصيني التقليدي (TCM) ، على نطاق واسع مؤخرًا لاكتشاف مركبات وأهداف جديدة نشطة بيولوجيًا ، وتم اقتراح سلسلة من المستقلبات المرتبطة بالعمر وفقًا للأعمال الاستكشافية المتعلقة بالعمر. الجرذان والكلاب والبشر (Williams et al. 2005؛ Williams et al.2006؛ Berger et al.2007؛ Schnackenberg et al.2007؛ Wang et al.2007؛ Law- ton et al.2008؛ Cao et al. 2015؛ ) بما في ذلك المتلازمات الأيضية وأمراض القلب والأوعية الدموية والتنكس العصبي والسكري (لي وآخرون 2013 أ). لذلك ، فإن معالجة الشيخوخة ودوامةها المفرغة من شأنه أن يكون نهجا فعالا في مكافحة الأمراض المرتبطة بالشيخوخة. في الواقع ، أصبح البحث حول الأمراض المرتبطة بالعمر موضوعًا ساخنًا مؤخرًا في الحقل (Martin 2011).

وبحسب ما ورد ، فإن التدخل الأكثر فعالية في إطالة العمر في الكائنات الحية النموذجية هو تقييد السعرات الحرارية (CR) ، والذي لا يمكن أن يزيد من طول العمر فحسب ، بل يقلل أيضًا من مخاطر معظم (إن لم يكن كل) الأمراض المرتبطة بالعمر. ومع ذلك ، يتطلب CR نظامًا غذائيًا دائمًا ، مما يجعل من الصعب على كثير من الناس قبوله ، مما يحد من شعبيته. على الرغم من أن الطب الغربي مع التأثيرات المضادة للشيخوخة قد أحرز بعض التقدم ، فإن الآثار الجانبية والأهداف المحددة ومقاومة الأدوية المتعددة تثير القلق. على سبيل المثال ، وجد باحثون في أمريكا أن الراباميسين يمكن أن يطيل عمر الفئران بنحو 14 بالمائة. ومع ذلك ، فإن تأثيره المثبط للمناعة يمكن أن يؤدي إلى غزو الأمراض المعدية. على العكس من ذلك ، يمكن للطب الصيني التقليدي أن يمارس وظائف مضادة للشيخوخة من خلال أنظمة معالجة جدلية فريدة وآليات متعددة الأهداف وبعض التفاعلات العكسية.

على سبيل المثال ، تبين أن المستخلصات التي تم الحصول عليها من رهوديولا الوردية يمكن أن تزيد من طول عمر الديدان والذباب دون آثار سلبية على التكاثر أو معدل الأيض (Jafari et al.2008؛ Wiegant et al.2009). علاوة على ذلك ، أصبح دمج الطب الصيني التقليدي ، وكذلك المواد الطبية الصينية ، في نظام تقديم الرعاية الصحية الوطني سياسة وطنية أساسية في الصين ، مما يشير إلى أنه تم التركيز بشكل كبير على البحث والتطوير في الطب الصيني التقليدي (Dang et al. 2016 ؛ Gao et آل 2015). بالإضافة إلى ذلك ، يشير الاستخدام الشائع للأيض في الشيخوخة إلى إمكانية التوفيق والتكامل بين الطب الصيني والغربي.

الطب الصيني الذي له تأثيرات مضادة للشيخوخة: cistanche

آلية مكافحة الشيخوخة بواسطة الطب الصيني التقليدي

على الرغم من طرح عدد من النظريات حول آليات الشيخوخة (Linda and David 2002) ، لا يعرف الناس سوى القليل عن الشيخوخة مقارنة بمجالات أخرى في علم الأحياء. وبالتالي ، من المهم والملح استكشاف آلية الشيخوخة واستراتيجيات مكافحة الشيخوخة. يمثل الطب الصيني التقليدي مخزونًا استثنائيًا من السقالات الهيكلية عالية التنوع التي يمكن أن تقدم كيانات كيميائية مرشحة واعدة في التحدي الرئيسي للرعاية الصحية المتمثل في زيادة فترة الصحة و / أو تأخير الشيخوخة. بالإشارة إلى الأدبيات ذات الصلة المنشورة في العقدين الماضيين ، نلخص أدناه آليات مكافحة الشيخوخة / الأمراض المرتبطة بالعمر للمكونات النشطة من الطب الصيني التقليدي.

تنظيم التيلوميرات والتيلوميراز

التيلوميرات ، المكونة من التكرارات الترادفية لـ TTAGGG المرتبطة بمجموعة من البروتينات ، هي سلاسل نيوكليوتيد متخصصة في نهايات الكروموسومات (Blackburn 2001 ؛ Chan and Blackburn 2004 ؛ Finkel et al.2007). تم إثبات أن طول التيلومير مرتبط بالعمر التكاثري للخلايا الجسدية الطبيعية. في الواقع ، يكون تكاثر الخلايا الجسدية الطبيعية محدودًا بسبب تقصير التيلومير ، والذي يستمر بشكل متزايد مع كل جولة من انقسام الخلية ، مما يؤدي إلى فقدان 50-200 زوج قاعدي طرفي من التيلومير في البشر في كل من المختبر والحي. وهكذا ، تصبح التيلوميرات أقصر (Watson 1972؛ Olovnikov 1973؛ Allsopp et al. 1992؛ Allsopp and Harley 1995). يعتمد طول التيلومير بشكل أساسي على إنزيم التيلوميراز ، وهو إنزيم بروتين نووي ريبوني يمكنه إطالة التكرارات التيلوميرية في اتجاه 5′ إلى -3 ، وبالتالي التخفيف من مشكلة النسخ المتماثل النهائي (Blackburn 1991؛ Chan and Blackburn 2004).

في الآونة الأخيرة ، أظهر عدد متزايد من النتائج أن بعض المكونات النشطة والوصفات الطبية للطب الصيني التقليدي يمكن أن تلعب أدوارًا مميزة في مكافحة الشيخوخة عن طريق تحسين نشاط التيلوميراز أو قمع تقصير التيلومير (الجدول 1). على سبيل المثال ، يمكن أن يمارس Astragaloside (AST) cycloastragenol (CAG) (الشكل 1) تأثيرات مضادة للشيخوخة في الرئة الجنينية البشرية من خلال التأثير على نشاط التيلوميراز والتعبير عن جين Klotho (Guo et al. 2010) ، وهو جين جديد عن كثب المتعلقة بشيخوخة الإنسان. AST ، وهو صابونين جزيئي كبير ، لديه ضعف في التوافر البيولوجي عند تناوله عن طريق الفم. على وجه التحديد ، Liu et al. درس الخصائص الفيزيائية والكيميائية لـ AST و CAG واستقلابهما في الجسم الحي وفي المختبر. أظهرت البيانات التجريبية أن AST تم تحويله بسهولة بواسطة ora المعوي إلى مستقلبات ذات نشاط دوائي قوي ، خاصة CAG الذي كان المكون الفعال لـ AST ، الذي يمارس معظم فعاليته (Liu 2013). علاوة على ذلك ، كان نشاط الإنزيم تيلوميراز في أنسجة الخصية للفئران ، والتي تم تطعيمها باستخدام عديد السكاريد Cynomorium Solarium (C. solarium) عند 40 أو 80 مجم / كجم -1 · د -1 ، أعلى بشكل واضح من نشاط الفئران المعالجة بـ D-galactose ، مما يشير إلى أن C. Solarium poly-saccharide يمكن أن يمارس تأثيرًا مضادًا للشيخوخة عن طريق تحسين نشاط التيلوميراز (Ma et al. 2009). بالإضافة إلى ذلك ، يمكن للأفونويدات من Epimedium brevican (E. brevican) أن تزيد بشكل كبير من تضاعف عدد السكان لخلايا الأرومة الدهنية ثنائية الصبغيات البشرية من 53 إلى 64 جيلًا ، وتقلل من التعبير عن p16 mRNA ، وتزيد من محتوى البروتين Rb الفسفوري وتحمي طول التيلومير دون تنشيط تيلوميراز (Hu et al. 2004). في غضون ذلك ، استقصت الدراسات الأيضية باستخدام كروماتوغرافيا سائلة مقرونة بمرض التصلب العصبي المتعدد التأثيرات المضادة للشيخوخة لمجموع الأفونات من E. brevican (TFE) على فئران عمرها 4 و 10 و 18 و 24- شهرًا. من الواضح أن المجموعة التي عولجت بـ TFE كانت تتمتع بفراء أكثر نعومة وأنشطة حركية أكثر وشهية أفضل مقارنة بالفئران غير المعالجة التي يبلغ عمرها 24- شهرًا. أشارت النتائج إلى أن التأثيرات المضادة للشيخوخة التي يمارسها TFE قد تكون مرتبطة بالتدخل في استقلاب الدهون ونشاطه المضاد للأكسدة ، حيث أن معظم المستقلبات المرتبطة بالعمر ، مثل الأحماض الدهنية المشبعة ، والأحماض الدهنية غير المشبعة ، والإيرغوثيونين ، والكارنوزين. و deoxycholic acid ، تم إعادة ضبطهما إلى مستوى أصغر (يان وآخرون 2009).

أولي المجتمع الطبي اهتمامًا كبيرًا للتيلومير والتيلوميراز في السنوات الأخيرة. مع التطور السريع للبيولوجيا الجزيئية ، سيستمر اكتشاف المزيد والمزيد من الأدوية ذات الخصائص المضادة للشيخوخة من خلال التحكم في طول التيلومير ونشاط التيلوميراز.

تنظيم السرتوين

Sirtuins (SIRTs) ، وهي مجموعة من NAD بالإضافة إلى ديستيلازات تعتمد على فئة من البروتينات المحفوظة بشكل كبير ، يتم توزيعها على نطاق واسع عبر مجموعة من الكائنات الحية من البكتيريا إلى البشر وتلعب أدوارًا مميزة في تنظيم بعض الوظائف الخلوية ، مثل إصلاح الجينات والخلية الدورة ، والتمثيل الغذائي والإجهاد التأكسدي ، عن طريق نزع الأسيتات من الهستونات وغير الهيستون (Oberdoerffer and Sinclair 2007 ؛ Westphal et al.2007). والجدير بالذكر أن الإفراط في التعبير عن SIRTs يمكن أن يطيل العمر الافتراضي في الخميرة ، ذبابة الفاكهة و Caenorhabditis Elegans (C. Elegans) (Rogina and Helfand 2004؛ Viswanathan et al.2005). تم التحقيق مع Sirtuin1 (SIRT1) بشكل شامل وعميق بين SIRTs في الثدييات (Pillarisetti 2008). تتضمن الآلية المحتملة جانبين. من ناحية ، يمكن أن تزيد SIRT من مقاومة الإجهاد عن طريق تنشيط التنظيم السلبي للعوامل الاستباقية مثل p53 و forkhead box-O (FOXO) (Luo et al. 2001 ؛ Brunet et al. 2004). في الواقع ، تسبب SIRT1 في نزع الأسيتيل لـ p53 وبالتالي قلل من قدرته على الارتباط بمكونات رابطة الدول المستقلة DNA ، وبالتالي منعه من إحداث تلف الحمض النووي وموت الخلايا المبرمج وقمع تكاثر الخلايا. وفي الوقت نفسه ، يمكن لـ SIRT1 نزع أسيتيل FOXO1 وتعزيز نشاط النسخ خارج الرحم النووي ، وبالتالي زيادة التعبير عن إنزيمات مضادات الأكسدة مثل SOD (Marfe وآخرون 2011). من ناحية أخرى ، قد تنظم SIRT استقلاب الطاقة في الجسم لقمع تراكم الدهون وزيادة إفراز الأنسولين من خلايا بيتا عبر تحفيز الجينات المرتبطة بعملية التمثيل الغذائي مثل PPAR coactivator -1 (Schilling et al. 2006) ، مما يؤدي إلى زيادة مقاومة الإجهاد وإطالة العمر الافتراضي.

أظهرت دراسات مختلفة أن الطب الصيني التقليدي يمكن أن يمارس تأثيرات مضادة للشيخوخة من خلال تنظيم SIRTs (الجدول 2). أحد الأمثلة على ذلك هو ريسفيراترول ، وهو بوليفينول موجود بشكل خاص في النبيذ الأحمر والعنب الأحمر والشاي وهو العامل التنظيمي الأكثر فاعلية لـ SIRT1 (Howitz et al. 2003 ؛ Li et al. 2016). يمكن أن يحاكي الريسفيراترول التأثير المضاد للشيخوخة لـ CR ، وبالتالي يكون قادرًا على تنظيم متوسط ​​عمر الكائن الحي (Baur et al. 2006 ؛ Mouchiroud et al. 2010). أكدت البيانات المتراكمة المنشورة أن ريسفيراترول يمكن أن يطيل عمر الخميرة والديدان الخيطية وذباب الفاكهة وبيتا (باس وآخرون 2007 ؛ مشيرود وآخرون 2010 ؛ وود وآخرون 2004 أ). علاوة على ذلك ، فإن icariin (الشكل 2) ، وهو مكون نشط رئيسي من Epimedium في Berberidaceae ، هو مركب نشط آخر يمارس تأثيرات مضادة للشيخوخة (Lee et al. 1995). يمكن لـ Icariin تحسين التعبير عن SIRT6 وتقليل التعبير عن بروتين NF- B والاستجابة الداخلية للفئران القديمة ، مما يشير إلى أن آلية مكافحة الشيخوخة للإيكارين من المحتمل أن تكون مرتبطة ارتباطًا وثيقًا بمسار إشارات NF-B و SIRT6 هيستون. ديسيتيلاز (تشين وآخرون 2012). من المحتمل أن يكون SIRT6 قد تم تنظيمه بعد العلاج بـ icariin ، بشكل خاص مع الوحدة الفرعية RELA الخاصة بـ NF-B dimer ، ثم يتم إرفاقه بمروج الجينات المصب لـ NF-B ، مما يؤدي إلى نزع هيستون H3K9. نتيجة لذلك ، تم تغيير تكوين الكروموسوم ولفه بإحكام ، وبالتالي إسكات الجينات المستهدفة النهائية لـ NF-B. لذلك ، تم تقليل نسخ الجينات المستهدفة ، وتضاءل شيخوخة الخلية (Chen et al. 2012 ؛ Li et al. 2015). بالإضافة إلى ذلك ، Li et al. وجد أن عديد السكاريد Cornus officinalis (C. ربما كان عديد السكاريد ينظم التعبير عن جينات المصب p53 و FOXO1 من خلال تنظيم SIRT1 ، مما يؤدي في النهاية إلى تثبيط أو تأخير موت الخلايا المبرمج للخلايا الظهارية في العدسة (Li et al. 2014).

بشكل عام ، يمكن للعديد من المكونات النشطة للطب الصيني التقليدي إبطاء الشيخوخة من خلال تنشيط SIRTs. حتى الآن ، تم إيلاء الكثير من الاهتمام لـ SIRT1 ، وهو ذو أهمية كبيرة لمكافحة الشيخوخة. من خلال الدراسة المتعمقة حول SIRT1 والآليات الجزيئية للشيخوخة ، ستلعب العلاجات الجينية المستهدفة في SIRT1 بالتأكيد دورًا مميزًا في إطالة عمر الإنسان (Ling and Hu 2013).

تنظيم مسارات المغذيات واستشعار الطاقة

يتم التحكم في عمر العديد من الأنواع من خلال مسارات تحويل إشارة المغذيات واستشعار الطاقة ، بما في ذلك هدف الراباميسين (TOR) / بروتين الريبوسوم S6 كيناز (S6 K) ، كيناز المنشط AMP (AMPK) والأنسولين / الأنسولين- مثل مسارات إشارات عامل النمو -1 (INS / IGF -1) (Kenyon 2010؛ Alic and Partridge 2011).

عشب cistanche

تنظيم mTOR

الهدف الثديي للراباميسين (mTOR) هو سيرين / ثريونين-بروتين كيناز الذي يتم الحفاظ عليه تطوريًا بدرجة عالية ويمكنه التوسط في استجابة الإجهاد. تظهر إشارات mTOR كمنظم مهم للشيخوخة (Rajapakse et al. 2011) والتثبيط الجزئي لأهدافها النهائية ، مثل تخليق بروتين S6 Kor ، يطيل العمر الافتراضي في الخميرة والديدان والذباب والفئران (Kapahi وآخرون 2004 ؛ Kaeberlein وآخرون 2005 ؛ هانسن وآخرون 2007 ؛ Syntichaki وآخرون 2007).

من الواضح أنه من الممكن علاج الأمراض المرتبطة بالعمر عن طريق الراباميسين ولكن الآثار الجانبية (مثل قمع جهاز المناعة) لا مفر منها (Wu et al. 2 0 15). لحسن الحظ ، يمكن أن يعمل الطب الصيني التقليدي كنظائر للراباميسين ، وهي أكثر أمانًا وفعالية مع آثار جانبية أقل. تم العثور على جينسينوسيد Rb1 ، وهو بروتوباناكسديول مستخلص من جذور باناكس الجينسنغ (P. ginseng) ، والذي استخدم منذ فترة طويلة كـ "منشط ثمين" لدعم الحيوية والحفاظ على التوازن في الصين ، على أنه يتمتع بأنشطة مفضلة لمكافحة الشيخوخة (Helliwell et آل 2015). على وجه التحديد ، تم تحضير نماذج فأر الشيخوخة الطبيعية التي يبلغ عمرها 20 شهرًا وحقنها بالجينسينوسيد Rb1 (الشكل 3) في البداية. خلال الفترة التجريبية ، كان هناك انخفاض ملحوظ في نشاط MAO في مجموعة Rb1 ، وانخفاض تعبير البروتين PAI -1 في مجموعة الجرعات العالية Rb1 وانخفاض مستويات فسفرة بروتين mTOR في مجموعة الجرعات المنخفضة Rb1 بالإضافة إلى مجموعة الجرعات العالية ، مما يعني أن تأثيرات الجينسنوسيد Rb1 المضادة للشيخوخة على الفئران قد تكون مرتبطة جزئيًا أو كليًا بمسار mTOR / p70s6k (Peng et al. ، 2014) وبالمثل ، 6- gingerol (الشكل 3) المستخلص من الزنجبيل يمكن أن يقلل بشكل ملحوظ من الشيخوخة في خلايا العضلات الملساء الوعائية (VSMCs) التي يسببها أنجيوتنسين 2 ، مع توقف دورة الخلية في طور G0 / G1 وانخفاض مستويات البروتين من mTOR و phosphorylated p 70- S6 K ، مما يشير إلى أن 6- gingerol قد يخفف شيخوخة VSMCs من خلال تثبيط مسار mTOR / P 70- S6 K (Zhou et al. 2014).

تنظيم AMPK

تم تعريف AMPK على أنه "منظم الطاقة الخلوية" ، حيث يمكنه الشعور بالتغير في نسبة AMP / ATP والحفاظ على التوازن بين كفاءة استخدام الكربون الخلوي وعوائد ATP (Geng et al. 2014 ؛ Zhang et al. 2014a). ينخفض ​​نشاط AMPK في شيخوخة العضلات الهيكلية للثدييات ، بينما يؤدي الإفراط في التعبير عن AMPK إلى تنشيط DAF -16 / FOXO عن طريق الفسفرة (Greer et al. 2007) ويطيل عمر C. elegans حتى عندما يبدأ CR في الحيوانات متوسطة العمر (Apfeld وآخرون 2004).

في السنوات الأخيرة ، وجدت الدراسات أن الطب الصيني التقليدي يمكن أن يقاوم الشيخوخة ويمنع الأمراض المرتبطة بالعمر من خلال تعديل نشاط AMPK. على سبيل المثال ، أدى إجمالي الصابونين في Panax notoginseng إلى تثبيط موت الخلايا المبرمج H9c2 الناجم عن نقص المصل والجلوكوز والأكسجين ومنع تقليل إمكانات غشاء الميتوكوندريا ، فضلاً عن تقليل المعدل الإيجابي لخلايا وضع العلامات النهائية لـ DUTP بوساطة TdT في أنسجة عضلة القلب وزيادة مستويات بروتين p-AMPK ، بطريقة تعتمد على الجرعة ، مما يشير إلى أن وظيفته المضادة للشيخوخة قد تكون مرتبطة بتنشيط AMPK (Yang et al. 2012). وبحسب ما ورد ، ينشط الكركمين (الشكل 3) مسارات الإشارات في اتجاه مجرى النهر لمعدلات مكافحة الشيخوخة AMPK وعامل النسخ Nrf2 وقمع العمليات التصادمية بوساطة إشارات NF-kB (Salminen et al. 2012؛ Surh et al. 2008). بسبب هذه النتائج الواعدة ، تم اختبار الكركمين على البشر كعلاج محتمل لمرض الزهايمر (Baum et al.2008؛ Ringman et al.2005).

تنظيم INS / IGF -1

يمكن أن يؤثر INS / IGF -1 على عمر مجموعة متنوعة من الكائنات الحية بما في ذلك الخميرة والديدان والذباب والثدييات والبشر ، والتي تتميز بضعف إشارات الأنسولين وتعزيز حساسية الأنسولين وتقليل مستويات الأنسولين في البلازما -مثل عامل النمو -1 (Bonafe et al .. 2003؛ Longo and Finch 2003؛ Cheng et al. 2004؛ Richardson et al. 2004). روث وآخرون. ذكرت أن الأشخاص الذين يعانون من انخفاض مستويات الأنسولين عادة ما يكون لديهم بقاء أطول (Roth et al.2002).

يمكن استخدام مسار إشارات INS / IGF -1 كهدف جديد لتطوير الأدوية للوقاية من الأمراض المرتبطة بالعمر وعلاجها ، وبالتالي تأخير الشيخوخة وإطالة العمر. نتيجة لذلك ، تم إيلاء الكثير من الاهتمام للعلاقة بين مسار إشارات INS / IGF 1- والشيخوخة (Cheng et al. 2004). كاي وآخرون وجد أن مبيد القراد II يمكن أن يزيد من تحمل الإجهاد الحراري والتأكسدي ، ويقلل من معدل انخفاض الحركة في أواخر مرحلة البلوغ ويطيل العمر بنسبة 20 في المائة في الديدان ، وكان من المفترض أن إطالة العمر الناجم عن مبيد القراد II كان يعتمد على INS / IGF -1 ومسارات إشارات DAF -2 / FOXO (ومن المحتمل HSF1) (Cai et al. 2011). هناك الكثير من العمل على الطب الصيني التقليدي الذي ينظم مسارات المغذيات واستشعار الطاقة لتأخير الشيخوخة والوقاية من الأمراض المرتبطة بالعمر وبعض الأمثلة المحددة موضحة في الجدول 3.

من البيانات الموضحة أعلاه ، نستنتج أن مسار إشارات استشعار المغذيات يمكن أن يتحكم في العمر في العديد من الأنواع ، وقد تلقى هذا الاحتمال الكثير من الدعم من عدد كبير من التجارب. علاوة على ذلك ، يمكن لمسارات إشارات INS / IGF و TOR و AMPK التنسيق بشكل منهجي لتعديل بعضها البعض ، وبالتالي التحكم في التوازن الخلوي / الكائن الحي وتعمل استجابة للظروف البيئية المعاكسة.

cistanche

تنظيف الجذور الحرة

ولدت من سلسلة نقل إلكترون الميتوكوندريا ، ترتبط أنواع الأكسجين التفاعلية ارتباطًا وثيقًا بالشيخوخة (Lee and Wei 2001). على الرغم من أن هناك حاجة ماسة لـ ROS (عند التركيز المنخفض) للجسم لأداء الوظائف الفسيولوجية العادية ، بما في ذلك نقل الطاقة للحفاظ على الحيوية ، وقتل الخلايا ، والتخلص من السموم المتحللة. ستؤدي المستويات العالية بشكل غير طبيعي من ROS إلى الشيخوخة وحتى الموت ، حيث يمكنها إطلاق تفاعلات سلسلة الجذور الحرة بسبب إلكتروناتها غير المزاوجة وأنشطتها عالية التفاعل (Chen 2004؛ Jia et al.2007).

يمارس الطب الصيني التقليدي تنظيف الجذور الحرة بشكل أساسي من خلال ثلاث طرق. أولاً ، يمكن أن يحقق الطب الصيني التقليدي الغرض من خلال تعزيز وظيفة نظام مضادات الأكسدة في الجسم عن طريق زيادة نشاط ومحتوى مختلف إنزيمات مضادات الأكسدة مثل SOD و GSH peroxidase (GSH-Px). يتم تحفيز تخليق بعض هذه الإنزيمات الناتج عن الإجهاد بشكل أساسي بواسطة Nrf2 ، والذي يلعب دورًا رئيسيًا في حماية الخلايا من الأكسدة والأضرار الغريبة الحيوية (Kensler and Wakabayashi 2010؛ Sykiotis and Bohmann 2010). يمكن أن ينشط Brie y ، NRF2 النسخ استجابة للإجهاد التأكسدي بشكل رئيسي عن طريق التراجع إلى النواة وتوظيف البروتين الصغير العضلي (SMAF) عند التحفيز (Espinosa et al. 2014). بعد ذلك ، يرتبط مغاير Nrf 2- sMaf بعنصر الاستجابة لمضادات الأكسدة ، وهو عنصر تنظيمي للحمض النووي المؤثر في رابطة الدول المستقلة والذي ينشط منطقة المروج للعديد من الجينات التي تشفر المرحلة الثانية من إنزيمات إزالة السموم ومضادات الأكسدة ، مما يساهم في الحفاظ عليها من استتباب الأكسدة والاختزال الخلوي (لي وآخرون ، 2015). وبحسب ما ورد ، يمكن أن يحقق honokiol (الشكل 4) تأثيرات مرغوبة لمكافحة الشيخوخة عن طريق تقليل محتوى ألدهيد الميثان ثنائي الكربوكسيل (MDA) وزيادة نشاط إنزيمات مضادات الأكسدة ، مثل SOD و GSH-Px في أمصال وأنسجة الفئران المحقونة بـ D- الجالاكتوز لمدة ستة أسابيع متتالية لمحاكاة الفئران ذات العمر الطبيعي (Hao et al.2009).

ثانيًا ، يمكن للطب الصيني التقليدي البحث عن الجذور الحرة مباشرةً. على سبيل المثال ، تعمل مستخلصات C. solarium (20 مجم · مل -1) على تحسين السلوك المعرفي وزيادة المقاومة للإجهاد وإطالة متوسط ​​عمر الإناث للذباب ، مما يشير إلى أن C. وآخرون 2012).

ثالثًا ، يمكن أن يمنع الطب الصيني التقليدي أكسدة الدهون. بيروكسيد الدهون هو طريقة شائعة لإتلاف الأنسجة بواسطة الجذور الحرة للأكسجين من خلال الطرق التالية: الجذور الحرة للأكسجين بالإضافة إلى دهون غشاء الخلية ← تفاعل البيروكسيد ← بيروكسيد الدهون ← MDA بالإضافة إلى مكونات الخلية ← ليبوفوسين (Xu وآخرون 2006). كدعم ، يمكن للأوكسيماترين المستخرج من Sophora flavescens تحسين القدرة على التعلم والذاكرة للفئران المسنة الناتجة عن الحقن داخل الصفاق من D (plus) -galactose ، وربما كان تأثير مكافحة الشيخوخة مرتبطًا بمقاومته للجذور الحرة للأكسجين ، وكذلك بيروكسيد الدهون. علاوة على ذلك ، أظهرت دراسة حديثة أن الأوكسيماترين يمكن تحويله في الجسم الحي إلى ماترين والذي قد يكون عقارًا جديدًا يستخدم لعلاج مرض السكري من النوع 2 والتنكس الدهني الكبدي (Wang et al. 2005 ؛ Zeng et al. 2015). يتم سرد غالبية الدراسات المنشورة في الجدول 4.

باختصار ، أثبت عدد من التجارب أن الشيخوخة ترتبط ارتباطًا وثيقًا بالجذور الحرة ، والتي تم قبول نظريتها على نطاق واسع وأصبحت منطقة نشطة. كما هو مذكور أعلاه ، يمكن للطب الصيني التقليدي أن يمارس أنشطة مكافحة الشيخوخة عن طريق تنظيف الجذور الحرة ، وبيروكسيد مضاد للدهون ، وتنظيم نظام الدفاع المضاد للأكسدة.

الجزء التالي ستتم متابعته